^{Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SPC)}

FACHINFORMATION

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Carbagamma^®600 retard

1 Retardtabletten enthält 600 mg Carbamazepin.

Retardtabletten

4. Klinische Angaben

4.1. Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von:

Epilepsien:
Einfache partielle Anfälle (fokale Anfälle);
Komplexe partielle Anfälle (psychomotorische Anfälle);
Grand mal, insbesondere fokaler Genese (Schlaf-Grand mal, diffuses Grand mal);
gemischte Epilepsieformen.

Trigeminus-Neuralgie.

- Genuine Glossopharyngeus-Neuralgie.

Schmerzhafte diabetische Neuropathie.

Nichtepileptische Anfälle bei Multipler Sklerose, wie z.B. Trigeminus-Neuralgie, tonische Anfälle, paroxysmale Dysarthrie und Ataxie, paroxysmale Parästhesien und Schmerzanfälle.

Anfallsverhütung beim Alkoholentzugssyndrom.

Hinweis:Im Anwendungsgebiet Anfallsverhütung beim Alkoholentzugssyndrom darf Carbagamma^®600 retardnur unter stationären Bedingungen angewendet werden.

Hinweis:

Bei Umstellung von bisherigen (nicht retardierten) Darreichungsformen auf Carbagamma^®600 retardist auf ausreichende Serumspiegel von Carbamazepin zu achten.

4.2. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Behandlung mit Carbagamma^®600 retardwird einschleichend, in einer niedrigen Initialdosis, je nach Art und Schwere des Krankheitsbildes, individuell begonnen, danach wird die Dosis langsam bis zur am besten wirksamen Erhal­tungsdosis erhöht.

Die Tagesdosis wird in der Regel in 1 - 2 Einzelgaben verabreicht.

Der allgemeine Tagesdosisbereich liegt zwischen 400 -1200 mg Carbamazepin.
Eine Gesamttagesdosis von 1600 mg Carbamazepin sollte in der Regel nicht überschritten werden, da in höherer Dosierung vermehrt Nebenwirkungen auftreten.

Die Festlegung der therapeutischen Dosis sollte, insbesondere bei Kombinationstherapie, über die Bestimmung der Plasmaspiegel und in Abhängigkeit von der Wirksamkeit erfolgen. Der thera­peutische Carbamazepin-Spiegel liegt erfahrungsgemäß zwischen 4 und 12 µg/ml.

Im Einzelfall kann die erforderliche Dosis erheblich von der angegebenen Anfangs- und Erhaltungsdosis abweichen (z. B. wegen Beschleunigung des Metabolismus durch Enzyminduktion oder wegen Arzneimittelinter­aktionen bei eventuell kombinierter Medikation).

Carbagamma^®600 retardsollte zur Behandlung der Epilepsie bevorzugt allein (Monotherapie) angewendet werden. Die Behandlung ist von einem in der Epilepsiebehandlung erfahrenen Facharzt zu überwachen.

Bei Umstellung auf die Behandlung mit Carbagamma^®600 retardist die Dosis des abzusetzenden Antiepileptikums schrittweise herabzusetzen.

Folgendes allgemeines Dosierschema wird zur Behandlung von epileptischen Anfallsleidenempfohlen:

	Anfangsdosis täglich	Erhaltungsdosis täglich
Erwachsene	1mal 200 mg oder als Retard­tablette 200 - 300 mg abends.	3mal 200 - 400 mg oder als Retard­tablette morgens 200(300) -600 mg abends (300)400 -600 mg
Kinder*
1 - 5 Jahre	1 - 2mal 100 mg	1 - 2mal 200 mg
6 - 10 Jahre	2mal 100 mg oder als Retardtablette 150 - 200 mg abends	3mal 200 mg oder als Retardtablette morgens 200 mg abends 200 - 400 mg
11 - 15 Jahre	2 - 3mal 100 mg oder als Retardtablette 150 - 200 mg abends	3mal 200 - 400 mg bzw. 3 - 5mal 200 mg oder als Retardtablette morgens 200 - 400 mg abends 400 - 600 mg

* Hinweise:
Für Kinder unter 6 Jahrenstehen zur Initial- und Erhaltungsdosierung nicht-retardierte Darrei­chungs­formen zur Verfügung (Suspension, Saft oder Tabletten).
Die Verabreichung von Retardtabletten kann wegen unzu­reichender Erkenntnis nicht empfoh­len werden.
Es gelten folgende Dosierungsempfehlungen:

Epilepsien:
Im Allgemeinen wird bei Erwachsenen die Anfangsdosis von 1/2 Retardtablette Carbagamma^®600 retard(entsprechend 300 mg Carbamaze­pin/Tag) langsam auf die Erhaltungsdosis von
(1 - 2 Retardtabletten Carbagamma^®600 retard(entsprechend 600 -1200 mg Carbamazepin/Tag ) gesteigert.

Für die Anwendung bei Kindern ist diese Dosierungs­stärke nicht geeignet.

Empfohlenes Dosierschema siehe oben:

Trigeminus-Neuralgie, genuine Glossopharyngeus-Neuralgie:
Die Tagesdosis wird von einer Anfangsdosis von 150 -300 mg Carbamazepin (wofür niedriger dosierbare Darreichungs­formen zur Verfügung stehen) bis zum Eintritt der Schmerzfreiheit auf durchschnittlich 1/2 - 1 1/2 Retardtabletten Carbagamma^®600 retard(entsprechend 300 - 900 mg Carbamazepin) ver­teilt auf 1 - 2 Gaben erhöht. Im Anschluss daran ist es bei einem Teil der Fälle möglich, die Behandlung mit einer geringeren Er­haltungsdosis von täglich 1mal 1/2 Retardtablette Carbagamma^®600 retard(entsprechend 300 mg Carbamazepin) fortzusetzen.

Bei älteren und empfindlichen Patienten ist auf eine Darreichungsform mit niedrigerer Dosisstärke auszu­weichen, da als Anfangsdosis 150 mg Carbamazepin morgens oder abends ausreichend sind.

Schmerzzustände bei diabetischer Neuropathie:
Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt 2mal
1/2 Retardtablette Carbagamma^®600 retard(entsprechend 600 mg Carbamazepin), in Ausnahmefällen bis zu 2mal täglich 1 Retardtablette Carbagamma^®600 retard(ent­sprechend 1200 mg Carbamazepin).

Nichtepileptische Anfälle bei Multipler Sklerose:
Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt 1/2 - 1 1/2 Retardtabletten Carbagamma^®600 retard(entsprechend 300 - 900 mg Carbamazepin) in 1 - 2 Einzelgaben.

Anfallsverhütung während der stationären Alkoholentzugssyndrombehandlung:
Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt 2mal 1/2 Retardtablette Carbagamma^®600 retard(entsprechend 600 mg Carbamazepin).

In schweren Fällen kann die Dosis in den ersten Tagen bis auf 2mal täglich 1 Retardtablette Carbagamma^®600 retard(entsprechend 1200 mg Carbamazepin) erhöht werden.

Die Kombination von Carbagamma^®600 retardmit sedativ-hypnotischen Mitteln wird nicht empfohlen. Entsprechend den klinischen Erfordernissen kann Carbagamma^®600 retardjedoch mit anderen in der Alkoholentzugsbehandlung eingesetzten Substanzen bei Bedarf kombiniert werden.

Es sind regelmäßige Kontrollen des Carbamazepin-Spiegels vorzunehmen. Wegen der zentralnervösen und vegetativen Nebenwirkungen (siehe zu Entzugs­erscheinungen unter "Nebenwirkungen") wird eine sorgfältige klinische Beobachtung empfohlen.

Hinweis:
Bei Patienten mit schweren Herz-Kreislauf-Erkran­kungen, bei Leber- und Nierenleiden sowie bei älteren Patienten ist eine niedrigere Dosierung angezeigt.

Art und Dauer der Anwendung

Die Retardtabletten sind teilbar.

Die Retardtabletten werden während oder nach den Mahl­zeiten mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. 1 Glas Wasser) eingenommen.

In manchen Fällen hat sich die Verteilung der Tages­dosis auf 4 - 5 Einzelgaben als besonders wirkungsvoll erwiesen. In diesen Fällen sind nicht-retardierte Darreichungsformen von Carbamazepin retardierten Darreichungsformen vorzuziehen.

Die Dauer der Anwendung ist individuell verschieden und wird vom behandelnden Arzt festgelegt.

Die antiepileptische Therapie ist grundsätzlich eine Langzeittherapie.

Über die Einstellung, Behandlungsdauer und das Ab­setzen von Carbagamma^®600 retardsollte im Einzelfall ein Facharzt (Neurologe, Neuropädiater) entscheiden. Im Allgemeinen ist eine Dosisreduktion und ein Absetzen der Medi­kation frühestens nach zwei- bis dreijähriger Anfalls­freiheit zu erwägen.

Das Absetzen muß in schrittweiser Dosisreduktion über ein bis zwei Jahre erfolgen, Kinder können der Dosis pro kg Körpergewicht entwachsen, anstelle alters­gemäßer Dosisanpassung, wobei sich der EEG-Befund nicht ver­schlechtern sollte.

4.3. Gegenanzeigen

Carbagamma^®600 retarddarf nicht angewendet werden bei:

Vorliegen einer Knochenmarksschädigung, Knochenmarkdepression in der Vorgeschichte

atrioventrikulären Block,

bekannter Überempfindlichkeit gegen Carbamazepin oder trizyklische Antidepressiva oder gegen andere Bestandteile des Arzneimittels (s. "Zusammen­setzung"),

akuter intermittierender Porphyrie.

• gleichzeitiger Behandlung mit einem Monoaminoxidase-Hemmer

• gleichzeitiger Behandlung mit Voriconazol, da es zum Therapieversagen dieses Medikamentes kommen kann.

Da Carbamazepin Absencen hervorrufen bzw. bereits bestehende verstärken kann, sollte Carbagamma^®600 retardbei Patienten, die unter diesen Anfallsformen leiden, nicht ange­wendet werden.

Carbagamma^®600 retarddarf nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen ange­wendet werden bei:

früheren oder bestehenden hämatologischen Erkrankungen, hämatologischen Reaktionen auf andere Arzneimittel in der Vorgeschichte

gestörtem Natrium-Stoffwechsel,

schweren Herz-, Leber- und Nierenfunktionsstörungen (siehe Nebenwirkungen und Dosierung).

- bei Patienten mit myotoner Dystrophie, da bei dieser Patientengruppe häufig cardiale Überleitungsstörungen auftreten

Warnhinweise und sonstige Hinweiswe

Carbagamma^®600 retardist wegen des zu hohen Wirkstoffgehaltes und fehlender Erfahrung mit Retardtabletten für Kinder unter 6 Jahren ungeeignet.

Beim Auftreten von Fieber, Halsschmerzen, allergischen Hautreaktionen wie Hautausschlag mit Lymphknoten­schwellungen und/oder grippeähnlichen Krankheitsbeschwer­den unter der Behandlung mit Carbagamma^®600 retardsollte der Patient sofort den Arzt aufsuchen und das Blutbild bestimmt werden. Bei schweren allergischen Reaktionen ist Carbagamma^®600 retardsofort abzusetzen.

Der Patient ist anzuweisen, beim Auftreten von Symp­tomen einer Leberentzündung wie Schlappheit, Appetit­losigkeit, Übelkeit, Gelbfärbung der Haut, Vergrö­ßerung der Leber umgehend den Arzt aufzusuchen.

Bei Auftreten bestimmter Blutbildveränderungen (insbesondere Leukozytopenien und Thrombozytopenien) kann das Absetzen von Carbagamma^®600 retarderforderlich sein; dies ist immer der Fall, wenn gleichzeitig Beschwerden wie allergische Symptome, Fieber, Halsschmerzen oder Hautblutungen auftreten.

Aufgrund der oben genannten möglichen Nebenwirkungen sowie Überempfindlichkeitsreaktionen sind, insbe­sondere bei Langzeittherapie, regelmäßig Blutbild, Nieren- und Leberfunktion und der Carbamazepin-Spiegel sowie bei Kombinationstherapie die Plasmakonzentra­tionen der anderen Antiepilep­tika zu kontrollieren, ggf. sind die Tagesdosen zu reduzieren.

Es empfiehlt sich, Blutbild und Leberwerte zunächst vor der Behandlung mit Carbagamma^®600 retard, dann in wöchentlichen Abständen im ersten Monat der Behandlung, danach in monatlichen Abständen zu kontrollieren. Nach 6monatiger Behandlung reichen teilweise 2 - 4malige Kontrollen im Jahr aus.

Bei Patienten mit Glaukom (grüner Star) soll der Augeninnendruck regelmäßig gemessen werden.

Wird eine Umstellung der Therapie bei Patienten mit Epilepsie, die mit Carbagamma^®600 retardbehandelt werden, er­forderlich, darf die Umstellung nicht plötzlich erfolgen, sondern es muss ausschleichend auf die Behandlung mit einem anderen Antiepileptikum umgestellt werden.

Warnhinweis: Im Anwendungsgebiet Anfallsverhütung beim Alkoholentzugssyndrom darf Carbagamma^®600 retardnur unter stationären Bedingungen angewendet werden.

Zu beachten ist, dass die auftretenden Nebenwirkungen von Carbamazepin bei der Behandlung des Alkoholentzugssyndroms den Entzugserscheinungen ähnlich sein bzw. mit ihnen verwechselt werden können.

Wenn Carbagamma^®600 retardzur Prophylaxe manisch-depressiver Phasen bei unzureichender Wirksamkeit von Lithium alleine in Ausnahmefällen zusammen mit Lithium gegeben werden soll, ist zur Vermeidung von unerwünschten Wechsel­wirkungen (siehe "Wechselwirkungen mit anderen Mitteln") darauf zu achten, dass eine bestimmte Plasma­konzentration von Carbamazepin nicht überschritten wird (8 µg/ml), der Lithiumspiegel in einem niedrigen therapeutischen Bereich gehalten wird (0,3 bis 0,8 mval/L) und eine Behandlung mit Neuroleptika länger als 8 Wochen zurückliegt und auch nicht gleichzeitig erfolgt.

Aufgrund der Möglichkeit einer Photosensibilisierung sollten sich die Patienten während der Behandlung mit Carbamazepin vor starker Sonnenbestrahlung schützen.

1. Kurzfristige Kontrollen (innerhalb 1 Woche) erforderlich bei
Fieber, Infekt,

Hautausschlag,

allgemeinem Schwächegefühl,

Halsentzündung, Mundulzera,

rascher Ausbildung blauer Flecken,

Anstieg der Transaminasen,

Abfall der Leukozyten unter 3000/mm³bzw. der Granulozyten unter 1500/mm³,

Abfall der Thrombozyten unter 125 000/mm³,

Abfall der Retikulozyten unter 0,3 % = 20 000/mm³,

Anstieg des Serumeisen über 150 µg %.

2. Absetzen von Carbamazepin erforderlich bei

petechialen oder Purpura-Blutungen,

Abfall der Erythrozyten unter 4 Mio/mm³,

Abfall des Hämatokrits unter 32 %,

Abfall des Hämoglobin unter 11 g %,

Abfall der Leukozyten unter 2000/mm³bzw. der Granulozyten unter 1000/mm³bzw. der Thrombozyten unter 80 000/mm³.

- bzw. bei symptomatischen Blutbildungsstörungen

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Mindestens zwei Wochen vor Beginn einer Behandlung mit Carbagamma^®600 retardmuss eine Be­handlung mit MAO-Hemmern beendet worden sein.

Beeinflussung der Plasmakonzentration anderer Arzneimittel durch Carbamazepin:
Carbamazepin induziert das Cytochrom-P-450-System (überwiegend das Isoenzym CYP3A4), so dass die Plasmakonzentration von Substanzen, die über das Cytochrom-P-450-System abgebaut werden, verringert werden können und deren Dosis ggf. den klinischen Erfordernissen anzupassen ist.

Dies gilt beispielsweise für:

andere Antikonvulsiva (Clonazepam, Ethosuximid, Felbamat, Primidon, Lamotrigin, Tiagabin, Topiramat, Valproin­säure),

Benzodiazepine (Alprazolam, Clobazam),

typische Neuroleptika (Haloperidol, Bromperidol) und atypische Neuroleptika (Clozapin, Olanzapin, Risperidon, Quetiapin),

trizyklische Antidepressiva (z.B. Imipramin, Amitryptilin, Nortrypti­lin, Clomipramin),

Tetrazykline (z. B. Doxycyclin),

Antimykotika vom Azol-Typ (z.B. Voriconazol, Itraconazol, so dass es zum Therapieversagen der Antimykotika kommen kann),

Praziquantel, Caspofungin, Indinavir,

Fentanyl, Midazolam, Phenazon, Methylphenidat, Methadon, Theophyllin, Chinidin, Digoxin, Propanolol, Felodipin, Flunarizin,

Kortikosteroide (z.B. Predni­solon, Dexamethason),Ciclosporin, Tacrolimus,

blutgerinnungshemmende Mittel (wie Warfarin, Phenpro­coumon, Dicoumarol),

hormonale Kontrazeptiva.

Bei Einnahme der "Pille" können, zusätzlich zur Wirkungs­abschwächung der hormonalen Kontrazeptiva, plötzliche Zwischenblutungen auftreten. Deshalb sollte das orale Kontrazeptivum mehr als 50 mg Estrogen enthalten oder es sollten andere, nicht­hormonale Verhütungsmethoden empfohlen werden.
Die Plasmakonzentration von Phenytoin kann durch Carbamazepin sowohl erhöht als auch vermindert werden, wodurch in Ausnahmefällen Verwirrtheitszustände bis hin zum Koma auftreten können.

Carbamazepin kann den Plasmaspiegel von Bupropion senken und den des Metaboliten Hydroxbupropion erhöhen und somit die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Bupropion verringern.

Carbamazepin kann den Plasmaspiegel von Trazodon senken, scheint jedoch den antidepressiven Effekt von Trazodon zu verstärken.

Carbamazepin kann möglicherweise die Metabolisierung von Zotepin beschleunigen.

Verminderte Plasmakonzentration von Carbamazepin:
Carbamazepin wird durch das Cytochrom-P-450-System (überwiegend durch das Isoenzym CYP3A4) metabolisiert. Die Carbamazepin-Plasmakonzentration kann daher durch Induktoren des Cytochrom-P-450-Systems vermindert werden, z.B. durch:

Andere Antikonvulsiva (Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Valproinsäure), Theophyllin, Rifampicin, Doxorubicin, Cisplatin, Johanniskraut (Hypericum perforatum). Andererseits können die Plasmaspiegel des pharmakologisch wirksamen Metaboliten Carbamazepin-10,11-Epoxid durch Valproinsäure, sowie Primidon erhöht werden.

Durch gleichzeitige Gabe von Felbamat kann der Plasmaspiegel von Carbamazepin vermindert und der von Carbamazepin-10, 11-epoxid erhöht werden, gleichzeitig kann der Felbamat-Spiegel gesenkt werden.

Aufgrund der wechselseitigen Beeinflussung, insbe­sondere bei gleichzeitiger Verabreichung mehrerer Antiepileptika, empfiehlt es sich, die Plasmaspiegel zu kontrollieren und die Dosierung von Carbagamma^®600 retardggf. anzupassen.

Erhöhte Plasmakonzentration von Carbamazepin:
Carbamazepin wird durch das Cytochrom-P-450-System (überwiegend durch das Isoenzym CYP3A4) metabolisiert. Die Carbamazepin-Plasmakonzentration kann daher durch Inhibitoren des Cytochrom-P-450-Systems erhöht werden, z.B. durch:

Makrolidantibiotika (z. B. Erythromycin, Troleandomycin, Josamycin, Clarithromycin), Isoniazid, Calcium-Antago­nisten (z. B. Verapamil, Diltiazem), Acetazolamid, Dextropropoxyphen/Prop­oxyphen, Viloxazin, Danazol, Ritonavir, Antimykotika vom Azol-Typ (wie z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol), Nicotinamid (in hoher Dosierung bei Erwachsenen), Fluoxetin, Nefazodon, Terfenadin, Loratadin, Cimetidin möglicherweise auch Desipramin und Fluvoxamin.

Erhöhte Plasmaspiegel von Carbamazepin (und/oder Carbamazepin 10,11-epoxid) können zu den unter Nebenwirkungen genannten Symptomen (z. B. Schwindel, Müdigkeit, Gangunsicherheit, Doppeltsehen) führen. Daher sollte die Carbamazepin-Plasmakonzen­tration bei Auftreten solcher Symptome überprüft und die Dosis nötigenfalls verringert werden.

Andere Wechselwirkungen:
Die gleichzeitige Anwendung von Carbagamma^®600 retardund Neuroleptika oder Metoclopramid kann das Auftreten neurologischer Nebenwirkungen begünstigen. Bei Patienten, die mit Neuroleptika behandelt werden, ist darauf zu achten, dass Carbagamma^®600 retardden Plasmaspiegel dieser Arzneimittel reduzieren und dadurch eine Verschlechterung des Krankheitsbildes verursachen kann. Eine Dosisanpassung des jeweiligen Neuroleptikums kann erforderlich sein.

Es wird darauf hingewiesen, dass insbesondere die gleichzeitige Anwendung von Lithium und Carbamazepin die neurotoxische Wirkung beider Wirkstoffe verstärken kann. Daher ist eine sorgfältige Überwachung der Blut­spiegel von beiden notwendig. Eine vorherige Be­handlung mit Neuroleptika soll länger als 8 Wochen zurückliegen und auch nicht gleichzeitig erfolgen. Auf folgende Anzeichen neurotoxischer Symptome ist zu achten: unsicherer Gang, Ataxie, horizontaler Nystag­mus, gesteigerte Muskeleigen­reflexe, Muskelzucken (Muskelfaszikula­tionen).

In der Literatur gibt es Hinweise darauf, dass die zusätzliche Einnahme von Carbamazepin bei vorbestehender Neuroleptikatherapie das Risiko für das Auftreten eines Malignen Neuroleptischen Syndroms oder eines Steven-Johnson-Syndroms erhöht.

Die Leberschädlichkeit von Isoniazid kann durch Carbagamma^®600 retarderhöht werden.

Die kombinierte Gabe von Carbagamma^®600 retardund einigen harn­treibenden Mitteln (Hydrochlorothiazid, Furosemid) kann zu einer symptomatischen Hyponatriämie führen.

Die Wirksamkeit von Muskelrelaxanzien, wie z.B. Pancuronium, kann durch Carbagamma^®600 retardbeeinträchtigt werden. Dadurch ist eine raschere Aufhebung der neuro­muskulären Blockade möglich. Patienten, die mit Muskelrelaxanzien behandelt werden, sollten dies­bezüglich überwacht und die Dosierung dieser Arznei­mittel ggf. erhöht werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Isotretinoin (Wirkstoff zur Aknebehandlung) und Carbagamma^®600 retardsollten die Carbamazepin-Plasmaspiegel kontrolliert werden.

Die gleichzeitige Gabe von Carbagamma^®600 retardmit Paracetamol kann die Bioverfügbarkeit von Paracetamol vermindern.

Carbamazepin scheint die Elimination von Schilddrüsen­hormonen zu verstärken und den Bedarf an diesen bei Patienten mit Schilddrüsenunterfunktion zu erhöhen. Deshalb sind bei solchen Patienten, die eine Substitu­tionstherapie erhalten, zu Beginn und am Ende einer Therapie mit Carbagamma^®600 retarddie Schilddrüsenpara­meter zu bestimmen. Gegebenenfalls ist eine Dosis­anpassung der Schilddrüsenhormonpräparate vorzunehmen. Insbesondere die gleichzeitige Behandlung mit Carbamazepin und anderen Antikonvulsiva (z.B. Phenobarbital) kann die Schilddrüsenfunktion verändern.

Die gleichzeitige Gabe von Antidepressiva vom Typ der Serotinin-Wiederaufnahme (z. B. Fluoxetin) kann zu einem toxischen Serotonin-Syndrom führen.

Es wird empfohlen Carbagamma^®600 retardnicht in Kombination mit Nefazodon (depressionslösendes Mittel) anzuwenden, da Carbagamma^®600 retardzu einer deutlichen Reduktion der Nefazodonplasmaspiegels bis hin zum Wirkungsverlust führen kann. Darüber hinaus wird bei gleichzeitiger Einnahme von Nefazodon und Carbagamma^®600 retardder Carbamazepin-Plasmaspiegel erhöht und der seines aktiven Abbauproduktes Carbamazepin-10,11-epoxid erniedrigt.

Durch gleichzeitige Einnhame von Carbamazepin und Antiarrhythmica, cyclische Antidepressiva oder Erythromycin erhöht sich das Risiko für kardiale Überleitungstörungen.

Über eine Erhöhung der Carbamazepin-Bioverfügbarkeit und –Plasmaspiegel durch Genuss von Grapefruit-Saft wurde berichtet.

Carbamazepin kann, wie andere psychoaktive Stoffe, die Alkoholtoleranz der Patienten vermindern. Die Patienten sollten daher während der Behandlung keinen Alkohol trinken.

4.6. Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit:
Carbamazepin darf während der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung verordnet werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten unbedingt auf die Notwendigkeit von Planung und Überwachung einer Schwangerschaft hingewiesen werden. Carbamazepin sollte bei gebährfähigen Frauen und besonders während der Schwangerschaft wenn möglich als Monotherapie angewendet werden, da sich das Risiko von Fehlbildungen bei einer Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika erhöht.

Wenn unter einer Carbamazepin-Behandlung eine Schwanger­schaft eintritt oder wenn die Behandlung mit Carbamazepin in der Schwangerschaft erforderlich ist, muss die Notwendigkeit einer Anfallskontrolle sorgfältig gegen das mögliche Risiko dieser Therapie für das ungeborene Kind abgewogen werden. Während der für Fehlbildungen besonders anfälligen ersten drei Monate der Schwangerschaft und besonders zwischen dem 20. und 40. Tag nach der Befruchtung soll die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden, da Fehlbil­dungen wahrscheinlich durch hohe Plasmakonzentrationen hervorgerufen werden. Eine Kontrolle der Plasmaspiegel wird empfohlen. Sie sollten im unteren Bereich des therapeutischen Bereiches (3 - 7 µg/ml) liegen. In keinem Fall sollte die Behandlung ohne ärztlichen Rat abgebrochen werden, da es bei epileptischen Anfällen zur Schädigung des Kindes kommen kann.

Erfahrungen mit der Anwendung von Carbamazepin im ersten Trimester liegen für über 500 Schwangerschaften vor. Wie auch für andere Antikonvulsiva sind nach Carbamazepinex­position in utero verschiedene Fehlbildungen beschrieben

worden. Es treten vermehrt Kombinationen von Anomalien (leichte kraniofaziale Dysmorphien, Fingernagelhypo­plasien, Entwicklungsverzögerungen) auf. Aus epidemiolo­gischen Studien ergibt sich ein auf 1% erhöhtes Risiko für das Auftreten von Spina bifida, das damit etwa 10fach höher ist als die Normalrate. Es ist bisher ungeklärt, in welchem Maß die Behandlung mit Carbamazepin für die Fehlbildungen verantwortlich ist, da auch ein Zusammenhang mit der Grunderkrankung oder genetischen Faktoren nicht ganz ausgeschlossen werden können. Die Patientinnen sollen über das erhöhte Risiko von Fehlbildungen informiert und auf die Möglichkeit des pränatalen Screenings hingewiesen werden.

Folsäuremangel, hervorgerufen durch die enzyminduzierende Wirkung von Carbamazepin, kann ein zusätzlicher Faktor für die Entstehung von Fehlbildungen sein. Deshalb kann die Gabe von Folsäure vor und während der Schwangerschaft sinnvoll sein. Zur Vermeidung von Blutgerinnungsstörungen wird auch die prophylaktische Gabe von Vitamin K1 in den letzten Wochen der Schwangerschaft an die Mutter bzw. post partum an das Neugeborene empfohlen.

In Zusammenhang mit der Einnahme von Carbagamma^®600 retardund anderen Antiepileptika wurde über einige wenige Fälle von Krämpfen und/oder Atemdepression bei Neugeborenen berichtet, ebenso über einige Fälle von Erbrechen, Diarrhöe und/oder vermin­derter Nahrungsaufnahme. Dies könnten Anzeichen eines Entzugssyndroms beim Neugeborenen sein.

Carbamazepin und sein wirksamer Metabolit treten in geringen Mengen in die Muttermilch über (Milch/Plasma-Konzentrationsverhältnisse von 0,24-0,69). Deshalb darf Carbagamma^®600 retardin der Stillzeit eingenommen werden. Der gestillte Säugling sollte jedoch auf mögliche Substanzwirkungen hin beobachtet werden (verringerte Gewichtszunahme, Sedierung). Beim Auftreten solcher Substanzwirkungen sollte abgestillt werden.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Durch das Auftreten zentralnervöser Nebenwirkungen, wie z.B. Schwindel, Benommenheit, Müdigkeit, zu Beginn der Behandlung oder in höheren Dosen und/oder bei gleich­zeitiger Einnahme anderer, ebenfalls am Zentralnerven­system angreifender Arzneimittel kann Carbagamma^®600 retardauch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen - unabhängig von der Auswirkung des zu behandelnden Grundleidens - soweit verändern, dass z. B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßen­verkehr oder zum Bedienen von Maschinen oder Arbeiten ohne sicheren Halt vermindert wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8. Nebenwirkungen

Die beobachteten Nebenwirkungen traten bei alleiniger Verabreichung von Carbamazepin (Monotherapie) seltener als bei gleichzeitiger Gabe anderer Antiepileptika (Kombinationstherapie) auf.

Ein Grossteil der Nebenwirkungen können dosisabhängig, ins­besondere bei Behandlungsbeginn auftreten, und verschwinden meist nach 8-14 Tagen von selbst oder nach vorübergehender Dosisreduktion. Daher sollte Carbagamma^®600 retardmöglichst einschleichend dosiert werden.

Zentralnervensystem/Psyche:
Sehr häufig können Somnolenz, Sedierung, Schläfrigkeit, Schwindel, Ataxie (ataktische und zerebellare Störungen), gelegentlich auch Kopfschmerzen, bei älteren Patienten Verwirrtheit und Unruhe (Agitation), auftreten.

Im psychischen Bereich wurden sehr selten Stimmungsveränderungen wie depressive oder manische Verstimmungen, phobische Störungen, aggressives Verhalten, Denkerschwernis, Antriebsverarmung sowie Halluzinationen (akustisch und visuell), Tinnitus und Hyper- und Hypoakusis sowie Änderung der Wahrnehmung von Tonhöhen beobachtet. Unter der Behandlung von Carbagamma^®600 retardkönnen latente Psychosen aktiviert werden.

Gelegentlich treten unwillkürliche Bewegungen, wie z. B. Asterixis oder Ticks, Störungen der Okulomotorik einhergehend mit Nystagmus und/oder Doppelbildern sowie Akkomodationsstörungen auf. Darüber hinaus können bei älteren und hirngeschädigten Patienten dyskinetische Störungen wie orofaziale Dyskinesien, Choreoathetose (unwillkürliche Bewegungen im Mund-Gesichtsbereich wie Grimassieren, verschraubte Bewegungen) auftreten. Sehr selten wurden Sprech­störungen, Missempfindungen, Muskelschwäche, Polyneuropahtie, peri­phere Neuritis sowie Lähmungserscheinungen der Beine (Paresen) und Geschmacksstörungen berichtet.

Es gibt Hinweise darauf, dass Carbamazepin zu einer Verschlechterung der Symptome einer Multplen Sklerose führen kann.

Es wurden Fälle von aseptischer Meningitis unter Carbamazepintherapie berichtet.

Wie bei Einnahme anderer Medikamente gegen Anfallsleiden auch kann es unter Carbamazepin zu einer Anfallshäufung kommen; insbesondere Absencen (spezielle von beiden Hirnhälfte ausgehende Anfallsform) können verstärkt oder neu auftreten.

Augen:
Sehr selten treten Konjunktividen auf. Über Linsentrübung wurde berichtet. Bei zwei Patienten wurde in Zusammenhang mit einer Carbamazepin-Langzeittherapie über Retinotoxizität berichtet, die nach Absetzen des Carbamazepins rückläufig war.

Bewegungsapparat:
Sehr selten wurde über Arthralgien und Myalgien sowie Muskel­krämpfe berichtet. Nach Absetzen von Carbama­zepin verschwanden diese Erscheinungen.

Haut, Schleimhäute, Gefäßsystem:
Häufig bis sehr häufig wird über allergische Hautreak­tionen mit und ohne Fieber, wie z. B. Urtikaria oder Pruritus, sowie vereinzelt über exfoliative Dermatitis, Erythrodermie, Lyell-Syndrom, Photosen­sibilität, Erythema exsudativum multiforme et nodosum, Steven-Johnson-Syndrom, Purpura, Lupus erythematodes dis­seminatus berichtet. Alopezie, vermehrtes Schwitzen, Veränderung der Häutpigmentierung, Akne, Hirsutismus, Vaskulitis traten vereinzelt bis gelegentlich auf.

Blut- und Lymphsystem:
Häufig bis sehr häufig treten Blutbildveränderungen in Form von Leukozytose, Eosinophilie oder Leukopenie, Thrombozytopenie auf. Nach Literaturangaben tritt davon am häufigsten eine gutartige Leukopenie, in etwa 10 % der Fälle vorübergehend, in 2 % persistierend, auf. Eine gutartige Leukopenie tritt vor allem innerhalb der ersten vier Therapiemonate auf.

Sehr selten wurde über zum Teil lebensbedrohende Blut­zellschäden wie Agranulozytose, aplastische Anämie, neben anderen Anämieformen (hämolytisch, megalo­blastisch), Retikulozytose und über Lymphadenopathie, Milz­vergrößerung berichtet.

Gastrointestinal-Trakt:
Häufig treten Appetitlosigkeit, Mundtrockenheit, Nausea und Vomitus, selten Diarrhöe oder Obstipation auf. Einzelfälle von Bauchschmerz sowie Schleimhaut­entzün­dungen im Mund-Rachenbereich (Stomatitis, Gingi­vitis, Glossitis) sind berichtet worden.

In der Literatur finden sich Hinweise, dass Carbama­zepin möglicherweise eine Pankreatitis verursachen kann.

Leber und Galle:
Häufig finden sich Veränderungen von Leberfunk­tionswerten, selten Ikterus, vereinzelt verschiedene Formen von Hepatitis (cholestatisch, hepatozellulär, granulomatös, gemischt).

Selten tritt insbesondere innerhalb der ersten Therapiemonate eine lebensbedrohliche akute Hepatitis mit Leberversagen auf allergischer Basis auf (s.a. “Überempfindlichkeitsreaktionen”).

Stoffwechsel (Wasser- und Mineralhaushalt), Hormonstatus:
Häufig tritt eine Hyponatriämie auf, die gelegentlich zu Flüssigkeitsretention, Ödem, Gewichtszunahme und verminderter Plasmaosmolalität und selten zu Wasserintoxikation mit Erbrechen, Kopfschmerz, Verwirrung, Lethargie und anderen neurologischen Anomalien führt.

Sehr selten wird über Gynäkomastie oder Galaktorrhöe berichtet.

Carbamazepin kann den Serum-Calciumspiegel durch be­schleunigten Metabolismus des 25-OH-Cholecalciferols senken. Dies führte vereinzelt zu einer Osteomalazie.

Insbesondere bei einer Kombinationstherapie mit anderen Antikonvulsiva können Schilddrüsenfunktionsparameter verändert sein.

Erhöhte Cholesterinspiegel, einschließlich HDL-Cholesterin und Triglyceride, können sehr selten auftreten, ebenso eine Erhöhung des freien Cortisols im Serum.

Carbamazepin kann den Folsäurespiegel im Serum senken, darüber hinaus gibt es Hinweise auf verminderte Vitamin-B₁₂-Spiegel und erhöhte Homocystein-Spiegel im Serum unter Carbamazepin.

In 2 Fällen wurde eine akute intermittierende Porphyrie ausgelöst.

Atmungsorgane:
Einzelfälle von Hypersensitivitätsreaktionen der Lunge mit Fieber, Dyspnoe und Pneumonitis oder Pneumonie (Alveolitiden) und Lungenfibrose wurden in der Literatur beschrieben.

Urogenitaltrakt:
Gelegentlich treten Nierenfunktionsstörungen, die zum Teil auf den antidiuretischen Effekt von Carbamazepin zurückzu­führen sind, wie z. B. Proteinurie, Hämaturie, Oligurie, sowie andere Symptome einer Nierenerkran­kung, sehr selten bis hin zu interstitieller Nephritis oder Nierenversagen, und andere Harnbeschwerden (Dysurie, Pollakisurie, Harnretention) auf.

Weiterhin traten Einzelfälle sexueller Funktionsstörungen, wie z. B. Impotenz, verminderte Libido, verminderte männliche Fertilität und/oder abnorme Spermiogenese auf.

Herz- und Kreislaufsystem:
Gelegentlich bis selten können Bradykardie und Herz­rhythmusstörungen sowie Verschlechterung einer vorbestehenden koronaren Herzkrankheit auftreten, insbesondere bei älteren Patienten oder Patienten mit bekannten Herzfunktionsstörungen. Gelegentlich tritt ein AV-Block, in Einzelfällen mit Synkopen sowie Hyper- oder Hypotonie auf. Besonders in hoher Dosierung kann Blutdruckabfall auftreten. Darüber hinaus wurde über Thrombophlebitis und Thromboembolie berichtet.

Überempfindlichkeitsreaktionen:
Gelegentlich sind verzögerte, mehrere Organsysteme betref­fende, Überempfindlichkeitsreaktionen mit Fieber, Hautausschlag, Vaskulitis, Lymphknotenschwellung, Gelenkschmerz, Leuko­penie, Eosinophilie, Vergrößerung von Leber und Milz oder veränderte Leberfunktions­werte. Diese Erscheinungen können in verschiedenen Kombinationen auftreten und auch andere Organe wie Lunge, Niere, Bauchspeicheldrüse und Herzmuskel und Dickdarm be­treffen. Sehr selten wurden akute allergische Allgemein­reaktionen und aseptische Hirnhautentzündung mit Myoklonus und Eosinophilie anaphylaktische Reaktionen und Angioödeme beobachtet.

4.9. Überdosierung

Bei jeder Beurteilung einer Intoxikation muss auch an die Möglichkeit einer evtl. vorliegenden Mehrfach­intoxi­kation durch mögliche Einnahme mehrerer Arzneimittel, beispielsweise in suizidaler Absicht, gedacht werden.

Carbamazepin-Intoxikationen treten meist bei sehr hohen Dosen (4 - 20 g) auf, wobei die Plasmaspiegel immer über 20 µg/ml liegen. Akzidentelle oder suizidale Einnahmen mit Plasmakonzentrationen von 38 µg/ml wurden überlebt.

In der Literatur wurde über Intoxikationen (nach Ein­nahme von Carbamazepin in suizidaler Absicht oder accidenteller Einnahme) mit zum Teil letalem Ausgang berichtet.

a) Symptome einer Überdosierung
Bei einer Überdosierung mit Carbagamma^®600 retardkönnen die unter Nebenwirkungen genannten Symptome verstärkt in Er­scheinung treten:
Schwindel, Ataxie, Benommenheit, Stupor, Nausea, Vomitus, Unruhe, Verwirrtheit, unwillkürliche Be­wegungen, Mydriasis, Nystagmus, Flushing, Harn­retention, Zyanose, Opisthotonus, Reflexanomalien (abgeschwächte oder gesteigerte Reflexe).

Zusätzlich können noch folgende Symptome auftreten:
Tremor, Erregung, tonisch-klonische Konvulsionen, sowie respiratorische und kardiovaskuläre Störungen mit meist hypotonen Blutdruckwerten (evtl. auch Hypertonus), Tachykardie und AV-Block, Bewusstseinsstörungen bis hin zum Atem- und Herzstillstand.

EEG-Dysrhythmien und EKG-Veränderungen (Arrythmien, Überleitungsstörungen) können vorkommen. In Einzel­fällen wurden veränderte Laborparameter gemessen:
Leukozytose, Leukopenie, Neutropenie, Glykosurie, Azetonurie.

b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung
Ein spezifisches Antidot bei Intoxikation mit Carbamazepin gibt es bislang nicht.

Die Behandlung erfolgt daher symptomatisch: möglichst schnelle Entfernung der Noxe (Auslösung von Erbrechen, Magenspülungen) sowie Verminderung der Resorption (Verabreichen von z. B. Aktivkohle oder eines Laxans).

Die Vitalfunktionen müssen unter klinischen Be­dingungen gesichert werden: die Plasmakonzentra­tion und Herzfunktion ist zu überprüfen, ggf. sind Korrekturen der Elektrolytverschiebungen notwendig.

Bei Krampfanfällen können geeignete Antikonvulsiva verabreicht werden. Der Einsatz von Barbituraten wird in der Literatur, wegen der Induzierung einer respiratorischen Depression, besonders bei Kindern, nicht empfohlen.

Forcierte Diurese sowie Hämo- und Peritonealdialyse sind wegen der hohen Protein­bindung von Carbamazepin wenig erfolg­versprechend.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

ATC Code: N03A F01

Carbamazepin ist ein Dibenzoazepin-Derivat. Pharmakolo­gisch hat es Gemeinsamkeiten mit Phenytoin.

Der Wirkungsmechanismus ist bislang nicht geklärt. Ähnlich wie Phenytoin hemmt Carbamazepin die synap­tische Übertragung und reduziert dadurch die Fort­leitung von konvulsiven Entladungen. In höheren Konzentrationen verursacht Carbamazepin eine Herabsetzung der postteta­nischen Potenzierung.
Die Schmerzlinderung bei der Trigeminus-Neuralgie kommt wahrscheinlich durch eine Hemmung der synap­tischen Reizübertragung im spinalen Trigeminuskern zustande.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

- Resorption, Plasmakonzentrationen

Carbamazepin wird (abhängig von der Darreichungsform) nach oraler Verabreichung relativ langsam und fast vollständig resorbiert.

Die Resorptionshalbwertszeit liegt durchschnittlich bei 8,5 h und zeigt große intra- und interindividuelle Unterschiede auf (ca. 1,72 bis 12 Stunden).

Die maximalen Plasmakonzentrationen werden nach einmaliger Gabe (je nach Darreichungsformen) bei Erwachsenen nach 4 bis 16 Stunden (ganz selten bis 35 h), bei Kindern etwa 4 - 6 h erreicht. Die Plasma­spiegel hängen nicht linear von der Dosis ab und zeigen im höheren Dosisbereich einen flachen Kurvenverlauf.

Maximale Plasmakonzentrationen werden bei Verab­reichung der Suspension schneller erreicht als bei Gabe von Tabletten oder Retardtabletten.

Die Plasmaspiegel sind nach Gabe von Retardtabletten niedriger als bei nicht-retardierten Tabletten.

Der steady-state wird nach 2 bis 8 Tagen erreicht. Es besteht keine enge Korrelation zwischen der Dosis von Carbamazepin und der Plasmakonzentration im steady-state.
Im steady-state sind die Fluktuationen im Plasma­spiegel von Carbamazepin und seines Metaboliten Carbamazepin-10,11-epoxid beim Dosierungsintervall von 8 bzw. 12 Stunden nur gering.

In Literaturberichten wird hinsichtlich therapeu­tischer und toxischer Plasmakonzentrationen darauf hingewiesen, dass die Anfallsfreiheit bei Plasma­spiegeln von 4 bis 12 µg/ml erzielt werden kann. Eine Über­schreitung des Plasmaspiegels von 20 µg/ml führte zur Verschlechterung des Krankheitsbildes. Bei Plasma­konzentrationen von 5 bis 18 µg/ml wird eine Schmerz­linderung bei Trigeminusneuralgie erreicht.
Die Schwellenkonzentrationen für das Auftreten von Nebenwirkungen liegt bei ca. 8 bis 9 µg/ml.

- Plasmaproteinbindung, Verteilung

Das Verteilungsvolumen beim Menschen wird mit Werten zwischen 0,8 - 1,9 l/kg angegeben.
Die Plasmaproteinbindung von Carbamazepin liegt zwischen 70 und 80 %. Der Anteil an ungebundenen Carbamazepin ist bei einer Konzentration bis 50 µg/ml konstant. Der pharmakologisch aktive Metabolit Carba­mazepin-10,11-epoxid wird zu 48 - 53 % (etwa 0,74 l/kg) an das Plasmaprotein gebunden.
Mit pharmakokinetischen Interaktionen ist zu rechnen, siehe Abschnitt "Wechselwirkungen".

Die Carbamazepin-Konzentration im Liquorbeträgt 33 % der jeweiligen Plasmakonzentration.
Die Carbamazepin-Konzentration im Speichelentspricht der Konzentration freier Muttersubstanz und steht in guter Korrelation zum Plasmaspiegel (etwa 20 - 30 %). Sie lässt sich durch den Multiplikator 4 zur Plasmaspiegelschätzung im Rahmen der Therapie verwenden.
Carbamazepin durchdringt die Plazentaschranke und geht in die Muttermilchüber (Konzentration etwa 58 % derjenigen im Plasma). Beim gestillten Säug­ling kann dies zu Konzentrationen im Plasma führen, die denen der Muttermilch entsprechen.

Carbamazepin wird in der Leber oxidiert, desaminiert, hydroxiliert und anschließend mit Glucuronsäure verestert.
Bislang wurden 7 Metabolite von Carbamazepin im Urin des Menschen identifiziert. Davon hat der pharma­kologisch nicht aktive Metabolit trans-10,11-Dihydroxy-10,11-dihydrocarbamazepin den größten Mengenanteil. Der Metabolit Carbamazepin-10,11-epoxid wird zu etwa 0,1 bis 2 % gefunden; er besitzt anti­konvulsive Wirkungen.

Nach Einzelgaben wird Carbamazepin mit einer Halb­wertszeit von ca. 36 Stunden (Bereich: 18 - 65 h) aus dem Plasma eliminiert.
Bei Dauertherapie sinkt die Halbwertszeit infolge Enzyminduktion um etwa 50 % (10 - 20 h). Die Halb­wertszeiten sind in Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika kürzer (durchschnittlich 6 - 10 h) als bei Monotherapie (11 - 13 h); bei Kindern kürzer als bei Erwachsenen, bei Neugeborenen sind sie länger als bei Säuglingen.

Die Plasma-Clearance beträgt bei Gesunden etwa 19,8 + 2,7 ml/h/kg, bei Patienten in Monotherapie etwa 54,6 + 6,7 ml/h/kg, bei Patienten in Kombinationsthe­rapie etwa 113,3 + 33,4 ml/h/kg.

Nach einmaliger oraler Applikation werden etwa 72 % der Dosis in Form von Metaboliten über die Nieren ausgeschieden. Der Rest von etwa 28 % wird über die Faeces ausgeschieden, dabei teilweise in unveränderter Form. Nur 2 - 3 % der im Urin ausgeschiedenen Sub­stanzmenge liegt als unverändertes Carbamazepin vor.

Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz

Eine im Jahr 1992 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 24 gesunden Probanden (im Alter von 20-31 Jahren) ergab nach einmaliger Gabe von 1 Retardtablette Testpräparat im Vergleich zum Referenzpräparat:

	Test- präparat 1 mal 600 mg	Referenz- präparat1 mal 600 mg	Carbamazepin 600 mg RT, AWD 1mal 600 mg Korrel.werte
max. Plasmakonzentration: Cmax [µg/ml]	4,35 + 1,14	3,82 + 0,97	3,98
Zeitpunkt der max. Plasmakonzentration: Tmax [h]	12,0	24,0	14,0
Fläche unter der Konzentrationszeitkurve AUC [h × µg/ml]	250,14 + 84,66	239,02 + 77,75	255,85

Angabe der Werte als Mittelwert mit Standardabweichung

Mittlere Serumspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Dia­gramm:

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

In-vitro-Untersuchungen und Studien am Tier ergaben keine Hinweise auf ein relevantes mutagenes Potential von Carbamazepin.

In einer Kanzerogenitätsstudie über 2 Jahre an Ratten mit Carbamazepin wurden erhöhte Inzidenzen von hepatozellulären Tumoren bei weiblichen Tieren sowie benigne Testestumoren bei männlichen Tieren beobachtet. Es liegen jedoch keine Hinweise vor, dass diese Beobachtungen für die therapeutische Anwendung am Menschen von Bedeutung sind.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1. Hilfsstoffe

Poly(ethylacrylat-co-methyl-methacrylat-co-(2-trimethylammonio­ethyl)methacrylatchlorid] (1:2:0,1), Triacetin (Ph.Eur.),Talkum, Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1), Mikrokristalline Cellulose, Crospovidon (Ph.Eur.),Hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit von Carbagamma^®600 retardbeträgt 3 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.4. Besondere Lagerungshinweise

Nicht über +25°C aufbewahren.

Vor Feuchtigkeit schützen.

In der Originalverpackung lagern, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Originalpackungen mit 50 Retardtabletten (N1), 100 Retardtabletten (N2) und 200 Retardtabletten (N3) zum Einnehmen

Klinikpackung mit: 250 und500 Retardtabletten als Bündelpackung

Unverkäufliches Muster mit 10 Retardtabletten

7. Pharmazeutischer Unternehmer

Wörwag Pharma GmbH & Co. KG

Calwer Str. 7

71034 Böblingen

Tel. 07031/6204-0

Fax 07031/6204-31

e-mail: info@woerwagpharma.de

8. Zulassungsnummer

45044.00.00

9. Datum der Zulassung

10.05.1999

Juni 2004

11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig