Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

1.    Bezeichnung des Arzneimittels

Carbamazepin STADA® 200 mg Tabletten

2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Tablette enthält 200 mg Carbamazepin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette

Weiße, runde, bikonvexe Tablette mit Bruchrille auf einer Seite. Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

Zur Behandlung

•    von Epilepsien:

-    einfache partielle Anfälle (fokale Anfälle)

-    komplexe partielle Anfälle (psychomotorische Anfälle)

-    Grand mal, insbesondere fokaler Genese (Schlaf-Grand mal, diffuses Grand mal)

-    gemischte Epilepsieformen

•    von Trigeminus-Neuralgie

•    von genuiner Glossopharyngeus-Neuralgie

•    von schmerzhafter diabetischer Neuropathie

•    von nichtepileptischen Anfällen bei Multipler Sklerose, wie z.B. TrigeminusNeuralgie, tonische Anfälle, paroxysmale Dysarthrie und Ataxie, paroxysmale Parästhesien und Schmerzanfälle

•    zur Anfallsverhütung beim Alkoholentzugssyndrom

•    zur Prophylaxe manisch-depressiver Phasen, wenn die Therapie mit Lithium versagt hat bzw. wenn Patienten unter Lithium schnelle Phasenwechsel erlebten, und wenn mit Lithium nicht behandelt werden darf.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Behandlung mit Carbamazepin STADA® wird einschleichend, in einer

niedrigen Initialdosis, je nach Art und Schwere des Krankheitsbildes, individuell begonnen, danach wird die Dosis langsam bis zur am besten wirksamen Erhaltungsdosis erhöht.

Die Tagesdosis wird in der Regel in mehreren Einzelgaben verabreicht.

Der allgemeine Tagesdosisbereich liegt zwischen 400-1200 mg Carbamazepin.

Eine Gesamttagesdosis von 1600 mg Carbamazepin sollte in der Regel nicht überschritten werden, da in höherer Dosierung vermehrt Nebenwirkungen auftreten.

Die Festlegung der therapeutischen Dosis sollte, insbesondere bei Kombinationstherapie, über die Bestimmung der Plasmaspiegel und in Abhängigkeit von der Wirksamkeit erfolgen. Der therapeutische CarbamazepinSpiegel liegt erfahrungsgemäß zwischen 4 und 12 Mikrogramm/ml.

Im Einzelfall kann die erforderliche Dosis erheblich von der angegebenen Anfangs- und Erhaltungsdosis abweichen (z.B. wegen Beschleunigung des Metabolismus durch Enzyminduktion oder wegen Arzneimittelinteraktionen bei eventuell kombinierter Medikation).

Carbamazepin STADA sollte zur Behandlung der Epilepsie bevorzugt allein (Monotherapie) angewendet werden. Die Behandlung ist von einem in der Epilepsiebehandlung erfahrenen Facharzt zu überwachen.

Bei Umstellung auf die Behandlung mit Carbamazepin STADA ist die Dosis des abzusetzenden Antiepileptikums schrittweise herabzusetzen.

Vor der Entscheidung zur Behandlung mit Carbamazepin sollten Patienten, die von Han-Chinesen oder Thailändern abstammen, genetisch auf HLA-B*1502 untersucht werden, wenn dies irgendwie möglich ist. Denn dieses Allel ist ein starker Prädiktor für das Risiko des Auftretens eines schweren StevensJohnson-Syndroms bei einer Behandlung mit Carbamazepin (siehe Abschnitt 4.4).

Folgendes allgemeines Dosierschema wird zur Behandlung von epileptischen Anfallsleiden empfohlen:

	Anfangsdosis täglich	Erhaltungsdosis täglich
Erwachsene	2-mal 100 mg (2-mal % Tbl.)	3-mal 200-400 mg (3-mal 1-2 Tbl.)
Kinder* 1-5 Jahre	1- bis 2-mal 100 mg (1- bis 2-mal % Tbl.)	1- bis 2-mal 200 mg (1- bis 2-mal 1 Tbl.)
6-10 Jahre	2-mal 100 mg (2-mal % Tbl.)	3-mal 200 mg (3-mal 1 Tbl.)
11-15 Jahre	2- bis 3-mal 100 mg (2- bis 3-mal % Tbl.)	3-mal 200-400 mg (3-mal 1-2 Tbl.)

* Hinweise:

Bei Kindern unter 4 Jahren wird aufgrund klinischer Erfahrungen empfohlen, bevorzugt mit einer Tagesdosis von 20-60 mg zu beginnen. Bis zum Erreichen der therapeutisch notwendigen Dosis kann diese Tagesdosis um 20-60 mg Carbamazepin jeden zweiten Tag gesteigert werden. Jedoch sollten die oben genannten Dosierungsbereiche nicht überschritten werden.

Bei Kindern über 4 Jahren kann aufgrund klinischer Erfahrungen die Anfangsdosis 100 mg Carbamazepin pro Tag betragen. Diese Tagesdosis kann jeden zweiten Tag oder wöchentlich um bis zu 100 mg Carbamazepin pro Tag bis zur erforderlichen Dosis gesteigert werden. Jedoch sollten die oben genannten Dosierungsbereiche nicht überschritten werden.

Es gelten folgende Dosierungsempfehlungen:

Epilepsien:

Im Allgemeinen wird bei Erwachsenen die Anfangsdosis von 1-2 Tabletten Carbamazepin STADA® (entsprechend 200-400 mg Carbamazepin/Tag) langsam auf die Erhaltungsdosis von 4-6 Tabletten Carbamazepin STaDa® (entsprechend 800-1200 mg Carbamazepin/Tag) gesteigert.

Im Allgemeinen beträgt die Erhaltungsdosis für Kinder durchschnittlich 1020 mg Carbamazepin/kg Körpergewicht/Tag.

Empfohlenes Dosierschema siehe oben.

Trigeminus-Neuralgie, genuine Glossopharyngeus-Neuralgie:

Die Tagesdosis wird von einer Anfangsdosis von 1-2 Tabletten Carbamazepin STADA® (entsprechend 200-400 mg Carbamazepin/Tag), in 1-2 Gaben, bis zum Eintritt der Schmerzfreiheit auf 2- bis 4-mal 1 Tablette Carbamazepin STADA® (entsprechend 400-800 mg Carbamazepin/Tag) erhöht. Im Anschluss daran ist es bei einem Teil der Fälle möglich, die Behandlung mit einer geringeren Erhaltungsdosis von 2-mal 1 Tablette Carbamazepin STADA® (entsprechend 400 mg Carbamazepin/Tag) täglich fortzusetzen.

Bei älteren und empfindlichen Patienten ist eine Anfangsdosis von 2-mal täglich % Tablette Carbamazepin STADA® (entsprechend 200 mg Carbamazepin/Tag) ausreichend.

Schmerzzustände bei diabetischer Neuropathie:

Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt 3-mal 1 Tablette Carbamazepin STADA® (entsprechend 600 mg Carbamazepin/Tag), in Ausnahmefällen bis zu 3-mal täglich 2 Tabletten Carbamazepin StAdA® (entsprechend 1200 mg Carbamazepin/Tag).

Nichtepileptische Anfälle bei Multipler Sklerose:

Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt 2- bis 4-mal 1 Tablette Carbamazepin STADA® (entsprechend 400-800 mg Carbamazepin/Tag).

Anfallsverhütung während der stationären AlkoholentzugssyndromBehandlung:

Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt 3-mal 1 Tablette Carbamazepin STADA® (entsprechend 600 mg Carbamazepin/Tag).

In schweren Fällen kann die Dosis in den ersten Tagen bis auf 3-mal täglich 2 Tabletten Carbamazepin STADA® (entsprechend 1200 mg Carbamazepin/Tag) erhöht werden.

Die Kombination von Carbamazepin STADA mit sedativ-hypnotischen Mitteln wird nicht empfohlen. Entsprechend den klinischen Erfordernissen kann Carbamazepin STADA® jedoch mit anderen in der Alkoholentzugsbehandlung eingesetzten Substanzen bei Bedarf kombiniert werden.

Es sind regelmäßige Kontrollen des Carbamazepin-Spiegels vorzunehmen. Wegen der zentralnervösen und vegetativen Nebenwirkungen (siehe Hinweise zu Entzugserscheinungen unter Abschnitt 4.8) wird eine sorgfältige klinische Beobachtung empfohlen.

Prophylaxe manisch-depressiver Phasen:

Die Anfangsdosis, die in der Regel auch als Erhaltungsdosis ausreichend ist, beträgt 1- bis 2-mal täglich 1 Tablette Carbamazepin STADA® (entsprechend 200-400 mg Carbamazepin). Gegebenenfalls kann die Dosis bis auf 4 Tabletten Carbamazepin STADA® (entsprechend 800 mg Carbamazepin/Tag) täglich, in 3 bis 4 Gaben, erhöht werden.

Hinweis

Bei Patienten mit schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen, bei Leber- und Nierenleiden sowie bei älteren Patienten ist eine niedrigere Dosierung angezeigt.

Art und Dauer der Anwendung

Die Tabletten sind teilbar und werden während oder nach den Mahlzeiten mit

ausreichend Flüssigkeit (z.B. 1 Glas Wasser) eingenommen.

In manchen Fällen hat sich die Verteilung der Tagesdosis auf 4-5 Einzelgaben als besonders wirkungsvoll erwiesen.

Die Anwendungsdauer richtet sich nach der jeweiligen Indikation und der individuellen Reaktion des Patienten. In jedem Fall darf das Arzneimittel durch den Patienten nicht eigenmächtig abgesetzt werden. Die Dauer der Anwendung ist individuell verschieden und wird vom behandelnden Arzt festgelegt.

Die antiepileptische Therapie ist grundsätzlich eine Langzeittherapie.

Über die Einstellung, Behandlungsdauer und das Absetzen von Carbamazepin STADA® sollte im Einzelfall ein in der Epilepsie-Behandlung erfahrener Facharzt entscheiden. Im Allgemeinen ist eine Dosisreduktion und ein Absetzen der Medikation frühestens nach zwei- bis dreijähriger Anfallsfreiheit zu erwägen.

Das Absetzen muss in schrittweiser Dosisreduktion über ein bis zwei Jahre erfolgen; Kinder können der Dosis pro kg Körpergewicht entwachsen anstelle altersgemäßer Dosisanpassung, wobei sich der EEG-Befund nicht verschlechtern sollte.

Bei der Neuralgie-Behandlung hat es sich bewährt, die Therapie mit einer für die Schmerzfreiheit gerade noch ausreichenden Erhaltungsdosis über einige Wochen durchzuführen. Durch vorsichtige Dosisreduktion sollte festgestellt werden, ob es inzwischen zu einer Spontanremission gekommen ist.

Beim Wiederauftreten von Schmerzattacken ist mit der ursprünglichen Erhaltungsdosis weiterzubehandeln.

Für die Behandlungsdauer der Schmerzzustände bei diabetischer Neuropathie und der nichtepileptischen Anfälle bei Multipler Sklerose gilt das Gleiche.

Zur Anfallsverhütung bei der Alkohojentzugssyndrom-Behandlung sollte die Therapie mit Carbamazepin STADA® unter ausschleichender Dosierung nach 7-10 Tagen beendet werden.

Die Prophylaxe manisch-depressiver Phasen ist eine Langzeit-Behandlung. Kinder

Bei Kindern unter 6 Jahren darf die Anwendung von Carbamazepin nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

4.3 Gegenanzeigen

Carbamazepin STADA® darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen Carbamazepin oder strukturell verwandte Medikamente (z.B. tricyclische Antidepressiva) oder einen der sonstigen

Bestandteile (siehe Abschnitt 6.1)

•    Vorliegen einer Knochenmarkschädigung, Knochenmarkdepression in der Vorgeschichte

•    atrioventrikulärem Block

•    hepatischer Porphyrie, auch in der Vorgeschichte (z.B. akute intermittierende Porphyrie, Porphyria variegata, Porphyria cutanea tarda)

•    gleichzeitiger Behandlung mit einem Monoaminoxidase-Hemmer

•    gleichzeitiger Behandlung mit Voriconazol, da es zum Therapieversagen dieses Medikamentes kommen kann.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Carbamazepin STADA® darf nur unter ärztlicher Überwachung und nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und unter entsprechendem engmaschigem Monitoring angewendet werden bei:

•    früheren oder bestehenden hämatologischen Erkrankungen, hämatologischen Reaktionen auf andere Arzneimittel in der Vorgeschichte

•    gestörtem Natrium-Stoffwechsel

•    Herz-, Leber- oder Nierenfunktionsstörungen, auch in der Vorgeschichte (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8)

•    Patienten, die bereits einmal eine Behandlung mit Carbamazepin abgebrochen haben

•    Patienten mit myotoner Dystrophie, da bei dieser Patientengruppe häufig kardiale Überleitungsstörungen auftreten.

Hämatologische Ereignisse

Ein Auftreten von Agranulozytose und aplastischer Anämie wurde mit Carbamazepin in Verbindung gebracht; eine Abschätzung des Risikos ist jedoch aufgrund der sehr geringen Häufigkeit schwierig. In der unbehandelten Bevölkerung beträgt die Wahrscheinlichkeit des Auftretens 4,7 Fälle/Mio/Jahr für Agranulozytose und 2,0 Fälle/Mio/Jahr für aplastische Anämie.

Eine vorübergehende oder dauerhafte Verminderung der Blutplättchenzahl oder der Zahl weißer Blutkörperchen tritt unter Carbamazepin gelegentlich bis häufig auf. In der Mehrzahl der Fälle ist dies vorübergehend und prognostiziert nicht den Beginn einer Agranulozytose oder aplastischen Anämie. Trotzdem sollte ein Blutbild (einschließlich Thrombozyten und Retikulozyten sowie Serumeisen) zunächst vor der Behandlung mit Carbamazepin STADA®, dann in wöchentlichen Abständen im ersten Monat der Behandlung, danach in monatlichen Abständen kontrolliert werden. Nach 6-monatiger Behandlung reichen teilweise 2- bis 4-malige Kontrollen im Jahr aus.

Patienten sollten auf frühe Anzeichen potenzieller hämatologischer Probleme und ebenso auf Symptome dermatologischer und hepatischer Reaktionen aufmerksam gemacht werden. Treten Reaktionen wie Fieber, Halsschmerzen, allergische Hautreaktionen wie Hautausschlag mit Lymphknotenschwellungen und/oder grippeähnliche Krankheitsbeschwerden, Geschwüre im Mund,

Hämatomneigung, petechiale oder Purpurablutungen unter der Behandlung mit Carbamazepin STADA® auf, sollte der Patient sofort den Arzt aufsuchen und das Blutbild bestimmt werden.

Beim Auftreten bestimmter Blutbildveränderungen (insbesondere Leukozytopenien und Thrombozytopenien) kann das Absetzen von Carbamazepin STADA® erforderlich sein; dies ist immer der Fall, wenn gleichzeitig Beschwerden wie allergische Symptome, Fieber, Halsschmerzen oder Hautblutungen auftreten. Anhaltspunkte geben die folgenden Aufstellungen:

Kurzfristige Kontrollen (innerhalb 1 Woche) erforderlich bei:

•    Fieber, Infekt

•    Hautausschlag

•    allgemeinem Schwächegefühl

•    Halsentzündung, Mundulzera

•    rascher Ausbildung blauer Flecken

•    Anstieg der T ransaminasen

•    Abfall der Leukozyten unter 3000/mm3 bzw. der Granulozyten unter 1500/mm³

•    Abfall der Thrombozyten unter 125 000/mm³

•    Abfall der Retikulozyten unter 0,3% = 20 000/mm³

•    Anstieg des Serumeisen über 150 Mikrogramm%.

Absetzen von Carbamazepin erforderlich bei:

•    petechialen oder Purpura-Blutungen

₃

•    Abfall der Erythrozyten unter 4 Mio/mm

•    Abfall des Hämatokrits unter 32%

•    Abfall des Hämoglobin unter 11 g%

•    Abfall der Leukozyten unter 2000/mm3 bzw. der Granulozyten unter 1000/mm³ bzw. der Thrombozyten unter 80 000/mm³

•    symptomatischen Blutbildungsstörungen.

Schwere Hautreaktionen

Unter Carbamazepin wurde sehr selten über schwere Hautreaktionen wie toxisch epidermale Nekrolyse (TEN, auch Lyell-Syndrom) und StevensJohnson-Syndrom (SJS) berichtet. Patienten mit schweren Hautreaktionen müssen u. U. in ein Krankenhaus eingewiesen werden, da diese lebensbedrohlich sein können und evtl. tödlich verlaufen können. Die meisten Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom oder toxisch epidermaler Nekrolyse treten in den ersten Monaten der Behandlung auf. Wenn Anzeichen schwerer Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom/TEN) auftreten, sollte Carbamazepin sofort abgesetzt und eine Therapiealternative erwogen werden.

Es wurde nachgewiesen, dass das Vorhandensein des Allels HLA-B*1502 bei Personen, die von Han-Chinesen oder Thailändern abstammen, stark mit dem

Risiko des Auftretens schwerer Hautreaktionen, und zwar des StevensJohnson-Syndroms, verbunden ist. Diese Personen sollten vor Beginn der Therapie mit Carbamazepin genetisch auf dieses Allel hin untersucht werden, wenn dies irgendwie möglich ist. Wenn der Test positiv ausfällt, sollte die Behandlung mit Carbamazepin nicht begonnen werden, es sei denn, es steht keine andere Behandlungsmöglichkeit zur Verfügung. Getestete Personen, bei denen kein HLA-B*1502 gefunden wurde, haben ein geringes Risiko für das Auftreten des Stevens-Johnson-Syndroms; dennoch können diese Reaktionen sehr selten auftreten. Aufgrund fehlender Daten ist nicht sicher, ob dieses Risiko auf alle Südostasiaten zutrifft. Bei der kaukasischen Bevölkerung hat das Allel HLA-B*1502 kein erhöhtes Risiko für das Auftreten des StevensJohnson-Syndroms gezeigt.

Andere Hautreaktionen

Leichte Hautreaktionen, z.B. isolierte makuläre oder makulopapuläre Exantheme, können ebenfalls auftreten und sind meist vorübergehend und nicht gefährlich. Sie verschwinden gewöhnlich innerhalb weniger Tage oder Wochen, entweder bei unveränderter Fortsetzung der Therapie oder nach Dosisreduktion. Da es jedoch schwierig sein kann, die frühen Anzeichen schwerer Hautreaktionen von denen leichter und vorübergehender Hautreaktionen zu unterscheiden, sollte der Patient unter engmaschiger Beobachtung bleiben und ein sofortiges Absetzen in Betracht gezogen werden, sollten sich die Hautreaktionen bei fortgesetzter Anwendung verschlechtern.

Das (HLA)-B*1502 Allel ist nicht prädiktiv für das Auftreten anderer weniger schwerer Hautreaktionen auf Carbamazepin, wie z.B. Überempfindlichkeitsreaktionen auf Antiepileptika oder nicht schwerwiegende Ausschläge (makulopapuläre Exantheme).

Überempfindlichkeitsreaktionen

Carbamazepin kann Überempfindlichkeitsreaktionen auslösen, auch solche, die mehrere Organe betreffen, u. a. Haut, Leber (einschließlich intrahepatischer Gallengänge), blutbildende Organe, das lymphatische System oder andere Organe, entweder isoliert oder mehrere Organe betreffend im Kontext einer systemischen Reaktion (siehe Abschnitt 4.8). 25 bis 30% der Patienten, die auf Carbamazepin Überempfindlichkeitsreaktionen gezeigt haben, zeigen eine Kreuzreaktionen mit Oxcarbazepin. Eine Kreuzreaktion kann auch mit Phenytoin auftreten. Wenn Anzeichen oder Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion auftreten, sollte Carbamazepin sofort abgesetzt werden.

Krampfanfälle

Da Carbamazepin Absencen hervorrufen bzw. bereits bestehende verstärken kann, sollte Carbamazepin STADA® bei Patienten, die unter Absencen bzw. gemischten Epilepsieformen, die solche beinhalten, leiden, nicht angewendet werden. In diesen Konstellationen könnte Carbamazepin STADA® zu einer Anfallsverschlimmerung führen.

Falls es zur Exazerbation von Krampfanfällen kommt, sollte Carbamazepin abgesetzt werden.

Leberfunktion

Vor und während der Behandlung mit Carbamazepin STADA müssen die Leberwerte kontrolliert werden; es wird eine Bestimmung vor Behandlungsbeginn, dann in wöchentlichen Abständen im ersten Monat der Behandlung, danach in monatlichen Abständen empfohlen. Das gilt insbesondere für Patienten mit einer Lebererkrankung in der Anamnese oder für ältere Patienten. Nach 6-monatiger Behandlung reichen teilweise 2- bis 4-malige Kontrollen im Jahr aus.

Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, beim Auftreten von Symptomen einer Hepatitis wie Abgeschlagenheit, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbfärbung der Haut, Vergrößerung der Leber umgehend den Arzt aufzusuchen.

Wenn sich eine Leberfunktionsstörung verschlechtert oder eine floride Lebererkrankung auftritt, sollte Carbamazepin sofort abgesetzt werden.

Nierenfunktion

Es wird empfohlen, vor und regelmäßig während der Behandlung mit Carbamazepin STADA® einen Harnstatus und den Harnstoff-Stickstoff zu bestimmen.

Anticholinerge Effekte

Carbamazepin hat eine schwache anticholinerge Aktivität. Bei Patienten mit Glaukom (grüner Star) sollte daher der Augeninnendruck während der Behandlung regelmäßig gemessen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Psychiatrische Reaktionen

Die Möglichkeit einer Aktivierung latenter Psychosen und, v. a. bei älteren Patienten, des Auftretens von Verwirrungs- oder Erregungszuständen sollte stets bedacht werden.

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, plazebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Carbamazepin STADA® nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Hormonale Kontrazeptiva

Bei mit Carbamazepin behandelten Patientinnen, die gleichzeitig hormonale Kontrazeptiva (die „Pille") verwendeten, wurde über Durchbruchblutungen berichtet. Die Zuverlässigkeit der hormonalen Kontrazeption kann durch Carbamazepin negativ beeinflusst werden. Deshalb sollte das orale Kontrazeptivum mehr als 50 Mikrogramm Ethinylestradiol enthalten oder es sollten Frauen im gebärfähigen Alter andere, nicht hormonale Verhütungsmethoden empfohlen werden. Aufgrund seiner enzyminduzierenden Eigenschaften kann Carbamazepin die therapeutische Wirkung von Östrogenen und/oder Progesteronderivaten aufheben (z.B. Versagen der Kontrazeption).

Plasmaspiegel-Monitoring

Obwohl die Korrelation zwischen Dosis von Carbamazepin und Plasmaspiegel einerseits und zwischen Plasmaspiegel und klinischer Wirksamkeit bzw. Verträglichkeit andererseits eher zweifelhaft ist, kann ein PlasmaspiegelMonitoring in den folgenden Fällen nützlich sein: auffälliger Anstieg der Anfallshäufigkeit, Überprüfung der Patienten-Compliance, während der Schwangerschaft, bei der Behandlung von Kindern oder Heranwachsenden, bei Verdacht auf Resorptionsstörungen, bei Verdacht auf toxische Effekte, wenn mehrere Arzneimittel gleichzeitig gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5).

Alkoholentzugssyndrom

Im Anwendungsgebiet Anfallsverhütung beim Alkoholentzugssyndrom darf Carbamazepin STADA® nur unter stationären Bedingungen angewendet werden.

Zu beachten ist, dass die auftretenden Nebenwirkungen von Carbamazepin bei der Behandlung des Alkoholentzugssyndroms den Entzugserscheinungen ähnlich sein bzw. mit ihnen verwechselt werden können.

Gabe zusammen mit Lithium

Wenn Carbamazepin STADA zur Prophylaxe manisch-depressiver Phasen bei unzureichender Wirksamkeit von Lithium alleine in Ausnahmefällen zusammen mit Lithium gegeben werden soll, ist zur Vermeidung von unerwünschten Wechselwirkungen (siehe Abschnitt 4.5) darauf zu achten, dass eine bestimmte Plasmakonzentration von Carbamazepin nicht überschritten wird (8 Mikrogramm/ml), der Lithiumspiegel in einem niedrigen therapeutischen Bereich gehalten wird (0,3 bis 0,8 mval/L) und eine Behandlung mit Neuroleptika länger als 8 Wochen zurückliegt und auch nicht gleichzeitig erfolgt.

Photosensibilisierung

Aufgrund der Möglichkeit einer Photosensibilisierung sollten sich die Patienten während der Behandlung mit Carbamazepin vor starker Sonnenbestrahlung schützen.

Umstellung

Ein abruptes Absetzen von Carbamazepin kann zu Anfällen führen. Wird eine Umstellung der Therapie bei Patienten mit Epilepsie, die mit Carbamazepin STADA^® behandelt werden, erforderlich, darf die Umstellung nicht plötzlich erfolgen, sondern es muss ausschleichend auf die Behandlung mit einem anderen Antiepileptikum umgestellt werden. Falls bei Epilepsiepatienten eine abrupte Umstellung von Carbamazepin auf ein anderes Antiepileptikum erforderlich ist, sollte diese unter Abdeckung mit geeigneten Medikamenten erfolgen (z.B. Diazepam rektal oder i.v., Phenytoin i.v.).

Laborkontrollen

Aufgrund der oben genannten möglichen Nebenwirkungen sowie Überempfindlichkeitsreaktionen sind, insbesondere bei Langzeittherapie, regelmäßig Blutbild, Nieren- und Leberfunktion und der Carbamazepin-Spiegel sowie bei Kombinationstherapie die Plasmakonzentrationen der anderen Antiepileptika zu kontrollieren, gegebenenfalls sind die Tagesdosen zu reduzieren.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Anwendung von Carbamazepin in Kombination mit Monoamino-Oxidasehemmern (MAO-Hemmern) wird nicht empfohlen. Daher muss eine Behandlung mit MAO-Hemmern mindestens zwei Wochen vor Beginn einer Behandlung mit Carbamazepin STADA® beendet worden sein.

Beeinflussung der Plasmakonzentration anderer Arzneimittel durch Carbamazepin

Carbamazepin induziert das Cytochrom-P-450-System (überwiegend das Isoenzym CYP3A4) und andere Phase-I- und Phase-II-Enzymsysteme in der Leber, so dass die Plasmakonzentrationen von Substanzen, die hauptsächlich über CYP3A4 abgebaut werden, verringert und diese unter Umständen unwirksam werden können. Ihre Dosis ist gegebenenfalls den klinischen Erfordernissen anzupassen.

Dies gilt beispielsweise für:

•    Analgetika, entzündungshemmende Substanzen: Buprenorphin, Fentanyl, Methadon, Paracetamol, Phenazon, Tramadol

•    Anthelmintika: Praziquantel

•    Antikoagulanzien: Warfarin, Phenprocoumon, Dicoumarol, Acenocoumarol

•    Antidepressiva: Bupropion, Citalopram, Mianserin, Nefazodon, Sertralin, Trazodon (anscheinend jedoch Verstärkung des antidepressiven Effekts von Trazodon)

•    Tricyclische Antidepressiva: Imipramin, Amitriptylin, Nortriptylin,

Clomipramin

•    Andere Antikonvulsiva: Clonazepam, Ethosuximid, Felbamat, Lamotrigin, Oxcarbazepin, Primidon, Tiagabin, Topiramat, Valproinsäure, Zonisamid, Phenytoin

•    Antimykotika: Caspofungin, vom Azoltyp: z.B. Itraconazol

•    Antivirale Substanzen: Proteaseinhibitoren zur Behandlung von HIV, z.B. Indinavir, Ritonavir, Saquinavir

•    Anxiolytika: Alprazolam, Midazolam, Clobazam

•    Bronchodilatatoren, Antiasthmatika: Theophyllin

•    Herzglykoside: Digoxin

•    Immunsuppressiva: Ciclosporin, Tacrolimus

•    Calciumantagonisten: Felodipin, Flunarizin

•    Hormonale Kontrazeptiva

•    Kortikosteroide: z.B. Prednisolon, Dexamethason

•    Typische Neuroleptika: Haloperidol, Bromperidol

•    Atypische Neuroleptika: Clozapin, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Ziprasonid

•    Schilddrüsenhormone: Levothyroxin

•    Tetracycline: z.B. Doxycyclin

•    Zytostatika: Imatinib

•    Sonstige: Chinidin, Estrogene, Methylphenidat, Progesteronderivate, Propranolol.

Bei Einnahme der „Pille" können, zusätzlich zur Wirkungsabschwächung der hormonalen Kontrazeptiva, plötzliche Zwischenblutungen auftreten. Deshalb sollte das orale Kontrazeptivum mehr als 50 Mikrogramm Ethinylestradiol enthalten oder es sollten andere, nicht hormonale Verhütungsmethoden empfohlen werden.

Die Plasmakonzentration von Phenytoin kann durch Carbamazepin sowohl erhöht als auch vermindert werden, wodurch in Ausnahmefällen Verwirrtheitszustände bis hin zum Koma auftreten können.

Carbamazepin kann den Plasmaspiegel von Bupropion senken und den des Metaboliten Hydroxybupropion erhöhen und somit die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Bupropion verringern.

Carbamazepin kann den Plasmaspiegel von Trazodon senken, scheint jedoch den antidepressiven Effekt von Trazodon zu verstärken.

Carbamazepin kann möglicherweise die Metabolisierung von Zotepin beschleunigen.

Verminderte Plasmakonzentration von Carbamazepin Carbamazepin wird durch das Cytochrom-P-450-System (überwiegend durch das Isoenzym CYP3A4) metabolisiert. Induktoren von CYP3A4 könnten daher den Carbamazepin-Metabolismus erhöhen und dadurch möglicherweise zu einer Verringerung der Carbamazepin-Plasmakonzentration und der therapeutischen Wirkung führen. Umgekehrt könnte es nach Absetzen eines CYP3A4-Induktors zu einem verringerten Metabolismus von Carbamazepin kommen und in der Folge zu einem Anstieg der CarbamazepinPlasmakonzentration. Eine Verringerung der Carbamazepin-

Plasmakonzentration ist z.B. möglich durch die folgenden Substanzen (nach Substanzklassen geordnet):

•    Andere Antikonvulsiva: Felbamat, Methosuximid, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phensuximid, Phenytoin, Fosphenytoin, Primidon, Progabid und möglicherweise (hier sind die Daten teilweise widersprüchlich) Clonazepam, Valproinsäure, Valpromid

•    Tuberkulosemittel: Rifampicin

•    Bronchodilatatoren, Antiasthmatika: Theophyllin, Aminophyllin

•    Dermatika: Isotretinoin

•    Zytostatika: Cisplatin, Doxorubicin

•    Sonstige: Johanniskraut (Hypericum perforatum).

Andererseits können die Plasmaspiegel des pharmakologisch wirksamen Metaboliten Carbamazepin-10,11-epoxid durch Valproinsäure sowie Primidon erhöht werden.

Durch Gabe von Felbamat kann der Plasmaspiegel von Carbamazepin vermindert und der von Carbamazepin-10,11-epoxid erhöht werden, gleichzeitig kann der Felbamat-Spiegel gesenkt werden.

Aufgrund der wechselseitigen Beeinflussung, insbesondere bei gleichzeitiger Verabreichung mehrerer Antiepileptika, empfiehlt es sich, die Plasmaspiegel zu kontrollieren und die Dosierung von Carbamazepin STADA® gegebenenfalls anzupassen.

Erhöhte Plasmakonzentration von Carbamazepin und/oder Carbamazepin-10,11-epoxid

Carbamazepin wird hauptsächlich durch Cytochrom-P-450 3A4 (CYP3A4) zu dem aktiven Metaboliten Carbamazepin-10,11-epoxid metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Inhibitoren von CYP3A4 kann daher zu einem Anstieg der Carbamazepin-Plasmakonzentration führen, die Nebenwirkungen zur Folge haben kann.

Erhöhte Plasmaspiegel von Carbamazepin können zu den unter Abschnitt 4.8 genannten Symptomen (z.B. Schwindel, Müdigkeit, Gangunsicherheit, Doppeltsehen) führen. Daher sollte die Carbamazepin-Plasmakonzentration bei Auftreten solcher Symptome überprüft und die Dosis nötigenfalls verringert werden.

Die Plasmakonzentration an Carbamazepin kann z.B. durch die folgenden Substanzen (geordnet nach Substanzklassen) erhöht werden:

•    Analgetika, entzündungshemmende Substanzen: Dextropropoxyphen/Propoxyphen, Ibuprofen

•    Androgene: Danazol

•    Antibiotika: Makrolidantibiotika (z.B. Erythromycin, Troleandomycin, Josamycin, Clarithromycin)

•    Antidepressiva: Fluoxetin, Fluvoxamin, Nefazodon, Paroxetin, Trazodon, Viloxazin, möglicherweise auch Desipramin

•    Andere Antikonvulsiva: Stiripentol, Vigabatrin

•    Antimykotika: vom Azoltyp (wie z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Voriconazol)

•    Antihistaminika: Loratadin, Terfenadin

•    Tuberkulosemittel: Isoniazid

•    Antivirale Substanzen: Proteaseinhibitoren zur Behandlung von HIV, z.B. Ritonavir

•    Carboanhydrasehemmer (Diuretika): Acetazolamid

•    Kalzium-Antagonisten: Diltiazem, Verapamil

•    Muskelrelaxanzien: Oxybutynin, Dantrolen

•    Neuroleptika: Loxapin, Olanzapin, Quetiapin

•    Plättchenaggregationshemmer: Ticlopidin

•    Ulcustherapeutika: Omeprazol, möglicherweise Cimetidin

•    Sonstige: Grapefruchtsaft, Nicotinamid (in hoher Dosierung bei Erwachsenen).

Erhöhte Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten Carbamazepin-10,11-epoxid

Die menschliche mikrosomale Epoxid-Hydrolase wurde als dasjenige Enzym identifiziert, das die Bildung des 10,11-trans-Diols aus Carbamazepin-10,11-epoxid bewirkt. Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren der menschlichen mikrosomalen Epoxid-Hydrolase kann daher zu erhöhten Plasmakonzentrationen an Carbamazepin-10,11-epoxid führen.

Erhöhte Plasmaspiegel von Carbamazepin-10,11-epoxid können zu den in Abschnitt 4.8 genannten Symptomen (z.B. Schwindel, Müdigkeit, Gangunsicherheit, Doppeltsehen) führen.

Daher sollte die Plasmakonzentration bei Auftreten solcher Symptome überprüft und die Dosis nötigenfalls angepasst werden, wenn folgende Substanzen gleichzeitig gegeben werden: Loxapin, Quetiapin, Primidon, Progabid, Valproinsäure, Valnoctamid und Valpromid.

Weitere Wechselwirkungen, die besonderer Aufmerksamkeit bedürfen Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und Levetiracetam kann die Toxizität von Carbamazepin erhöhen.

Die Leberschädlichkeit von Isoniazid kann durch Carbamazepin erhöht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und Lithium oder Metoclopramid einerseits und von Neuroleptika (Haloperidol, Thioridazin) andererseits kann das Auftreten neurologischer Nebenwirkungen begünstigen. Bei Patienten, die mit Neuroleptika behandelt werden, ist darauf zu achten, dass Carbamazepin den Plasmaspiegel dieser Arzneimittel reduzieren und dadurch eine Verschlechterung des Krankheitsbildes verursachen kann. Eine Dosisanpassung des jeweiligen Neuroleptikums kann erforderlich sein.

Es wird darauf hingewiesen, dass insbesondere die gleichzeitige Anwendung

von Lithium und Carbamazepin die neurotoxische Wirkung beider Wirkstoffe, auch bei Vorliegen therapeutischer Lithium-Spiegel, verstärken kann. Daher ist eine sorgfältige Überwachung der Blutspiegel von beiden notwendig. Eine vorherige Behandlung mit Neuroleptika soll länger als 8 Wochen zurückliegen und auch nicht gleichzeitig erfolgen. Auf folgende Anzeichen neurotoxischer Symptome ist zu achten: Unsicherer Gang, Ataxie, horizontaler Nystagmus, gesteigerte Muskeleigenreflexe, Muskelzucken (Muskelfaszikulationen).

Die kombinierte Gabe von Carbamazepin und einigen Diuretika (Hydrochlorothiazid, Furosemid) kann zu einer symptomatischen Hyponatriämie führen.

Die Wirksamkeit nicht-depolarisierender Muskelrelaxanzien, wie z.B. Pancuronium, kann durch Carbamazepin beeinträchtigt werden. Dadurch ist eine raschere Aufhebung der neuromuskulären Blockade möglich. Patienten, die mit Muskelrelaxanzien behandelt werden, sollten diesbezüglich überwacht und die Dosierung dieser Arzneimittel gegebenenfalls erhöht werden.

Carbamazepin kann, wie andere psychoaktive Stoffe, die Alkoholtoleranz der Patienten vermindern. Die Patienten sollten daher während der Behandlung keinen Alkohol trinken.

In der Literatur gibt es Hinweise darauf, dass die zusätzliche Einnahme von Carbamazepin bei vorbestehender Neuroleptikatherapie das Risiko für das Auftreten eines malignen neuroleptischen Syndroms oder eines StevensJohnson-Syndroms erhöht.

Bei gleichzeitiger Gabe von Isotretinoin (Wirkstoff zur Akne-Behandlung) und Carbamazepin STADA® sollten die Carbamazepin-Plasmaspiegel kontrolliert werden.

Die gleichzeitige Gabe von Carbamazepin mit Paracetamol kann die Bioverfügbarkeit von Paracetamol vermindern.

Carbamazepin scheint die Elimination von Schilddrüsenhormonen zu verstärken und den Bedarf an diesen bei Patienten mit Schilddrüsenunterfunktion zu erhöhen. Deshalb sind bei solchen Patienten, die eine Substitutionstherapie erhalten, zu Beginn und am Ende einer Therapie mit Carbamazepin STADA® die Schilddrüsenparameter zu bestimmen. Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung der Schilddrüsenhormon-Präparate vorzunehmen. Insbesondere die gleichzeitige Behandlung mit Carbamazepin und anderen Antikonvulsiva (z.B. Phenobarbital) kann die Schilddrüsenfunktion verändern.

Die gleichzeitige Gabe von Antidepressiva vom Typ der SerotoninWiederaufnahme-Hemmer (z.B. Fluoxetin) kann zu einem toxischen SerotoninSyndrom führen.

Es wird empfohlen, Carbamazepin STADA nicht in Kombination mit Nefazodon (depressionslösendes Mittel) anzuwenden, da Carbamazepin zu einer deutlichen Reduktion des Nefazodon-Plasmaspiegels bis hin zum Wirkungsverlust führen kann. Darüber hinaus wird bei gleichzeitiger Einnahme von Nefazodon und Carbamazepin der Carbamazepin-Plasmaspiegel erhöht und der seines aktiven Abbauproduktes Carbamazepin-10,11-epoxid erniedrigt.

Durch gleichzeitige Einnahme von Carbamazepin und Antiarrhythmika, cyclischen Antidepressiva oder Erythromycin erhöht sich das Risiko für kardiale Überleitungsstörungen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Im Tierversuch (an Mäusen, Ratten und Kaninchen) führte die orale Gabe von Carbamazepin in Dosen, die bereits toxische Effekte beim Muttertier (bei Dosen von über 200 mg/kg Körpergewicht (KG)/Tag, d. h. das 10- bis 20-Fache der üblichen Dosis beim Menschen) hervorrufen, während der Organentwicklung zu einer erhöhten Mortalität des Embryos. Bei der Ratte gab es auch Hinweise auf Fehlgeburten bei 300 mg/kg KG/Tag. Nahezu vollständig ausgetragene Feten der Ratte zeigten, wiederum bei für das Muttertier toxischen Dosen, verzögertes Wachstum. Bei den drei getesteten Spezies gab es keine Anzeichen für ein teratogenes Potenzial, in einer Studie an Mäusen (mit 40 bis 240 mg/kg KG/Tag oral) verursachte Carbamazepin jedoch Schädigungen (hauptsächlich eine Dilatation der Hirnventrikel) bei 4,7% der exponierten Feten im Vergleich zu 1,3% bei der Kontrolle.

Es ist bekannt, dass der Nachwuchs von an Epilepsie erkrankten Müttern häufiger Entwicklungsstörungen einschließlich Missbildungen aufweist. Die Möglichkeit, dass Carbamazepin - wie alle anderen verbreiteten Antiepileptika - dieses Risiko erhöht, wurde berichtet. Es fehlen jedoch schlüssige Belege aus kontrollierten Studien mit Carbamazepin als Monotherapie. Es wurde aber in Zusammenhang mit Carbamazepin über Entwicklungsstörungen und Fehlbildungen wie Spina bifida sowie über andere angeborene Anomalien wie kraniofaziale Dysmorphien, kardiovaskuläre Fehlbildungen, Fingernagelhypoplasien und Anomalien anderer Organsysteme berichtet.

In Anbetracht dessen sollten folgende Punkte bedacht werden:

•    Schwangere Frauen mit Epilepsie sollten mit besonderer Vorsicht medikamentös behandelt werden.

•    Wenn unter einer Carbamazepin-Behandlung eine Schwangerschaft eintritt oder geplant wird oder wenn während einer Schwangerschaft eine Behandlung mit Carbamazepin begonnen werden soll, muss der Nutzen des Medikaments sehr sorgfältig gegen die möglichen Risiken dieser Therapie für das ungeborene Kind abgewogen werden, besonders in den ersten drei Monaten.

•    Carbamazepin sollte bei gebärfähigen Frauen und besonders während der Schwangerschaft wann immer möglich als Monotherapie angewendet werden, da die Inzidenz von Fehlbildungen bei einer Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika höher ist als bei einer Monotherapie.

•    Während der für Fehlbildungen besonders anfälligen ersten drei Monate der Schwangerschaft und besonders zwischen dem 20. und 40. Tag nach der Befruchtung soll die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden, da Fehlbildungen wahrscheinlich durch hohe Plasmakonzentrationen hervorgerufen werden. Eine Kontrolle der Plasmaspiegel wird empfohlen.

Sie sollten im unteren Bereich des therapeutischen Bereiches (37 Mikrogramm/ml) liegen.

•    Die Patientinnen sollen über das erhöhte Risiko von Fehlbildungen informiert und auf die Möglichkeit des pränatalen Screenings hingewiesen werden.

•    In keinem Fall sollte die Behandlung ohne ärztlichen Rat abgebrochen werden, da es bei epileptischen Anfällen zur Schädigung des Kindes kommen kann.

Es ist bekannt, dass es in der Schwangerschaft zum Auftreten eines Folsäuremangels kommen kann. Es wurde berichtet, dass Antiepileptika den Folsäuremangel verstärken können. Der Folsäuremangel kann möglicherweise zur erhöhten Inzidenz von angeborenen Fehlbildungen bei Kinder, deren Mütter mit Antiepileptika behandelt wurden, beitragen. Deshalb kann die Gabe von Folsäure vor und während der Schwangerschaft sinnvoll sein.

Zur Vermeidung von Blutgerinnungsstörungen wird auch die prophylaktische Gabe von Vitamin K1 in den letzten Wochen der Schwangerschaft an die Mutter bzw. post partum an das Neugeborene empfohlen.

In Zusammenhang mit der Einnahme von Carbamazepin und anderen Antiepileptika wurde über einige wenige Fälle von Krämpfen und/oder Atemdepression bei Neugeborenen berichtet, ebenso über einige Fälle von Erbrechen, Diarrhö und/oder verminderter Nahrungsaufnahme. Dies könnten Anzeichen eines Entzugssyndroms beim Neugeborenen sein.

Stillzeit

Carbamazepin und sein wirksamer Metabolit treten in die Muttermilch über (Milch/Plasma-Konzentrationsverhältnisse von 0,24-0,69). Der Nutzen des Stillens sollte jedoch gegen das geringe Risiko von Nebenwirkungen beim Säugling abgewogen werden. Carbamazepin STADA® darf in der Stillzeit eingenommen werden, vorausgesetzt, der gestillte Säugling wird bezüglich das Auftretens möglicher unerwünschter Wirkungen beobachtet (verringerte Gewichtszunahme, Sedierung, allergische Hautreaktionen). Beim Auftreten solcher Substanzwirkungen sollte abgestillt werden.

Fertilität

Es traten Einzelfälle sexueller Funktionsstörungen auf, wie z.B. Impotenz oder verminderte Libido. Sehr selten wurde über verminderte männliche Fertilität und/oder abnorme Spermatogenese berichtet.

Carbamazepin beeinträchtigt die Wirkung von oralen Kontrazeptiva. Deshalb sollte während der Behandlung eine andere wirksame und sichere Verhütungsmethode angewendet werden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Durch das Auftreten zentralnervöser Nebenwirkungen, wie z.B. Schwindel, Benommenheit, Müdigkeit, zu Beginn der Behandlung oder in höheren Dosen und/oder bei gleichzeitiger Einnahme anderer, ebenfalls am Zentralnervensystem angreifender Arzneimittel kann Carbamazepin STADA® auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen -unabhängig von der Auswirkung des zu behandelnden Grundleidens - so weit verändern, dass z.B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen oder Arbeiten ohne sicheren Halt vermindert wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8    Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis < 1/100), selten (>1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die beobachteten Nebenwirkungen traten bei alleiniger Verabreichung von Carbamazepin (Monotherapie) seltener als bei gleichzeitiger Gabe anderer Antiepileptika (Kombinationstherapie) auf.

Ein Teil der Nebenwirkungen tritt dosisabhängig vor allem zu Beginn der Behandlung, bei zu hoher Anfangsdosierung oder bei älteren Patienten sehr häufig oder häufig auf, so zentralnervöse Störungen (Schwindel, Kopfschmerzen, Ataxie, Schläfrigkeit, Sedierung, Doppeltsehen), gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Erbrechen) und allergische Hautreaktionen.

Dosisabhängige Nebenwirkungen klingen meist innerhalb einiger Tage von selbst oder nach vorübergehender Dosisreduktion ab. Daher sollte Carbamazepin STADA® möglichst einschleichend dosiert werden. Zentralnervöse Störungen können ein Zeichen einer relativen Überdosierung oder starker Schwankungen der Plasmaspiegel sein; daher empfiehlt es sich in diesen Fällen, die Plasmaspiegel zu bestimmen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig    Leukopenie. Nach Literaturangaben tritt dabei am

häufigsten eine gutartige Leukopenie, in etwa 10% der Fälle vorübergehend, in 2% persistierend, auf. Eine gutartige Leukopenie tritt vor allem innerhalb der ersten vier Therapiemonate auf.

Häufig    Thrombozytopenie, Eosinophilie.

Selten    Leukozytose, Lymphadenopathie

Sehr selten    Agranulozytose, aplastische Anämie,    Panzytopenie,

Aplasie der Erythrozyten, Anämie, megaloblastäre Anämie, akute intermittierende Porphyrie, Porphyria variegata, Porphyria cutanea tarda, Retikulozytose, möglicherweise hämolytische Anämie, Milzvergrößerung.

Carbamazepin kann den Folsäurespiegel im Blut senken.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich    Verzögerte, mehrere Organsysteme betreffende

Überempfindlichkeitsreaktionen mit Fieber, Hautausschlag, Vaskulitis, Lymphknotenschwellung, Pseudolymphom, Gelenkschmerz, Leukopenie, Eosinophilie, Vergrößerung von Leber und Milz oder mit veränderten Leberfunktionswerten und Vanishing Bile Duct Syndrome (progrediente cholestatische Hepatopathie mit Zerstörung und Schwund der intrahepatischen Gallengänge). Diese Erscheinungen können in verschiedenen Kombinationen auftreten und auch andere Organe wie Lunge, Niere, Bauchspeicheldrüse und Herzmuskel und Dickdarm betreffen.

Sehr selten    Aseptische Meningitis mit Myoklonus und

Eosinophilie, akute allergische Allgemeinreaktionen, anaphylaktische Reaktionen, Angioödeme.

Endokrine Erkrankungen

Häufig    Ödeme, Flüssigkeitsretention, Gewichtszunahme,

Hyponatriämie und verminderte Plasmaosmolalität aufgrund einer ADH-ähnlichen Wirkung, die selten zu Wasserintoxikation mit Lethargie, Erbrechen, Kopfschmerz, Verwirrtheitszuständen und anderen neurologischen Störungen führen kann.

Sehr selten    Erhöhte Prolaktin-Spiegel mit oder ohne klinische

Manifestationen wie Galaktorrhö und Gynäkomastie, veränderte Schilddrüsenfunktionsparameter: Vermindertes L-Thyroxin (freies Thyroxin, Thyroxin, Trijodthyronin) und erhöhtes TSH im Blut, meist ohne klinische Symptome, Störungen im Knochenstoffwechsel (vermindertes Serum-Calcium und vermindertes 25-OH-Cholecalciferol), was vereinzelt zu Osteomalazie oder Osteoporose führte, erhöhte Cholesterinspiegel einschließlich HDL-Cholesterin und Triglyzeride, Erhöhung des freien Cortisols im Serum.

Es gibt Hinweise auf verminderte Vitamin-B12-Spiegel und erhöhte

Homocystein-Spiegel im Serum.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich    Bei älteren Patienten Verwirrtheitszustände und

Unruhe (Agitation).

Selten    Halluzinationen (akustisch und visuell), Depression,

depressive oder manische Verstimmungen,

Anorexie, Ruhelosigkeit, aggressives Verhalten.

Aktivierung latenter Psychosen, Stimmungsveränderungen wie phobische Störungen, Denkerschwernis, Antriebsverarmung.

Augenerkrankungen Sehr selten

Linsentrübung, Konjunktivis, erhöhter Augeninnendruck. Bei zwei Patienten wurde in Zusammenhang mit einer CarbamazepinLangzeittherapie über Retinotoxizität berichtet, die nach Absetzen des Carbamazepins rückläufig war.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Sehr selten    Hörstörungen, z.B. Tinnitus und Hyper- und

	Hypoakusis sowie Änderung der Wahrnehmung von Tonhöhen.
Herzerkrankungen Gelegentlich	Erregungsleitungsstörungen, AV-Block in Einzelfällen mit Synkopen, Hypertonie, Hypotonie.
Gelegentlich bis selten	Bradykardie, Herzrhythmusstörungen, Kreislaufkollaps, Herzinsuffizienz, Verschlechterung einer vorbestehenden koronaren Herzkrankheit, Thrombophlebitis und Thromboembolie (z.B. Lungenembolie).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten    Hypersensivitätsreaktionen der Lunge mit Fieber,

Dyspnoe und Pneumonitis oder Pneumonie (Alveolitiden), Einzelfälle von Lungenfibrose wurden

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig    Übelkeit, Erbrechen

Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten

Appetitlosigkeit, Mundtrockenheit. Diarrhö, Obstipation. Bauchschmerz. Schleimhautentzündungen im Mund-Rachen-Bereich (Stomatitis, Gingivitis, Glossitis), Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig    Anstieg der Y-GT-Werte (bedingt durch hepatische

Häufig Gelegentlich Selten	Enzyminduktion), üblicherweise klinisch nicht relevant. Anstieg der alkalischen Phosphatase. Anstieg der Transaminasen. Verschiedene Formen von Hepatitis (cholestatisch, hepatozellulär, gemischt), Vanishing Bile Duct Syndrome, Ikterus, lebensbedrohliche akute Hepatitis, insbesondere innerhalb der ersten Therapiemonate, Leberversagen.
Sehr selten	Granulomatöse Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig    Allergische Hautreaktionen mit und ohne Fieber, wie

Gelegentlich Selten Sehr selten

z.B. Urtikaria (auch stark ausgeprägt). Exfoliative Dermatitis, Erythrodermie. Lupus erythematodes disseminatus, Pruritus. Stevens-Johnson-Syndrom*, Lyell-Syndrom (toxisch epidermale Nekrolyse), Photosensibilität, Erythema exsudativum multiforme et nodosum, Veränderung der Hautpigmentierung, Purpura, Akne, vermehrtes Schwitzen, Alopezie; Hirsutismus und Vaskulitis wurden sehr selten berichtet, aber hier ist der kausale Zusammenhang unklar.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Selten    Muskelschwäche.

Sehr selten    Arthralgien, Myalgien, Muskelkrämpfe.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich    Nierenfunktionsstörungen (z.B. Albuminurie,

Sehr selten

Hämaturie, Oligurie, erhöhter Harnstoffstickstoff im Blut/ Azotämie). Interstitielle Nephritis, Nierenversagen, andere Harnbeschwerden (häufiges Wasserlassen, Dysurie, Pollakisurie, Harnretention).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane

Sehr selten    Sexuelle Dysfunktion, verminderte Libido, Impotenz,

In einigen asiatischen Ländern auch selten (siehe Abschnitt 4.4)

verminderte männliche Fertilität und/oder abnorme Spermiogenese (verminderte Spermienzahl und/oder -beweglichkeit).

Untersuchungen

Sehr selten    Hypogammaglobulinämie.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Bei jeder Beurteilung einer Intoxikation muss auch an die Möglichkeit einer evtl. vorliegenden Mehrfachintoxikation durch mögliche Einnahme mehrerer Arzneimittel, beispielsweise in suizidaler Absicht, gedacht werden.

Carbamazepin-Intoxikationen treten meist bei sehr hohen Dosen (4-20 g) auf, wobei die Plasmaspiegel immer über 20 Mikrogramm/ml liegen. Akzidentelle oder suizidale Einnahmen mit Plasmakonzentrationen von 38 Mikrogramm/ml wurden überlebt.

In der Literatur wurde über Intoxikationen (nach Einnahme von Carbamazepin in suizidaler Absicht oder akzidenteller Einnahme) mit zum Teil letalem Ausgang berichtet.

Symptome einer Überdosierung

Bei einer Überdosierung mit Carbamazepin können die unter Abschnitt 4.8 genannten Symptome verstärkt in Erscheinung treten. Normalerweise sind bei Überdosierungen das zentrale Nervensystem, das Herz-Kreislauf-System sowie das respiratorische System betroffen.

Zentrales Nervensystem

ZNS-Depression, Bewusstseinsstörungen (Benommenheit, Somnolenz, Stupor, Koma), Schwindel, Desorientiertheit, Unruhe, Erregung, Verwirrtheit, Halluzinationen, verschwommenes Sehen, verwaschene Sprache, Dysarthrie, Nystagmus, Ataxie, Dyskinesien, Reflexanomalien (zunächst gesteigerte, dann abgeschwächte Reflexe), tonisch-klonische Konvulsionen, Krampfanfälle, psychomotorische Störungen, Myoklonie, Opisthotonus, unwillkürliche

Bewegungen, Tremor, Hypothermie, Flushing, Mydriasis, EEG-Dysrhythmien. Respiratorisches System

Atemdepression, Lungenödem, Zyanose, Atemstillstand.

Herz-Kreislauf-System

Meist hypotone Blutdruckwerte (evtl. auch Hypertonus), Überleitungsstörungen, EKG-Veränderungen (Arrhythmien, Verlängerung des QRS-Komplexes), Tachykardie, Synkopen, AV-Block, Herzstillstand, Flush.

Magen-Darm-Trakt

Übelkeit, Erbrechen, verzögerte Magenentleerung, reduzierte Darmmotilität. Nierenfunktion

Harnretention, Oligurie oder Anurie, Flüssigkeitsretention, Wasserintoxikation aufgrund einer ADH-ähnlichen Wirkung.

Laborbefunde

Hyponatriämie, möglicherweise metabolische Azidose, möglicherweise Hyperglykämie, erhöhte Muskel-Kreatinphosphokinase, Leukozytose, Leukopenie, Neutropenie, Glykosurie, Azetonurie.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Ein spezifisches Antidot bei Intoxikation mit Carbamazepin gibt es bislang nicht.

Die Behandlung erfolgt daher symptomatisch: Stationäre Aufnahme, Bestimmung des Carbamazepinspiegel, um die Carbamazepin-Intoxikation zu bestätigen und das Ausmaß der Überdosierung festzustellen.

Möglichst schnelle Entfernung der Noxe (Magenentleerung, Magenspülungen) sowie Verminderung der Resorption (Verabreichen von z.B. Aktivkohle oder eines Laxans). Eine verzögerte Magenentleerung kann zu einer verzögerten Absorption führen. Dies kann zur Folge haben, dass sich der Zustand des Patient während der Erholung von der Intoxikation wieder verschlechtert.

Die Vitalfunktionen müssen unter klinischen Bedingungen gesichert werden; die Plasmakonzentration und Herzfunktion ist zu überprüfen, gegebenenfalls ist eine vorsichtige Korrektur von Elektrolytverschiebungen notwendig.

Gegen Hypotonie können ggf. Dopamin oder Dobutamin i.v. gegeben werden. Herzrhythmusstörungen müssen indivduell behandelt werden. Bei Krampfanfällen können geeignete Antikonvulsiva, z.B. Benzodiazepine, verabreicht werden. Der Einsatz von Barbituraten wird in der Literatur, wegen der Induzierung einer respiratorischen Depression, besonders bei Kindern, nicht empfohlen. Gegen Hyponatriämie und Wasserintoxikation wird Flüssigkeitsrestriktion und die langsame, vorsichtige intravenöse Infusion von 0,9%iger Natriumchloridlösung empfohlen.

Eine Hämoperfusion über Aktivkohle wurde empfohlen. Forcierte Diurese sowie Hämo- und Peritonealdialyse sind wegen der hohen Proteinbindung von Carbamazepin wenig Erfolg versprechend.

Eine mögliche Verschlechterung der Symptomatik am 2. und 3. Tag aufgrund von verzögerter Resorption sollte berücksichtigt werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Carbamazepin ist ein Dibenzoazepin-Derivat. Pharmakologisch hat es Gemeinsamkeiten mit Phenytoin. Der Wirkungsmechanismus ist bislang nicht geklärt.

ATC-Code: N03A F01

Ähnlich wie Phenytoin hemmt Carbamazepin die synaptische Übertragung und reduziert dadurch die Fortleitung von konvulsiven Entladungen. In höheren Konzentrationen verursacht Carbamazepin eine Herabsetzung der posttetanischen Potenzierung.

Die Schmerzlinderung bei der Trigeminus-Neuralgie kommt wahrscheinlich durch eine Hemmung der synaptischen Reizübertragung im spinalen Trigeminuskern zustande.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption, Plasmakonzentrationen

Carbamazepin wird (abhängig von der Darreichungsform) nach oraler Verabreichung relativ langsam und fast vollständig resorbiert.

Die Resorptionshalbwertszeit liegt durchschnittlich bei 8,5 h und zeigt große intra- und interindividuelle Unterschiede auf (ca. 1,72 bis 12 Stunden).

Die maximalen Plasmakonzentrationen werden nach einmaliger Gabe (je nach Darreichungsformen) bei Erwachsenen nach 4 bis 16 Stunden (ganz selten bis 35 h), bei Kindern etwa 4-6 h erreicht. Die Plasmaspiegel hängen nicht linear von der Dosis ab und zeigen im höheren Dosisbereich einen flachen Kurvenverlauf.

Maximale Plasmakonzentrationen werden bei Verabreichung der Suspension schneller erreicht als bei Gabe von Tabletten oder Retardtabletten.

Die Plasmaspiegel sind nach Gabe von Retardtabletten niedriger als bei nicht retardierten Tabletten.

Der Steady-State wird nach 2 bis 8 Tagen erreicht. Es besteht keine enge Korrelation zwischen der Dosis von Carbamazepin und der Plasmakonzentration im Steady-State.

Im Steady-State sind die Fluktuationen im Plasmaspiegel von Carbamazepin

und seines Metaboliten Carbamazepin-10,11-epoxid beim Dosierungsintervall von 8 bzw. 12 Stunden nur gering.

In Literaturberichten wird hinsichtlich therapeutischer und toxischer Plasmakonzentrationen darauf hingewiesen, dass die Anfallsfreiheit bei Plasmaspiegeln von 4 bis 12 Mikrogramm/ml erzielt werden kann. Eine Überschreitung des Plasmaspiegels von 20 Mikrogramm/ml führte zur Verschlechterung des Krankheitsbildes. Bei Plasmakonzentrationen von 5 bis 18 Mikrogramm/ml wird eine Schmerzlinderung bei Trigeminus-Neuralgie erreicht.

Die Schwellenkonzentration für das Auftreten von Nebenwirkungen liegt bei ca. 8 bis 9 Mikrogramm/ml.

Plasmaproteinbindung, Verteilung

Das Verteilungsvolumen beim Menschen wird mit Werten zwischen 0,8-1,9 l/kg angegeben.

Die Plasmaproteinbindung von Carbamazepin liegt zwischen 70 und 80%. Der Anteil an ungebundenem Carbamazepin ist bei einer Konzentration bis 50 Mikrogramm/ml konstant. Der pharmakologisch aktive Metabolit Carbamazepin-10,11-epoxid wird zu 48-53% (etwa 0,74 l/kg) an das Plasmaprotein gebunden.

Mit pharmakokinetischen Interaktionen ist zu rechnen, siehe Abschnitt 4.5.

Die Carbamazepin-Konzentration im Liquor beträgt 33% der jeweiligen Plasmakonzentration.

Die Carbamazepin-Konzentration im Speichel entspricht der Konzentration freier Muttersubstanz und steht in guter Korrelation zum Plasmaspiegel (etwa 20-30%). Sie lässt sich durch den Multiplikator 4 zur Plasmaspiegelschätzung im Rahmen der Therapie verwenden.

Carbamazepin durchdringt die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch über (Konzentration etwa 58% derjenigen im Plasma). Beim gestillten Säugling kann dies zu Konzentrationen im Plasma führen, die denen der Muttermilch entsprechen.

Metabolismus

Carbamazepin wird in der Leber oxidiert, desaminiert, hydroxiliert und anschließend mit Glukuronsäure verestert.

Bislang wurden 7 Metabolite von Carbamazepin im Urin des Menschen identifiziert. Davon hat der pharmakologisch nicht aktive Metabolit Trans-10,11-Dihydroxy-10,11-Dihydrocarbamazepin den größten Mengenanteil. Der Metabolit Carbamazepin-10,11-epoxid wird zu etwa 0,1 bis 2% gefunden; er besitzt antikonvulsive Wirkungen. Die menschliche mikrosomale Epoxid-

Hydrolase wurde als dasjenige Enzym identifiziert, das die Bildung des 10,11-trans-Diols aus Carbamazepin-10,11-epoxid bewirkt.

Ausscheidung, Plasma-Clearance, Plasmahalbwertszeit

Nach Einzelgaben wird Carbamazepin mit einer Halbwertszeit von ca.

36 Stunden (Bereich: 18-65 h) aus dem Plasma eliminiert.

Bei Dauertherapie sinkt die Halbwertszeit infolge Enzyminduktion um etwa 50% (10-20 h). Die Halbwertszeiten sind in Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika kürzer (durchschnittlich 6-10 h) als bei Monotherapie (11-13 h); bei Kindern kürzer als bei Erwachsenen, bei Neugeborenen sind sie länger als bei Säuglingen.

Die Plasma-Clearance beträgt bei Gesunden etwa 19,8 ± 2,7 ml/h/kg, bei Patienten in Monotherapie etwa 54,6 ± 6,7 ml/h/kg, bei Patienten in Kombinationstherapie etwa 113,3 ± 33,4 ml/h/kg.

Nach einmaliger oraler Applikation werden 72% der Dosis in Form von Metaboliten über die Nieren ausgeschieden. Der Rest von etwa 28% wird über die Fäzes ausgeschieden, dabei teilweise in unveränderter Form. Nur 2-3% der im Urin ausgeschiedenen Substanzmenge liegt als unverändertes Carbamazepin vor.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

/n-w'tro-Untersuchungen und Studien am Tier ergaben keine Hinweise auf ein relevantes mutagenes Potenzial von Carbamazepin.

In einer Kanzerogenitätsstudie über 2 Jahre an Ratten mit Carbamazepin wurden erhöhte Inzidenzen von hepatozellulären Tumoren bei weiblichen Tieren sowie benigne Testestumoren bei männlichen Tieren beobachtet. Es liegen jedoch keine Hinweise vor, dass diese Beobachtungen für die therapeutische Anwendung beim Menschen von Bedeutung sind.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Carmellose-Natrium, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), hochdisperses Siliciumdioxid

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium/PVC- Blisterfolie.

Originalpackung mit 100 und 200 Tabletten.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

STADApharm GmbH Stadastraße 2-18 61118 Bad Vilbel Telefon: 06101 603-0 Telefax: 06101 603-259 Internet: www.stada.de

8. Zulassungsnummer

32011.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

05.05.1994/21.06.2004

10. Stand der Information

Juni 2014

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig