Carbamazepin-Teva 200 Mg Tabletten

Document: 27.11.2014 Fachinformation (deutsch) change

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Carbamazepin-Teva® 200 mg Tabletten

2. qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Tablette mit Bruchkerbe enthält 200 mg Carbamazepin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Eine Tablette enthält 64 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Tablette

Weiße bis cremefarbene, runde Tablette mit einer Bruchkerbe und der Prägung C oberhalb sowie der Prägung 200 unterhalb der Bruchkerbe. Die Tablette kann in zwei gleiche Hälften geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

- Epilepsie

Erwachsene:

- entweder als Monotherapie

- oder in Kombination mit anderen Antiepileptika

- Behandlung partieller Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung

- Behandlung generalisierter Anfälle: tonisch-klonische Krämpfe.

Kinder:

entweder als Monotherapie

oder in Kombination mit anderen Antiepileptika

Behandlung partieller Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung Behandlung generalisierter Anfälle: tonisch-klonische Krämpfe.

Carbamazepin ist nicht zur Behandlung von Absenzen und myoklonischen Anfällen geeignet.

- Behandlung von Trigeminus- und Glossopharyngeus-Neuralgien.

- Zur Prophylaxe von Rückfällen manisch-depressiver Psychosen (insbesondere bei Patienten, die auf eine Therapie mit Lithium nicht ansprechen, bei denen Lithium kontraindiziert ist oder bei denen eine Lithiumintoleranz vorliegt).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung ist dem individuellen klinischen Ansprechen streng anzupassen und auf zwei oder drei Einzeldosen pro Tag zu verteilen.

Die Tabletten werden mit etwas Wasser während oder nach den Mahlzeiten eingenommen.

Die Behandlung wird mit einer niedrigen Dosierung begonnen, die individuell der Art und dem Schweregrad der Symptome angepasst wird. Die Dosierung wird dann langsam auf die dem jeweiligen Patient entsprechende optimale Erhaltungsdosis erhöht.

Die für manchen Patienten erforderliche Dosis kann von den folgenden Empfehlungen für Initial- und Erhaltungsdosis aufgrund einer Metabolisierungsrate, die durch Autoinduktion von Leberenzymen oder durch Arzneimittelinteraktionen erhöht ist, erheblich abweichen. Carbamazepin sollte bei Kindern unter 3 Jahren nicht in Tagesdosen über 200 mg bzw. grundsätzlich nicht in hoher Dosierung gegeben werden, ohne zuvor die individuelle Toleranz zu überprüfen.

Bei Patienten mit schweren Herz-Kreislauferkrankungen, Leberfunktionsstörungen oder Nierenschäden und älteren Patienten kann eine reduzierte Dosis ausreichend sein.

Vor der Entscheidung zur Behandlung mit Carbamazepin sollten Patienten, die von Han Chinesen oder Thailänder abstammen, genetisch auf HLA-B*1502 untersucht werden, wenn dies irgendwie möglich ist. Denn dieses Allel ist ein starker Prädiktor für das Risiko für das Auftreten eines schweren Steven Johnson-Syndroms bei einer Behandlung mit Carbamazepin (siehe Information über Gentests und Hautreaktionen in Abschnitt 4.4).

Epilepsie

Es wird empfohlen, die antiepileptische Therapie nach Möglichkeit als Monotherapie durchzuführen.

Die antiepileptische Behandlung sollte täglich, über einen langen Zeitraum, manchmal auch auf unbestimmte Zeit, erfolgen.

Die Teilbarkeit der 200 mg Tabletten ermöglicht es, die Behandlung schrittweise so einzuleiten, dass mit Steigerungen in Intervallen von zwei bis fünf Tagen die optimale Dosis innerhalb von ca. zwei Wochen erreicht wird.

Diese Tabletten sind für Kinder unter 6 Jahren nicht geeignet (Aspirationsgefahr).

Andere Darreichungsformen sind für Kinder unter 6 Jahren besser geeignet.

	Initialdosis	Erhaltungsdosis
Erwachsene	100-200 mg 1-2 mal täglich	400-600 mg morgens und abends
Kinder 6-10 Jahre	100 mg 1 mal täglich	100-200 mg morgens und 100-400 mg abends
Kinder 10-15 Jahre	100 mg 1 mal täglich	200-400 mg morgens und 400-600 mg abends

Die Dosierungen sollten sich an der Anfallskontrolle und der Entwicklung einer klinischen Intoleranz orientieren.

Plasmaspiegel geben Hinweise darauf, ob sich ein Patient innerhalb oder außerhalb des therapeutischen Bereichs befindet und können so fehlende Anfallskontrolle oder das Auftreten von Nebenwirkungen erklären. Dies kann besonders bei Anwendung einer Kombinationstherapie hilfreich sein. Therapeutische Plasmaspiegel von Carbamazepin liegen bei einer Dosis von 400-1200 mg/Tag in der Regel zwischen 4-13 ^g/l.

Bei einigen Patienten kann eine Erhöhung der Carbamazepin-Tagesdosis notwendig sein, besonders wenn es zusammen mit anderen Antiepileptika eingesetzt wird.

Die Verordnung von Carbamazepin erfordert eine regelmäßige Überwachung (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn die Behandlung von einer anderen Substanz auf Carbamazepin umgestellt wird oder die Umstellung auf ein anderes Antiepileptikum erforderlich wird, sollte diese Umstellung schrittweise erfolgen.

Trigeminus- und Glossopharyngeus-Neuralgien

Die Anfangsdosis beträgt 200 mg bis 400 mg/Tag. Die Dosierung wird erhöht, bis der Patient schmerzfrei ist.

In der Regel ist eine Dosierung von 600-800 mg/Tag ausreichend. Die maximale Tagesdosis beträgt 1600 mg.

Danach sollte die Dosis allmählich reduziert werden, bis die niedrigste, wirksamste Dosis erreicht ist.

Ein Beenden der Therapie kann nach einigen Behandlungswochen möglich sein, falls der Schmerz nicht erneut auftritt.

Psychiatrie

Prophylaxe von Rückfällen manisch depressiver Psychosen:

Die Initialdosis beträgt 100-400 mg/Tag in mehreren Einzeldosen. Die Erhaltungsdosis beträgt in der Regel 400-600 mg/Tag, verteilt auf mehrere Einzeldosen und wird solange erhöht, bis eine Kontrolle der Symptome, oder aber eine Gesamtdosis von 800 mg/Tag in mehreren Einzeldosen, erreicht ist.

Die maximale Tagesdosis beträgt 1600 mg.

Die Prophylaxe manisch depressiver Phasen ist eine Langzeitbehandlung.

Falls Carbamazepin in Ausnahmefällen in Kombination mit Lithium zur Prophylaxe manisch depressiver Phasen eingesetzt wird, die durch Lithium-Behandlung allein nicht kontrolliert werden können, muss der Carbamazepin-Plasmaspiegel unter 8 ^g/ml gehalten und Lithium in einer niedrigen therapeutischen Dosierung (0,3-0,8 mval/L) eingesetzt werden, um Arzneimittelinteraktionen zu vermeiden.

Die Einschränkung der Reaktionsfähigkeit tritt besonders im Verlauf einer Kombinationstherapie mit Lithium auf.

4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen Carbamazepin oder strukturell verwandten Arzneistoffen (z.B. trizyklischen Antidepressiva) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

- bekannte Knochenmarksdepression,

- atrio-ventrikuläre Erregungsleitungsstörungen,

- akute intermittierende Porphyrie.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Carbamazepin sollte nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung und mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden bei

- Veränderungen des Blutbildes

- gestörtem Natriumstoffwechsel

- schweren Herz-, Leber- und Nierenfunktionsstörungen

- myotoner Dystrophie: kardiale Weiterleitungsstörungen sind bei diesen Patienten wahrscheinlich

- Schwangerschaft und Stillzeit.

Carbamazepin sollte nicht in Kombination mit Monoaminooxidase-Hemmern (MAOH) angewendet werden; MAOH sollten mindestens 2 Wochen vor Beginn der Therapie mit Carbamazepin abgesetzt werden, wenn es die klinische Situation zulässt.

Warnhinweise:

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Carbamazepin-Teva® 200 mg Tabletten nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Hautreaktionen

Während der Behandlung mit Carbamazepin wurde über schwere und manchmal tödlich verlaufende Hautreaktionen einschließlich toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) berichtet. In Ländern mit einer hauptsächlich kaukasischen Bevölkerung wird geschätzt, dass diese Reaktionen bei 1-6 von 10.000 Neuanwendern auftreten. In manchen asiatischen Ländern ist das geschätzte Risiko jedoch ungefähr 10 Mal höher.

Es gibt zunehmend Beweise für die Rolle der verschiedenen HLA-Allele als prädisponierende Faktoren für immunvermittelte Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.2).

HLA-B*1502-Allele in Han-chinesischen, thailändischen und anderen asiatischen Populationen

Es wurde nachgewiesen, dass das Vorhandensein des Allels HLA-B*1502 bei Personen, die von Han Chinesen oder Thailändern abstammen, stark mit dem Risiko des Auftretens schwerer Hautreaktionen, und zwar des Steven Johnson Syndroms, verbunden ist. Die Prävalenz für HLA-B*1502 beträgt bei Personen der Han-chinesischen oder thailändischen Bevölkerung ungefähr 10%. Diese Personen sollten vor Beginn der Therapie mit Carbamazepin genetisch auf dieses Allel hin untersucht werden, wenn dies irgendwie möglich ist (siehe Abschnitt 4.2). Wenn der Test positiv ausfällt, sollte die Behandlung mit Carbamazepin nicht begonnen werden, es sei denn, es steht keine andere Behandlungsmöglichkeit zur Verfügung. Getestete Personen, bei denen kein HLA-B*1502 gefunden wurde, haben ein geringes Risiko für das Auftreten des Stevens Johnson Syndroms; dennoch können diese Reaktionen sehr selten auftreten.

Es gibt einige Daten, die auf ein erhöhtes Risiko für schwere Carbamazepin-assoziierte TEN/SJS in anderen asiatischen Populationen hinweisen. Aufgrund der Prävalenz für dieses Allel in anderen asiatischen Populationen (z. B. ungefähr 15% auf den Philippinen und in Malaysia) kann bei Risikogruppen ein Gentest für das Vorhandensein von HLA-B*1502 in Betracht gezogen werden.

Die Prävalenz für das Allel HLA-B*1502 ist z. B. bei Personen europäischer Herkunft, Afrikanern, einem Teil der hispanischen Bevölkerung und bei Japanern und Koreanern vernachlässigbar (<1%).

HLA-A*3101-Allel - Personen europäischer Herkunft und japanische Bevölkerung

Es gibt einige Daten, die darauf hindeuten, dass HLA-A*3101 bei Personen europäischer Herkunft und bei Japanern mit einem erhöhten Risiko für Carbamazepin-induzierte Hautreaktionen einschließlich SJS, TEN, Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) oder weniger schwerer akuter generalisierter exanthematischer Pustulose (AGEP) und makulopapularem Ausschlag in Zusammenhang steht (siehe Abschnitt 4.8).

Die Häufigkeit für das Vorhandensein des Allels HLA-A*3101 schwankt sehr stark zwischen den ethnischen Populationen. In der europäischen Bevölkerung liegt die Prävalenz für das Allel HLA-A*3101 bei 2-5% und in der japanischen Bevölkerung bei etwa 10%.

Das Vorhandensein des Allels HLA-A*3101 kann das Risiko für Carbamazepin-induzierte Hautreaktionen (meist wenig schwerwiegend) von 5,0% bei der allgemeinen Bevölkerung auf 26,0% bei Personen europäischer Abstammung erhöhen, während seine Abwesenheit das Risiko von 5,0% auf 3,8% reduzieren kann.

Es gibt keine ausreichenden Daten, um ein HLA-A*3101-Screening vor Beginn einer CarbamazepinTherapie zu empfehlen.

Wenn bekannt ist, dass Patienten europäischer Herkunft oder japanischer Abstammung HLA-A*3101-positiv sind, kann die Anwendung von Carbamazepin in Betracht gezogen werden, wenn erwartet wird, dass der Nutzen die Risiken überwiegt.

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie bei Auftreten von Fieber, Halsschmerzen, Hautausschlag, Geschwüren im Mundbereich, Neigung zu Blutergüssen, punkt- bzw. fleckenförmige Haut- bzw. Schleimhautblutungen (Purpura), Übelkeit, Gelbfärbung der Haut und Lebervergrößerung, sofort ihren Arzt aufsuchen müssen.

Bei Patienten mit schweren kardio-vaskulären Erkrankungen oder Erkrankungen der Leber oder Nierenschäden und bei älteren Patienten ist eine besondere Überwachung erforderlich. Die Dosierung sollte in jedem einzelnen Fall angepasst werden.

Da Carbamazepin Absencen hervorrufen, bzw. verstärken kann, darf Carbamazepin bei Patienten, die unter diesen Anfallsformen leiden, nicht angewendet werden.

Die Behandlungseinleitung mit einem Antiepileptikum kann bei den Patienten selten zu einer Verschlimmerung der Anfälle führen oder das Auftreten eines neuen Anfalltyps auslösen. Dies ist unabhängig von den Fluktuationen, die bei bestimmten Epilepsie-Erkrankungen beobachtet wurden.

Bezogen auf Carbamazepin können die Ursachen dieser Verschlimmerungen die Wahl eines für die Anfälle oder das epileptische Syndrom des Patienten ungeeigneten Arzneimittels, die Änderung eines gleichzeitig angewendeten Antiepileptikums oder eine pharmakokinetische Interaktion mit diesem bzw. toxische Wirkungen oder eine Überdosierung sein. Hierfür kann es keine andere Erklärung als die einer paradoxen Reaktion geben.

Hohe Carbamazepindosen können verborgene (latente) Psychosen zum Ausbruch bringen und möglicherweise bei älteren Patienten Unruhe oder Verwirrung auslösen.

Carbamazepin kann die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva herabsetzen.

Johanniskraut (Hypericum perforatum) sollte nicht in Kombination mit Carbamazepin angewendet werden, da dies zu niedrigeren Plasma-Konzentrationen und reduzierter Wirksamkeit von Carbamazepin mit dem Risiko von Anfällen führen kann (siehe 4.5 Wechselwirkungen).

Vorsichtsmaßnahmen _ für die Anwendung:

Glaukom-Patienten sollten über mögliche Risiken im Zusammenhang mit der schwach anticholiner-gen Aktivität von Carbamazepin informiert werden. Der Augeninnendruck dieser Patienten sollte regelmäßig kontrolliert werden.

Eine besondere Überwachung ist auch in Fällen von Harnverhaltung erforderlich.

Blut- und Leberuntersuchungen sind vor Behandlungsbeginn, monatlich während der ersten fünf Monate und anschließend 2-4 Mal im Jahr oder bei jedem Anzeichen einer klinischen Toxizität, durchzuführen.

Ein moderates Absinken der Leukozyten- oder Thrombozytenzahl wird während der Behandlung mit Carbamazepin häufig beobachtet, ist aber in der Regel nur vorübergehend.

Carbamazepin muss bei Auftreten schwerer Hautreaktionen (einschließlich Lyell’s Syndrom (toxische epidermale Nekrolyse), Stevens-Johnson-Syndrom und akuter generalisierter exan-thematischer Pustulose), schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen, Veränderungen der Leberfunktion oder einer schwerwiegenden Veränderung des Blutbildes (Leukopenie, Thrombozytopenie), die mit klinischen Erscheinungen einhergeht, abgesetzt werden. Bei schweren Haut- und Überempfindlichkeitsreaktionen ist eine erneute Gabe von Carbamazepin kontraindiziert.

Von Alkoholgenuss wird eindringlich abgeraten, da Carbamazepin dessen Wirkungen steigern kann.

Abruptes Absetzen von Carbamazepin kann Anfälle auslösen. Abhängig vom jeweiligen Fall kann sich eine vorübergehende Behandlung mit einem rasch wirkenden Antiepileptikum als notwendig erweisen.

Wegen einer möglichen Photosensibilität sollten es Patienten vermeiden, sich während der Behandlung mit Carbamazepin übermässiger Sonneneinstrahlung auszusetzen.

Carbamazepin sollte nicht gleichzeitig mit Voriconazol eingesetzt werden, da die durch Carbamazepin über hepatische Enzyme induzierte verringerte Wirksamkeit von Voriconazol zu einem Behandlungsversagen von Voriconazol führen kann.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und Sonstige Wechselwirkungen

Da Monoaminooxidase-Hemmer (MAOH) mit trizyklischen Antidepressiva strukturverwandt sind, sollte Carbamazepin nicht in Kombination mit MAOH verabreicht werden. MAOH sollten mindestens 2 Wochen vor Beginn der Therapie mit Carbamazepin abgesetzt werden, wenn es die klinische Situation zulässt.

Wechselwirkungen mit anderen Antiepileptika:

Antikonvulsiva mit bekannter Wechselwirkung mit Carbamazepin sind Valproinsäure, Ethosuximid, Felbamat, Lamotrigin, Phenobarbital und Phenytoin.

Blutuntersuchungen der jeweiligen Plasmaspiegel können von Patient zu Patient durchweg sehr unterschiedlich sein. Diese Interaktionen sind in der Regel auch wechselseitig.

Phenobarbital und Primidon können ebenfalls die Carbamazepin-Plasmaspiegel beeinflussen. Gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin mit Clobazam, Clonazepam, Primidon, Tiagabin und Flunarizin kann zu Veränderungen der Plasmakonzentrationen eines oder beider Antikonvulsiva führen.

Daher wird empfohlen, die Plasmaspiegel der Antikonvulsiva regelmäßig zu überwachen und die Do-

Beeinflussung (Senkung) der Plasmaspiegel anderer Arzneimittel:

Carbamazepin ist ein starker Induktor unterschiedlicher, Arzneimittelabbauender Leberenzyme. Carbamazepin kann bei gleichzeitiger Gabe mit anderen Arzneimitteln den Metabolismus steigern und so die Plasmakonzentrationen verschiedener Arzneistoffe verringern, die über diesen Metabolismus verstoffwechselt werden.

Daher ist bei gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin und einem der folgenden Wirkstoffe die Dosierung, besonders zu Beginn oder Ende der Carbamazepin-Behandlung, gegebenenfalls den klinischen Erfordernissen anzupassen:

Midazolam, Alprazolam, Kortikosteroide (z.B. Prednisolon, Dexamethason), Cyclosporin, Ta-crolimus, Sirolimus, Tetracycline (z.B. Doxycyclin), Haloperidol, Bromperidol, Clozapin, Risperidon, Quetiapin und andere Neuroleptika, trizyklische Antidepressiva wie Imipramin, Amitriptylin, Nortrip-tylin und Clomipramin, Methadon, Tramadol, Theophyllin, Digoxin, Dihydropyridine wie Felodipin, Hydrochinin, Chinidin (Überwachung des klinischen Status, von EKG und Plasmakonzentration), Antikoagulantien wie Warfarin, Phenprocoumon, Dicumarol, hormonelle Kontrazeptiva, Progabid, Proteaseinhibitoren wie Saquinavir (Risiko einer reduzierten Wirksamkeit) und Indinavir, Itraconazol, Voriconazol, Praziquantel, Caspofungin, Fentanyl, Phenazon, Methylphenidat.

Der Einsatz von Carbamazepin in Kombination mit Nefazodon wird nicht empfohlen, da dieser zu einer starken Senkung der Nefazodon-Plasmaspiegel bis hin zum Wirkverlust führen kann.

Oestrogene:

Der Metabolismus der Oestrogene kann durch die gleichzeitige Anwendung von Induktoren Arz-neistoffabbauender Enzyme, insbesondere CYP450, verstärkt werden.

Die Kombination von Carbamazepin und oralen Kontrazeptiva wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4), da die Wirksamkeit der Kontrazeptiva verringert und so das Risiko einer Schwangerschaft erhöht sein kann. Um das Risiko eines Versagens des Kontrazeptivums zu verringern, sollte eine zuverlässige nicht-hormonelle Verhütungsmethode eingesetzt werden.

Bei der Kombination von Carbamazepin mit oralen Kontrazeptiva können Zwischenblutungen oder Schmierblutungen auftreten.

Darüber hinaus kann Carbamazepin eine Hormon-Ersatztherapie beeinträchtigen.

Auswirkungen anderer Arzneistoffe auf den Carbamazepin-Plasmaspiegel:

Rifampicin, der stärkste bekannte CYP450-Induktor, verringert die Carbamazepin-Plasmaspiegel. Andererseits kann es die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten von Carbamazepin, Carbamazepinepoxid, erhöhen.

Der Carbamazepin-Plasmaspiegel kann durch andere Enzyminduktoren wie Theophyllin, Doxorubicin und Cisplatin gesenkt werden.

Aufgrund der möglichen Interaktionen im Verlauf einer kombinierten Epilepsie-Therapie, müssen die Plasmaspiegel überwacht und die Dosierung entsprechend angepasst werden.

Erhöhte Plasmakonzentration von Carbamazepin:

Die Plasmakonzentration von Carbamazepin kann erhöht werden durch CYP3A4-Inhibitoren (Azolan-timykotika [z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol], Makrolid-Antibiotika [z.B. Clarithromycin, Erythromycin, Josamycin], Isoniazid, Calciumantagonisten [z.B. Verapamil, Diltiazem], Ace-tazolamid, Dextropropoxyphen, Propoxyphen, selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI’s) wie z.B. Citalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin (ein toxisches Serotonin-Syndrom

kann ausgelöst werden); Viloxazin, Danazol; Nicotinamid (in hohen Dosierungen bei Erwachsenen), möglicherweise auch durch Cimetidin und Desipramin, Nefadozon und Terfenadin.

Erhöhte Carbamazepin-Plasmaspiegel können zu den unter 4.8 „Nebenwirkungen“ aufgeführten Symptomen (z.B. Schwindel, Müdigkeit, unsicherer Gang, Doppeltsehen) führen. Bei Auftreten dieser Symptome sollte der Carbamazepin-Plasmaspiegel kontrolliert und die Dosierung nötigenfalls verringert werden.

Andere Wechselwirkungen:

Gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und Neuroleptika oder Metoclopramid kann das Auftreten neurologischer Nebenwirkungen begünstigen.

Darüber hinaus kann die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und Neuroleptika das Risiko eines Stevens-Johnson-Syndroms erhöhen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und Carbamazepin kann die neurotoxische Wirkung zunehmen (siehe auch 4.2. „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“). Folgende neurotoxischen Symptome können beobachtet werden: Gangunsicherheit, Ataxie, horizontaler Nystagmus, erhöhte Anzahl unwillkürlicher Muskelreflexe, Muskelzucken. Diese neurologischen Störungen sind in der Regel bei Absetzen der Lithium-Behandlung reversibel.

Die Hepatotoxizität von Isoniazid kann durch Carbamazepin erhöht werden.

Die kombinierte Gabe von Carbamazepin und Thiazid- und Schleifendiuretika wie Hydro-chlorothiazid und Furosemid kann zu einer symptomatischen Hyponatriämie führen.

Die antidiuretische Aktivität von Desmopressin kann bei gleichzeitiger Anwendung von Carbamazepin verstärkt sein. Eine Überwachung der biologischen Funktion und eine Anpassung der Desmopres-sin-Dosierung sind notwendig.

Die Wirksamkeit von Muskelrelaxantien wie Pancuronium kann durch Carbamazepin verringert werden. Eine schnellere Aufhebung der neuromuskulären Blockade ist daher möglich. Patienten müssen diesbezüglich überwacht und die Dosierung des Relaxants gegebenenfalls erhöht werden.

Carbamazepin-Plasmaspiegel müssen während einer gleichzeitigen Therapie mit Isotretinoin (Aknebehandlung) kontrolliert werden, da Berichte vorliegen wonach Isotretinoin die Bioverfügbarkeit von Carbamazepin und seines aktiven Metaboliten auf unvorhersehbare Weise verändert.

Carbamazepin scheint die Elimination von Schilddrüsenhormonen zu verstärken und so den Hormonbedarf bei Patienten mit Schilddrüsenunterfunktion zu erhöhen.

Deshalb sollte bei Patienten, die eine Schilddrüsenhormonsubstitution erhalten, zu Beginn und Ende der Carbamazepin-Therapie ein Schilddrüsenfunktionstest durchgeführt werden. Eine Dosisanpassung des Schilddrüsenhormons kann notwendig sein.

Alkohol kann die zentralen Nebenwirkungen von Carbamazepin verstärken. Patienten sollten deshalb für die Dauer der Behandlung auf Alkohol verzichten.

Johanniskraut (Hypericum perforatum) kann in manchen Fällen den Carbamazepin Metabolismus aufgrund der Induktion von Cytochrom P450 (CYP450) Enzymen, insbesondere der CYP3A4 Isoform, verändern. Trotz der beruhigenden Ergebnisse einer gut durchgeführten in-vitro ArzneimittelArzneimittel Wechselwirkungsstudie, sollte Hypericum perforatum nicht in Kombination mit Carbamazepin angewendet werden. Falls ein Patient bereits Hypericum perforatum anwendet, sollte es langsam abgesetzt werden. Die Plasma-Konzentration des Antiepileptikums sollte überwacht wer-

den und seine Dosierung wenn nötig angepasst werden.

Die induktive Wirkung von Hypericum perforatum kann für mindestens 2 Wochen nach Absetzen andauern.

Die schwerwiegenden haematologischen Nebenwirkungen von Clozapin können durch die Kombination mit Carbamazepin verstärkt werden.

Gleichzeitige Einnahme von Grapefruitsaft und Carbamazepin kann die Plasmaspiegel von Carbamazepin erhöhen.

Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und Paracetamol kann die Bioverfügbarkeit von Paracetamol verringern.

Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und Procarbazin kann zu einer erhöhten Anzahl von Überempfindlichkeitsreaktionen (Hautausschlag, Hypereosinophilie) führen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Risiken im Zusammenhang mit Epilepsie und Antiepileptika im Allgemeinen:

Es wurde nachgewiesen, daß bei den Nachkommen epileptischer Frauen die Gesamtrate der Missbildungen zwei- bis dreimal höher ist, als die in der allgemeinen Bevölkerung gefundene Rate von ca. 3 %. Bei der unter Behandlung stehenden Population wurde in der unter Polytherapie befindlichen Gruppe eine erhöhte Anzahl von Kindern mit Missbildungen beobachtet, aber das Ausmaß, in welchem Behandlung und/oder Krankheit jeweils verantwortlich sind, ist noch nicht geklärt worden.

Die am häufigsten anzutreffenden Mißbildungen sind Lippenspalten und kardiovaskuläre Mißbildungen.

Risiken im Zusammenhang mit Carbamazepin:

Tierstudien haben den Beleg für eine teratogene Wirkung geliefert.

Beim Menschen ist die Zahl der Frauen, die im Rahmen der verschiedenen prospektiven Studien während des ersten Trimenons einer Schwangerschaft mit Carbamazepin behandelt wurden, noch zu begrenzt, um eine gesicherte Schlussfolgerung ziehen zu können, ob ein Missbildungsrisiko tatsächlich besteht. Einige Studien deuten jedoch darauf hin, dass Carbamazepin verstärkt Neuralrohrdefekte verursachen kann wie z. B. Spina bifida und Myelomeningocele (das Risiko liegt bei 1%, was dem 10-fachen der normalen Wahrscheinlichkeit entspricht), Missbildungen, die pränatal diagnostiziert werden können.

Unter Berücksichtigung dieser Daten ist folgendes zu beachten:

Carbamazepin darf in der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten auf die Notwendigkeit, von Planung und Überwachung einer Schwangerschaft, hingewiesen werden.

Wenn eine Frau schwanger ist oder plant schwanger zu werden sollte die Notwendigkeit der Behandlung neu überdacht werden. Bei Epilepsie sollte Carbamazepin möglichst als Monotherapie verordnet und die kleinstmögliche wirksame Dosierung, die sich am klinischen Ansprechen orientiert, eingesetzt werden. Die Überwachung der Plasmakonzentrationen ungebundenen Carbamazepins kann sinnvoll sein (siehe Abschnitt 4.2).

Während der Schwangerschaft darf eine effiziente antiepileptische Carbamazepin-Therapie nicht unterbrochen werden, da die Verschlimmerung der Krankheit schädlich für Mutter und Fetus ist.

Monitoring und Prävention:

Eine Prävention von Neuralrohr-Anomalien durch Folsäure ist bei schwangeren Frauen, die mit

Carbamazepin behandelt werden, derzeit nicht ausreichend belegt. Wenn man jedoch in Betracht zieht, dass Folsäuremangel, der aufgrund einer durch Carbamazepin ausgelösten Enzyminduktion entsteht, zur Anomalie des Fötus beitragen kann, kann die Einnahme von Folsäure vor (2 Monate) und während der Schwangerschaft förderlich sein.

Patienten sind über das erhöhte Missbildungsrisiko zu informieren.

Eine spezifische pränatale Diagnose sollte auch Frauen angeboten werden, die eine ergänzende Behandlung mit Folsäure erhalten.

Beim Neugeborenen:

Enzyminduzierende Substanzen können verursachen:

Gelegentlich: Blutungsstörungen, die innerhalb der ersten 24 Lebensstunden des Kindes einer behandelten Mutter auftreten. Die Prävention durch Behandlung der Mutter mit oral gegebenem Vitamin K₁einen Monat vor der Entbindung und eine angemessene Dosis für das neugeborene Kind zum Zeitpunkt der Geburt scheinen effizient.

Selten: Probleme mit dem Calcium-Phosphat-Stoffwechsel und der Knochenmineralisierung.

Stillzeit:

Carbamazepin und sein Hauptmetabolit, Carbamazepinepoxid, treten beide in Konzentrationen von 25-60% der Gesamtplasmakonzentration in der Muttermilch auf. Aufgrund des möglichen Auftretens nicht-dosisabhängiger Nebenwirkungen beim Neugeborenen wird Stillen während der Behandlung aus Sicherheitsgründen nicht empfohlen.

Wenn Anzeichen einer Sedierung auftreten, sollte das Stillen abgebrochen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und DIE FÄHIGKEIT ZUM BEDIENEN von Maschinen

Das Arzneimittel hat einen großen Einfluss auf das Reaktionsvermögen der Patienten, besonders während der frühen Behandlungsphasen. Dies kann durch höhere Dosierungen oder die Einnahme von Carbamazepin zusammen mit anderen zentral wirksamen Arzneimitteln oder in Verbindung mit Alkohol verstärkt werden. Patienten sollten vor den möglichen Risiken beim Steuern von Fahrzeugen und dem Bedienen von Maschinen gewarnt werden. Siehe Abschnitt 4.2 und 4.5 (Kombination mit Lithium).

4.8 Nebenwirkungen

Folgende Nebenwirkungen treten dosisabhängig und insbesondere bei Behandlungsbeginn auf und können sich innerhalb weniger Tagen spontan, oder falls die Dosierung vorübergehend reduziert wird, zurückbilden:Schwindel, Kopfschmerzen, Ataxie, Benommenheit, Erschöpfung, Doppeltsehen, Übelkeit, Erbrechen.

Nebenwirkungen aufgeführt nach Organsystemen und folgenden Häufigkeiten:

Organsyste

men

häufig

(>1/100 bis < 1/10)

gelegentlich (>1/1000 bis <1/100)

selten

(>1/10,000 bis < 1/1000)

sehr selten (<1/10.000)

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymph-

Blutbildver-änderun-gen*wie z.B.

lebensbedrohlichen Blutzellschäden

Systems

Leukozytose, Eosinophilie, Leukopenie und Thrombozytopenie

z.B. Agranulozytose, Anämie (ap-lastische, hämolytische, megaloplasti-sche), reine rote Zellen Aplasie, Reti-kulozytose, Folsäuremangel und Lymphadeno-pathie, Vergrößerung der Milz

Erkrankungen des Immunsystems

Verzögerte mehrere Organsysteme betreffende Überempfind-lichkeitsreak-tionen mit Fieber, Hautausschlag, Vaskulitis, Lymphknotenschwel-lung, Gelenkschmerzen (Arthralgie), Leukopenie, Eosinophilie, Vergrößerung von Leber und Milz oder veränderten Leberfunktionswerten können in verschiedenen Kombinationen auftreten und auch andere Organe wie Lungen, Nieren, Pankreas und Herzmuskel betreffen.

Akute allergische Allgemeinreaktion und aseptischer Meningitis mit My-oklonien und Eosinophilie

Überempfind-

lichkeitsreak-

tionen

Endokrine

Erkrankungen:

Unzureichende Absonde-

Gynäkomastie und Galaktor-

Wasserintoxikation, beglei-

		rung des antidiuretischen-Hormons	rhoe	tet von Lethargie, Erbrechen, Kopfschmerzen, geistiger Verwirrung und neurologischen Abnor-mallitäten
Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen			Verminderter Calciumspiegel, der in seltenen Fällen zu Osteomalazie verursachen kann #	Akute intermittierende Porphyrie
Psychiatrische Erkrankungen:		Depressive Verstimmungen, aggressives Verhalten, Denkerschwernis, Antriebslosigkeit, Halluzinationen, Tinnitus, Aktivierung einer latenten Psychose , Verwirrung, Agitation bei älteren Patienten		Phobien, Stimmungs-schwankungen, einschließlich Manie
Erkrankungen des Nervensystems:	Schwindel, Schläfrigkeit, Sedierung, Benommenheit, Erschöpfung, Ataxie (ataktische und zerebrale Störungen).	Kopfschmer zen	Unwillkürliche Bewegungen wie As-terixis, Ticks oder Nystagmus; dyskinetische Störungen wie orofaziale Dyskinesien (unwillkürliche Bewegungen im Gesichtsbereich wie Grimassieren) und choreo-athetotische Störungen (unwillkürli-	Sprechstörungen, Paräs-thesien, Muskelschwäche, periphere Neuritis, Läh-mungser-scheinungen der Beine und Geschmacksstörungen	Malignes Neuroleptika Syndrom, besonders in Verbindung mit Neuroleptika

		che Bewegungen) können bei älteren Patienten oder Patienten mit zerebralen Schäden auftreten
Augenerkran kungen:		vorübergehende Sehstörungen, wie Akkommoda-tionsstörun-gen, Doppeltsehen, Nystagmus, Linsentrübung	Einzelfälle von Konjunktivitis und Retinotoxizi-tät
Ohren- und Labyrintherkrankungen:			Veränderte Tonhöhen wahrnehmung, übersteigerte Hörschärfe, verminderte Hörschärfe
Herzerkran- kungen^			Bradykardie, Arrhythmien besonders bei älteren Patienten und Patienten mit bekannten Herz-funktionsstörungen., AV-Block mit Synkope, Hyper- oder Hypotonie
Gefäßerkran kungen	Vaskulitis		Verschlechterung koronarer Herzkrankheit besonders bei älteren Patienten oder Patienten mit bekannten Herz-funktionsstörungen***	Thrombophlebitis Thromboembolien
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumes und			pulmonaler Überempfind-lichkeitsreak-tionen mit

Mediastinums:				Fieber, Dyspnoe, Pneumonitis oder Pneumonie (Alveolitis), Lungenfibrose
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:		Appetitverlust, Mundtrockenheit, Übelkeit, Erbrechen	Durchfall, Verstopfung	Oberbauch schmerzen, Stomatitis, Gingivitis, Glossitis, Pankreatitis
Leber- und Gallener-krankungen:			Erhöhung der Transamina- sen, .Gelbsucht	Hepatitis (cholestatische, hepatozelluläre, gra-nulomatöse, gemischte Formen); Leberversagen
Erkrankungen der Haut und des Unter-hautzellgewebes:	Allergische Hautreaktionen mit oder ohne Fieber wie z.B. Urticaria, Pruritus	Alopezie, Hyperhidrose		Veränderungen in der Haut- Pigmentation, Akne, Schwitzen, Hisurtis-mus, exfolia-tive Dermatitis, Erythro-dermie, LyellSyndrom, Photosensibilität, Erythema exsudativum multiforme et nodosum, StevensJohnsonSyndrom, Purpura, Lupus erythematodes disseminatus, akute generalisierte exan-thematische Pustulose
Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen und Kno-				Arthralgie, Muskelschmerzen oder Krämpfe

chenerkran- kungen:
Erkrankungen der Nieren und Harnwege:			Nierenfunktionsstörungen wie Proteinurie, Haematu-rie, Oligurie, andere Miktionsstörungen wie Dysurie, Pollakisurie und Harnverhalten	Nierenversagen (möglicherweise zurückzuführen auf den antidiuretischen Effekt), interstitielle Nephritis und erhöhte BUN/Azotämi e
Erkrankungen der Geschlechtsorga-ne und der Brustdrüsen:			Sexuelle Funktionsstörungen wie Impotenz, verminderte Libido, verminderte männliche Fruchtbarkeit
Untersuchun gen:	erhöhtes Gamma-GT (infolge der hepatischen Enzyminduktion), meist ohne klinische Bedeutung	Erhöhung der alkalischen Phosphatasen	Erhöhtes Cholesterol, einschließlich HDL-cholesterol und Triglyzeriden, erhöhter Blutdruck (bedingt durch hohe Dosen Carbamazepin)	veränderter Schilddrüsenfunktionstest: L-Thyroxin (FT4,T4, T3) verringert, TSH erhöht, meist ohne klinisches Erscheinungsbild verringerte Folsäure (Plasma), verringertes Vitamin B12, erhöhte Ho-mocysteinwer-te im Blut

*Gemäß Literaturangaben ist die häufigste Erkrankung eine gutartige Leukopenie, 10 % dieser Fälle sind vorrübergehender Natur, 2 % persistierend.

**Die meisten dieser Nebenwirkungen verschwinden innerhalb der ersten 8-14 Behandlungstage von selbst oder nach vorübergehender Dosisverringerung. Daher sollte die Behandlung mit einer niedrigen Dosierung begonnen werden, die allmählich erhöht wird.

*** Hohe Dosen von Carbamazepin können in Einzelfällen zu Bluddruckabfall führen

#Es gibt Fallberichte über die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteoporose bis hin zu pathologischen Frakturen bei Patienten, die Carbamazepin über eine lange Zeit angewendet haben.

Der Mechanismus, über den Carbamazepin den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.

Es gibt zunehmend Beweise hinsichtlich des Zusammenhangs von genetischen Markern und dem Auftreten von Hautreaktionen wie SJS, TEN, DRESS, AGEP und makulopapularem Ausschlag. Bei japanischen und europäischen Patienten gibt es Berichte, dass diese Reaktionen mit der Anwendung von Carbamazepin und dem Vorhandensein des Allels HLA-A*3101 in Zusammenhang stehen. Bei einem anderer Marker (HLA-B*1502) hat sich ein deutlicher Zusammenhang mit dem Auftreten von SJS und TEN bei Personen mit Han-chinesischer bzw. thailändischer Abstammung und Personen mit einer Abstammung aus einigen anderen asiatischen Ländern gezeigt (weitere Informationen siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Von Carbamazepin-Intoxikationen wurde nur in sehr hohen Dosen (4-20 g) berichtet, wobei die Plasmaspiegel immer über 20 ^g/ml lagen. Eine Plasmakonzentration von 38 ^g/ml war für den Patienten nicht tödlich.

Tödliche Fälle einer Carbamazepin-Intoxikation werden in der Literatur beschrieben.

Symptome:

Die auftretenden Anzeichen und Symptome einer Überdosierung betreffen das zentrale Nervensystem, das kardiovaskuläre System oder die Atemwege.

Zentrales Nervensystem:

ZNS-Depression, Verwirrtheit, Schläfrigkeit, Unruhe, Halluzinationen, Koma, verschwommenes Sehen, undeutliches Sprechen, Dysarthrie, Nystagmus, Ataxie, Dyskinesie, anfangs Hyperreflexie, später Hyporeflexie. Krämpfe, psychomotorische Störungen, Myoklonie, Hypothermie.

Atemwege:

Atemdepression, Lungenödem.

Herz-Kreislauf-System:

Tachykardie, Veränderungen des Blutdrucks (Hypotension und gelegentlich Hypertension) Arrhythmien, Überleitungsstörungen mit einer Verbreiterung des QRS-Komplexes; Synkope.

Gastrointestinaltrakt:

Erbrechen, verzögerte Magenentleerung, reduzierte Darmtätigkeit.

Nierenfunktion:

Harnverhalten, Oligurie oder Anurie; Flüssigkeitsretention, Wasservergiftung durch den ADH-ähnlichen Effekt des Carbamazepins.

Laborergebnisse:

Hyponatriämie, eventuell metabolische Azidose, eventuell Hyperglykämie, erhöhte Aktivität der Muskel-Kreatinin-Phosphokinase.

Symptombehandlung:

Es gibt kein spezifisches Antidot für Carbamazepin-Intoxikationen.

Die Behandlung der Symptome einer Überdosierung wird entsprechend des Zustandes des Patienten

variieren. Das schließt Krankenhauseinweisung, Bestimmung der Plasmakonzentration, um den Verdacht einer Carbamazepin-Intoxikation zu bestätigen und das Ausmaß der Überdosierung zu ermitteln, Magenauspumpen, Magenspülung und Gabe von Aktivkohle, unterstützende medizinische Versorgung auf einer Intensivstation mit Elektrokardiogramm und - falls notwendig -vorsichtigen Ausgleich der Elektrolytverschiebungen ein.

Spezielle Empfehlungen:

Hypotonie: Gabe von Dopamin oder Dobutamin i.v.

Herzrhythmusstörungen: müssen individuell behandelt werden.

Krämpfe: Gabe eines Benzodiazepins (z.B. Diazepam) oder eines anderen Antikonvulsivums, z.B. Phenobarbital (Vorsicht wegen der erhöhten respiratorischen Depression) oder Paraldehyd.

Hyponatriämie (Wasserintoxikation): Einschränkung der Flüssigkeitszufuhr und langsame vorsichtige Infusion von 0.9 % NaCl-Lösung i.v. Diese Maßnahmen können helfen, eine Gehirnschädigung zu verhindern.

Die Anwendung von Aktivkohle ist empfohlen worden. Forcierte Diurese, Haemodialyse und Peritonealdialyse sind als nicht wirksam beschrieben worden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptikum, Carboxamid-Derivate; ATC-Code: N03AF01

Carbamazepin ist ein Dibenzoazepin-Derivat mit antiepileptischen, neurotropen und psychotropen Eigenschaften.

Man nimmt an, dass es den über Cyclo-AMP vermittelten Calciumeinstrom, der mit der TransmitterFreisetzung in Verbindung steht, blockiert und es ist als Adenosin-Rezeptor-Antagonist bekannt. Jede dieser Wirkungen kann für seine antiepileptische Aktivität verantwortlich sein. Untersuchungen am Tier haben gezeigt, daß Carbamazepin auf Entladungen im Bereich des Hippocampus einen hemmenden Einfluß hat und außerdem die retikulo-thalamischen und thalamocortikalen Bahnen, die an tonisch-klonischen Krämpfen beteiligt sind, hemmt.

Antiepileptika haben membranstabilisierende Eigenschaften, die sich bei der Behandlung neurologischer Schmerzen, besonders wenn der Schmerz wie bei Trigeminusneuralgie ein stechendes Element aufweist, als nützlich erwiesen haben.

Veröffentlichte Daten lassen vermuten, daß Carbamazepin bei der Behandlung von affektiven Störungen wie manischen Erregungszuständen innerhalb bipolarer affektiver Erkrankungen wirksam sein kann, wenn es als Monotherapie oder in Kombination mit Neuroleptika, Antidepressiva oder Lithium gegeben wird.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:

Carbamazepin wird nach der Einnahme in Tablettenform fast vollständig resorbiert.

Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 12 Stunden nach einmaliger Gabe (Tablette) erreicht.

Anfälle werden bei Plasmaspiegeln zwischen 4 und 12 pg/ml kontrolliert, Spiegel über 20 pg/ml führen zu einer Verschlechterung der Symptome. Schmerzkontrolle bei Trigeminusneuralgie wurde bei Plasmaspiegeln zwischen 5 und 18 pg/ml erreicht. Nebenwirkungen beginnen bei Plasmaspiegeln über 8-9 pg/ml aufzutreten.

Verteilung:

Die Plasmaproteinbindung von Carbamazepin liegt zwischen 70% und 80%. Die Konzentration an unveränderter Substanz in CSF und Speichel spiegelt den ungebundenen Anteil im Plasma wieder, d.h. 20-30 % der Gesamtplasmakonzentration. In der Muttermilch ist die Konzentration 25-60 % der Gesamtplasmakonzentration. Carbamazepin durchdringt die Plazentaschranke. Außerdem ist der ungebundene Anteil in der Schwangerschaft erhöht.

Ersichtliches Verteilungsvolumen: 0,8-1,5 L/kg.

Biotransformation:

Die aktive Substanz wird fast ausschließlich in der Leber verstoffwechselt. Der Hauptmetabolit ist

10.11- Epoxycarbamazepin, das pharmakologisch aktiv ist. Das Cytochrom P450 3A4 ist als das für die Bildung dieses Metaboliten vorrangig verantwortliche Enzym identifiziert worden. Das inaktive

10.11- Diol stellt die letzte Stufe der Carbamazepin-Biotransformation dar. Bei Kindern kann die relativ hohe Metabolisierungsrate des Arzneistoffes höhere Dosierungen (in mg/kg KG) notwendig machen, um therapeutische Konzentrationen aufrechtzuerhalten.

Elimination:

Nur etwa 1 % der verabreichten Dosis wird in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Ein größerer Teil wird fast ausschließlich in Form der Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden; ein Teil wird mit den Faeces ausgeschieden.

Bei der Anwendung als Monotherapie, beträgt die Eliminationshalbwertszeit des unveränderten Arzneistoffes nach Einzelgabe etwa 36 Stunden, während sie sich nach wiederholter Gabe nur auf 16-24 h beläuft, abhängig von der Dauer der Medikation.

Bei Patienten, die gleichzeitig andere Antiepileptika erhalten, die ebenfalls Enzyminduktoren sind, kann die Halbwertszeit von Carbamazepin verkürzt sein.

Spezielle Patientengruppen

Carbamazepin sollte bei Patienten mit Nierenschäden mit Vorsicht angewendet werden.

Bei fortgeschrittener Leberfunktionsstörung kann der Carbamazepin-Stoffwechsel beeinträchtigt sein.

Die Pharmakokinetik des Carbamazepins ist bei älteren Patienten unverändert, aber der Metabolismus kann durch Leberfunktionsstörungen beeinträchtigt sein.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Mutagenitätstests mit Carbamazepin ergaben in vitro und in vivo keine Hinweise auf ein mutagenes Potential. Bei einer Kanzerogenitätsstudie über 2 Jahre an Ratten wurde eine erhöhte Inzidenz von Hepatomen bei weiblichen bzw. gutartigen Hodentumoren bei männlichen Tieren beobachtet.

Es ist jedoch nicht belegt, dass diese Beobachtung für die therapeutische Anwendung von Carbamazepin an Menschen von Bedeutung ist.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 LISTE DER SONSTIGEN BESTANDTEILE

Lactose-Monohydrat, Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz, Glycerol, Ethylcellulose, Hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph.Eur.).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Nicht über 25°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

30, 50, 100 oder 200 Tabletten in PVC/PVDC/Aluminium-Blisterstreifen.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Teva GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

48817.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung : 24. Juli 2000

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 13. Oktober 2008

10. STAND DER INFORMATION

Juni 2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig