^{Fachinformation}

Carboplatin-Actavis 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Carboplatin-Actavis 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 10 mg Carboplatin.

Jede 5 ml Durchstechflasche enthält 50 mg Carboplatin

Jede 15 ml Durchstechflasche enthält 150 mg Carboplatin

Jede 45 ml Durchstechflasche enthält 450 mg Carboplatin

Jede 60 ml Durchstechflasche enthält 600 mg Carboplatin

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Klare, farblose, partikelfreie Lösung.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Carboplatin-Actavis ist für die Behandlung folgender Karzinome angezeigt:

1. fortgeschrittenes epitheliales Ovarialkarzinom als:
(a) First-line-Therapie
(b) Second-line-Therapie, wenn andere Behandlungen versagt haben;

2. kleinzelliges Bronchialkarzinom.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung und Anwendung:

Carboplatin-Actavis sollte ausschließlich intravenös verabreicht werden. Die empfohlene Carboplatin-Dosierung bei zuvor unbehandelten erwachsenen Patienten mit normaler Nierenfunktion, d. h. Kreatinin-Clearance von > 60 ml/min, beträgt 400 mg/m² als intravenöse Einzeldosis, die als Kurzzeitinfusion (15 bis 60 min) verabreicht wird. Alternativ kann die unten angegebene Calvert-Formel zur Dosisbestimmung genutzt werden:

Dosis (mg) = angestrebter AUC-Wert (mg/ml x min) x [GFR ml/min + 25]

Dosis (mg) = angestrebter AUC-Wert (mg/ml x min) x [GFR ml/min + 25]
Angestrebter AUC‑Wert	Geplante Chemotherapie	Behandlungsstatus des Patienten
5 – 7 mg/ml min	Carboplatin-Monotherapie	Bisher unbehandelt
4 – 6 mg/ml min	Carboplatin-Monotherapie	vorbehandelt
4 – 6 mg/ml min	Carboplatin plus Cyclophosphamid	Bisher unbehandelt

Hinweis: Mit der Calvert-Formel wird die Carboplatin-Gesamtdosis in mg, nicht in mg/m² errechnet Bei Patienten, die eine intensiv Vorbehandlung erhalten haben, darf die Formel nach Calvert nicht angewendet werden**.

**Patienten werden als stark vorbehandelt betrachtet, wenn sie eine der folgenden Behandlungen erhalten haben:

• Mitomycin C

• Nitrosourea

• Kombinationstherapie mit Doxorubicin/Cyclophosphamid/Cisplatin

• Kombinationstherapie mit 5 oder mehr Wirkstoffen

• Strahlentherapie 4500 rad, fokussiert auf ein Feld von 20 x 20 cm oder auf mehr als ein Therapiefeld.

Die Behandlung mit Carboplatin sollte abgesetzt werden bei nichtansprechendem Tumor, progressiver Erkrankung und/oder bei Auftreten nicht tolerierbarer Nebenwirkungen.

Die Behandlung sollte bis vier Wochen nach dem vorherigen Carboplatin-Kurs nicht wiederholt werden und/oder bis die Neutrophilenzahl mindestens 2.000 Zellen/mm³ und die Thrombozytenzahl mindestens 100.000 Zellen/mm³ beträgt.

Eine Reduzierung der Anfangsdosis um 20 – 25 % wird bei den Patienten empfohlen, die Risikofaktoren wie eine vorherige myelosuppressive Behandlung und einen niedrigen Performance-Status (ECOG-Zubrod 2 – 4 oder Karnofsky unter 80) darbieten.

Während der initialen Behandlungskurse einer Behandlung mit Carboplatin wird für Dosisanpassungen für die weiteren Zyklen eine Bestimmung des hämatologischen Nadirs durch wöchentliche Blutzellzählung empfohlen.

Nadeln oder intravenöses Besteck mit aluminiumhaltigen Teilen, die mit Carboplatin-Lösung in Kontakt kommen können, sollten nicht für die Zubereitung oder Verabreichung verwendet werden. Aluminium reagiert mit Carboplatin-Injektionslösung und führt zu Ausfällungen und/oder zu einem Wirkungsverlust.

Die Sicherheitsmaßnahmen beim Umgang mit gefährlichen Substanzen sind während der Herstellung und Verabreichung zu beachten.

Die Herstellung darf nur von Personal, das in der sicheren Handhabung geschult ist, durchgeführt werden. Dabei sind Schutzhandschuhe, Mundschutz und Schutzkleidung zu tragen.

Nierenfunktionsstörung:

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 60 ml/min besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer schweren Myelosuppression.

Die Häufigkeit von schwerer Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie konnte mit den folgenden Dosierungsempfehlungen bei etwa 25 % gehalten werden:

Baseline Kreatinin-Clearance Initialdosis (Tag 1)

41–59 ml/min 250 mg/m²i.v.

16–40 ml/min 200 mg/m²i.v.

Ausreichende Daten zur Anwendung von Carboplatin zur Injektion bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≤ 15 ml/min liegen nicht vor, sodass eine Anwendungsempfehlung nicht möglich ist.

Alle oben genannten Dosierungsempfehlungen beziehen sich auf den ersten Therapiezyklus. Nachfolgende Dosierungen müssen je nach Patientenverträglichkeit und vertretbarer Myelosuppression angepasst werden.

Kombinationstherapie:

Die optimale Anwendung von Carboplatin-Actavis in Kombination mit anderen myelosuppressiven Wirkstoffen macht eine dem angewendeten Regime und Schema entsprechende Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Für eine Empfehlung der Dosierung bei Kindern stehen keine ausreichenden Daten zur Verfügung.

Ältere Patienten:

Bei Patienten über 65 Jahren ist eine Anpassung der Carboplatin-Dosis in Abhängigkeit des allgemeinen Gesundheitszustandes beim ersten und den nachfolgenden Therapiezyklen erforderlich.

Verdünnung und Rekonstitution:

Das Produkt muss vor der Infusion verdünnt werden, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Carboplatin-Actavis ist kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• Patienten mit schwerwiegender Myelosuppression;

• Patienten mit blutenden Tumoren;

• Patienten mit vorbestehender schwerer Nierenfunktionsstörung (mit Kreatinin-Clearance von ≤ 30 ml pro Minute) es sei denn, der mögliche Nutzen der Behandlung überwiegt ,nach Einschätzung des Arztes und des Patienten, die Risiken

• bei gleichzeitiger Impfung gegen Gelbfieber (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Carboplatin zur Injektion sollte nur von Ärzten verabreicht werden, die in der Anwendung von Chemotherapeutika zur Krebstherapie erfahren sind. Tests zur Kontrolle des Blutbildes und der Leber- und Nierenfunktion müssen regelmäßig durchgeführt werden und beim Auftreten einer Knochenmarksdepression oder abnormalen Leber- oder Nierenfunktion ist die Behandlung abzubrechen.

Hämatologische Toxizität:

Das Auftreten von Leukopenie, Neutropenie und Thrombozytopenie ist dosisabhängig und dosislimitierend. Die peripheren Blutwerte sollten während der Behandlung mit Carboplatin zur Injektion häufig und beim Auftreten von Toxizität bis zur Erholung überwacht werden. Der mediane Tag des Nadirs ist Tag 21 bei Patienten, die Carboplatin zur Injektion in Monotherapie erhalten, und Tag 15 bei Patienten, die Carboplatin zur Injektion in Kombination mit anderen Chemotherapeutika erhalten. In der Regel sollten intermittierende Einzelbehandlungen mit Carboplatin zur Injektion nicht wiederholt werden, bis die sich die Anzahl der Leukozyten, Neutrophilen und Blutplättchen normalisiert hat. Die Therapie darf erst 4 Wochen nach der letzten Carboplatin-Gabe und/oder nach dem Erreichen einer Neutrophilenzahl von 2.000 Zellen/mm³und einer Blutplättchenzahl von mindestens 100.000 Zellen/mm³wiederholt werden.

Anämien treten häufig und kumulativ auf, erfordern aber sehr selten eine Transfusion.

Die Schwere der Myelosuppression ist bei Patienten mit vorangegangener Behandlung (insbesondere mit Cisplatin) und/oder mit beeinträchtigter Nierenfunktion erhöht. Die anfänglichen Dosierungen von Carboplatin zur Injektion sollten bei dieser Gruppe von Patienten entsprechend reduziert (siehe Abschnitt 4.2) und die Wirkungen sorgfältig über häufige Kontrollen des Blutbildes zwischen den Behandlungskursen überwacht werden.

Die Carboplatin-Injektionstherapie in Kombination mit anderen myelosuppressiven Behandlungen muss im Hinblick auf Dosierung und Zeitpunkt sorgfältig geplant werden, um die additiven Effekte auf ein Minimum zu reduzieren.

Bei Patienten, die unter einer schweren Myelosuppression leiden, kann eine supportive Transfusionstherapie erforderlich werden.

Allergische Reaktionen:

Wie bei anderen Arzneimitteln auf Platinbasis können, insbesondere während der Infusion, allergische Reaktionen auftreten, die einen Abbruch der Infusion und die Einleitung einer angemessenen symptomatischen Behandlung erfordern.

Unter Carboplatin wurden gelegentlich allergische Reaktionen berichtet, z. B. erythematöser Ausschlag, Fieber ohne offensichtliche Ursache oder Pruritus. Selten traten Anaphylaxie, Angioödem und anaphylaktoide Reaktionen, einschließlich Bronchospasmus, Urtikaria und Gesichtsödem. auf. Diese Reaktionen waren denen, die nach Verabreichung anderer platinhaltiger Verbindungen beobachtet wurden, ähnlich und können innerhalb von Minuten auftreten. Die Inzidenz allergischer Reaktionen kann bei vorheriger Exposition durch eine Platintherapie erhöht sein; allergische Reaktionen wurden jedoch auch bei initialer Exposition durch Carboplatin beobachtet. Patienten sind sorgfältig auf mögliche allergische Reaktionen zu beobachten und durch angemessene supportive Therapie, einschließlich Antihistaminka, Adrenalin und/oder Glucocorticoiden, zu behandeln. Kreuzreaktionen, mitunter tödlich verlaufend, wurden unter der Anwendung aller Platinsubstanzen berichtet (siehe Abschnitte 4.8).

Nierentoxizität und Leberfunktion:

Carboplatin kann zu einer Beeinträchtigung der Nieren- und Leberfunktion führen. Sehr hohe Carboplatin-Dosen (≥ 5-Fache der empfohlenen Dosis bei Anwendung als Monopräparat) haben zu schweren Anomalien der Leber- und/oder Nierenfunktion geführt. Es ist nicht geklärt, ob ein angemessenes Hydratationsprogramm die Wirkungen auf die Nierenfunktion bewältigen kann. Eine Dosisreduktion oder ein Absetzen der Behandlung ist in Gegenwart mäßiger bis schwerer Veränderungen der Nieren- oder Leberfunktion erforderlich

(siehe Abschnitt 4.8).

Die Häufigkeit und Schwere einer Nephrotoxizität kann bei Patienten, die vor einer Carboplatin-Behandlung eine beeinträchtigte Nierenfunktion haben, ansteigen. Eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist bei Patienten, die als Folge einer Cisplatin-Behandlung im Vorfeld eine Nephrotoxizität erlitten, wahrscheinlicher. Bei dieser Risikogruppe ist eine Carboplatintherapie mit besonderer Vorsicht durchzuführen (siehe Abschnitt 4.2 „Dosierung und Art der Anwendung“).

Wenngleich keine klinischen Beweise für eine verstärkte Nephrotoxizität angesammelt wurden, wird empfohlen, Carboplatin nicht mit Aminoglykosiden oder sonstigen nephrotoxischen Verbindungen zu kombinieren (siehe Abschnitt 4.5).

Neurologische Toxizität:

Obgleich periphere, neurologische Toxizität allgemein üblich ist und leicht verläuft, beschränkt auf Parästhesien und Verringerung der Muskel-Sehen-Reflexe, ist die Häufigkeit des Auftretens bei Patientenüber 65 Jahren und/oder bei Patienten, die zuvor mit Cisplatin behandelt wurden erhöht. Überwachung und neurologische Übungen sollten in regelmäßigen Intervallen durchgeführt werden.

Über Sehstörungen, einschließlich Verlust des Sehvermögens, wurde nach der Anwendung von Carboplatin-Dosierungen, die höher als die für niereninsuffiziente Patienten empfohlene waren, berichtet. Innerhalb von Wochen nach dem Absetzen solch hoher Dosierungen scheint eine vollständige oder erhebliche Erholung des Sehvermögens einzutreten.

Anwendung bei älteren Patienten:

Im Rahmen von Studien zur Kombinationstherapie mit Carboplatin und Cyclophosphamid war die Entwicklung schwerer Thrombozytopenien bei älteren Patienten unter der Behandlung mit Carboplatin wahrscheinlicher als bei jungen Patienten.

Da bei älteren Patienten die Nierenfunktion oft eingeschränkt ist, sollte die Nierenfunktion bei der Bestimmung der Dosishöhe berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Ototoxizität:

Hörstörungen wurden unter Carboplatin-Therapie berichtet.

Ototoxizität bei Kindern:

Die Ototoxizität kann bei Kindern ausgeprägter sein. Fälle von verzögertem Hörverlust bei pädiatrischen Patienten wurden berichtet. Bei dieser Population wird eine langfristige audiometrische Kontrolle empfohlen.

Impfungen:

Eine Anwendung von Lebendimpfstoffen oder von attenuierten Lebendimpfstoffen kann bei durch Chemotherapeutika einschließlich Carboplatin immungeschwächten Patienten zu schwerwiegenden und tödlich verlaufenden Infektionen führen. Eine Impfung mit einem Lebendimpfstoff ist daher bei Patienten, die Carboplatin erhalten, zu vermeiden. Abgetötete oder inaktivierte Impferreger können verabreicht werden; die Immunantwort auf solche Impfstoffe kann jedoch herabgesetzt sein.

Sonstiges:

Es liegen keine Untersuchungen über das karzinogene Potenzial von Carboplatin vor. Für Substanzen mit ähnlichen Wirkmechanismen und ähnlicher Mutagenität wurde jedoch über karzinogene Wirkungen berichtet (siehe Abschnitt 5.3).

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der Anwendung von Carboplatin bei Kindern ist nicht gesichert.

Carboplatin verursacht Übelkeit und Erbrechen. Die Anwendung von Antiemetika als Prämedikation erwies sich Berichten zufolge als nützlich zur Verringerung der Häufigkeit und Intensität dieser Effekte.

Aluminiumhaltige Geräte sollten bei der Zubereitung und Verabreichung von Carboplatin nicht verwendet werden (siehe Abschnitt 6.2).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Aufgrund des erhöhten Thromboserisikos bei Tumorerkrankungen wird häufig eine antikoagulative Behandlung eingesetzt. Die hohe intraindividuelle Variabilität der Koagulabilität im Krankheitsverlauf und die möglichen Interaktionen zwischen oralen Antikoagulanzien und Chemotherapien gegen Krebs erfordern häufigere INR-Kontrollen, wenn Patienten mit oralen Antikoagulanzien behandelt werden sollen.

Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert mit

Die gleichzeitige Anwendung ist nicht empfohlen mit

• Attenuierte Lebendimpfstoffe (ausgenommen Gelbfieberimpfstoff): Risiko einer systemischen, möglicherweise tödlichen Erkrankung. Dieses Risiko ist bei Patienten, die durch ihre Grunderkrankung bereits immungeschwächt sind, erhöht. Sofern vorhanden sind inaktivierte Impfstoffe zu verwenden (Poliomyelitis).

• Phenytoin, Fosphenytoin: Risiko der Zunahme von Krampfanfällen infolge der verminderten Resorption von Phenytoin im Verdauungstrakt durch das Zytostatikum oder Risiko der verstärkten Toxizität und des Wirksamkeitsverlustes des Zytostatikums durch gesteigerten Metabolismus in der Leber durch Phenytoin.

Die gleichzeitige Anwendung ist abzuwägen mit

• Aminoglykoside: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Aminoglykosid-Antibiotika mit Carboplatin ist die kumulative Nephrotoxizität und Gehörtoxizität insbesondere bei Patienten mit Nierenversagen zu berücksichtigen.

• Schleifendiuretika: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Schleifendiuretika mit Carboplatin ist die kumulative Nephrotoxizität und Gehörtoxizität zu berücksichtigen.

• Komplexbildner: Die gleichzeitige Anwendung von Carboplatin und Komplexbildnern ist zu vermeiden, da sie theoretisch zu einer Abnahme der antineoplastischen Wirkung von Carboplatin führen kann.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Carboplatin zur Injektion kann bei Verabreichung während der Schwangerschaft den Fötus schädigen. Carboplatin zur Injektion hat sich bei Ratten, die es während der Organogenese erhielten, als embryotoxisch und teratogen erwiesen. Es wurden keine kontrollierten Studien an schwangeren Frauen durchgeführt. Wenn dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn eine Patientin während der Anwendung dieses Arzneimittels schwanger wird, muss die Patientin über die potenzielle Gefährdung des Feten aufgeklärt werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Fertilität

Eine in Amenorrhö oder Azoospermie resultierende Gonadensuppression kann bei Patienten unter antineoplastischer Therapie auftreten. Diese Wirkungen scheinen von der Dosishöhe und Dauer der Behandlung abhängig zu sein und sind möglicherweise irreversibel. Eine Vorhersage des Beeinträchtigungsgrads der testikulären oder ovariellen Dysfunktion wird durch die häufige Kombination von verschiedenen antineoplastischen Mitteln erschwert und es ist nicht leicht, die Wirkungen der einzelnen Arzneimittel zu erfassen.

Männern im geschlechtsreifen Alter, die mit Carboplatin behandelt werden, wird angeraten, während der Behandlung und bis zu 6 Monaten danach kein Kind zu zeugen und sich wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Unfruchtbarkeit durch die Therapie mit Carboplatin über eine Spermakonservierung vor Beginn der Therapie beraten zu lassen.

Stillzeit:

Es ist nicht bekannt, ob Carboplatin beim Menschen in die Muttermilch übertritt.

Wenn während der Stillzeit eine Behandlung erforderlich wird, muss abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fähigkeit, Auto zu fahren und Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Carboplatin kann jedoch Übelkeit, Erbrechen, Sehstörungen und Hörstörungen verursachen; Patienten sind daher auf den möglichen Einfluss solcher Nebenwirkungen auf die Fähigkeit, Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen, hinzuweisen.

4.8 Nebenwirkungen

Die Häufigkeit der berichteten unerwünschten Reaktionen basiert auf einer kumulierenden Datenbank mit 1.893 Patienten, die Carboplatin zur Injektion in Monotherapie erhielten, und auf Erfahrungen nach der Markteinführung.

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (in der bevorzugten MedDRA-Terminologie) und Häufigkeit gemäß den folgenden Häufigkeitskategorien aufgeführt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000). Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse	Häufigkeit	MedDRA-Bezeichnung
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)	Gelegentlich	Behandlungsbezogenes sekundäres Malignom
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Häufig	Infektionen*
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr häufig	Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie, Anämie
	Häufig	Hämorrhagie*
	Selten	Febrile Neutropenie
	Nicht bekannt	hämolytisch-urämisches Syndrom, Knochenmarkinsuffizienz
Erkrankungen des Immunsystems	Häufig	Überempfindlichkeitsreaktion, anaphylaktoide Reaktion
	Selten	Anaphylaxie, anaphylaktischer Schock, Angioödem
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Sehr häufig	Hyperurikämie
	Selten	Hyponatriämie, Anorexie
	Nicht bekannt	Dehydrierung
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Periphere Neuropathie, Parästhesie, Abnahme der Muskel-Sehnenreflexe, sensorische Störung, Dysgeusie
	Sehr selten	Zerebrovaskuläres Ereignis*
Augenerkrankungen	Häufig	Sehstörungen, seltene Fälle von Sehverlust
	Selten	Optikus-Neuritis
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Sehr häufig	Subklinische Abnahme der Hörschärfe mit Hörverlust im Hochfrequenzbereich (4000–8000 Hz)
	Häufig	Tinnitus, Ototoxizität
Herzerkrankungen	Häufig	Herz-Kreislauf-Erkrankungen*
	Sehr selten	Herzinsuffizienz*
Gefäßerkrankungen	Sehr selten	Embolien*, Hypertonie, Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Häufig	Atemwegserkrankungen, interstitielle Lungenerkrankung, Bronchospasmus
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig	Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen
	Häufig	Durchfall, Verstopfung, Schleimhauterkrankung
	Nicht bekannt	Stomatitis
Leber- und Gallenerkrankungen	Selten	Schwere Leberfunktionsstörung
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Häufig	Alopezie, Hauterkrankung, Urtikaria, erythematöser Ausschlag, Pruritus
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Häufig	Muskel-Skelett-Erkrankungen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Häufig	Urogenitalerkrankung
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig	Asthenie
	Häufig	Grippeähnliche Erkrankung
	Gelegentlich	Fieber und Schüttelfrost ohne Nachweis einer Infektion, Nekrose an der Injektionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle, Extravasation an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Unwohlsein
Untersuchungen	Sehr häufig	Verminderte Kreatinin-Clearance, Blutharnstoff erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, abnormaler Leberfunktionstest, verminderte Konzentrationen von Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium im Blut.
	Häufig	Erhöhte Spiegel von Bilirubin, Serumkreatinin oder Harnsäure

* tödlich bei < 1 %, tödlich verlaufende kardiovaskuläre Ereignisse bei < 1 % bei kombiniertem Auftreten von Herzversagen, Embolie und Schlaganfall.

Hämatologisch:

Myelosuppression ist die dosislimitierende Toxizität von Carboplatin zur Injektion. Bei Patienten mit normalen Ausgangswerten treten Thrombozytopenien mit Blutplättchenzahlen unter 50.000/mm³bei 25 % der Patienten, Neutropenien mit Granulozytenzahlen von unter 1.000/mm³bei 18 % der Patienten und Leukopenien mit weißen Blutkörperchen von unter 2.000/mm³bei 14 % der Patienten auf. Der Nadir tritt üblicherweise am Tag 21 auf.

Die Myelosuppression kann durch die Kombination von Carboplatin zur Injektion mit anderen myelosuppressiven Substanzen bzw. Therapien verschlimmert werden. Die Myelotoxizität ist schwerer bei Patienten mit vorheriger Behandlung, insbesondere bei mit Cisplatin behandelten Patienten, und bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion. Bei Patienten in schlechtem Allgemeinzustand traten ebenfalls vermehrt Leukopenien und Thrombozytopenien auf. Diese Effekte, obwohl meistens reversibel, führten zu infektiösen und hämorrhagischen Komplikationen bei jeweils 4 % bzw. 5 % der Patienten nach Gabe von Carboplatin zur Injektion. Diese Komplikationen verliefen bei unter 1 % der Patienten tödlich. Anämien mit Hämoglobinwerten von unter 8 g/dl wurden bei 15 % der Patienten mit normalen Ausgangswerten beobachtet. Die Inzidenz von Anämien nimmt mit zunehmender Exposition gegenüber Carboplatin zur Injektion zu.

Gastrointestinal:

Erbrechen tritt bei 65 % der Patienten auf, bei einem Drittel dieser Patienten ist es schwer. Übelkeit tritt bei weiteren 15 % auf. Patienten mit vorangegangener Behandlung (insbesondere Patienten, die zuvor Cisplatin erhalten haben) scheinen für Erbrechen anfälliger zu sein. Diese Wirkungen verschwinden meistens innerhalb von 24 Stunden nach der Behandlung und können in der Regel mit Antiemetika verhindert oder behandelt werden. Erbrechen ist wahrscheinlicher, wenn Carboplatin zur Injektion in Kombination mit anderen emetogenen Substanzen gegeben wird. Zu den sonstigen gastrointestinalen Beschwerden gehörten Schmerzen bei 8 % der Patienten, Durchfall und Verstopfung bei 6 % der Patienten.

Neurologisch:

Periphere Neuropathie (überwiegend Parästhesien und Abnahme der tiefen Sehnenreflexe) trat bei 4 % der mit Carboplatin zur Injektion behandelten Patienten auf. Bei Patienten über 65 Jahren und bei Patienten, die zuvor mit Cisplatin behandelt wurden, sowie bei jenen, die über längere Zeit Carboplatin zur Injektion erhielten, scheint das Risiko erhöht zu sein. Klinisch signifikante sensorische Störungen (d. h. Sehstörungen und Geschmacksveränderungen) traten bei 1 % der Patienten auf. Die Gesamthäufigkeit neurologischer Nebenwirkungen scheint bei Patienten unter Carboplatin-Kombinationen erhöht zu sein. Dies kann möglicherweise auch mit einer verlängerten kumulativen Exposition zusammenhängen.

Ototoxizität:

Hörstörungen außerhalb des Sprachbereichs mit Beeinträchtigungen im hohen Frequenzbereich (4.000–8.000 Hz) wurde mit einer Häufigkeit von 15 % in seriellen audiometrischen Untersuchungen gefunden. Sehr seltene Fälle von Hypakusis wurden berichtet. Bei Patienten mit vorgeschädigtem Hörorgan aufgrund von Cisplatin kann sich während der Behandlung mit Carboplatin die Hörfunktion manchmal weiter verschlechtern.

Nierenerkrankung:

Bei Verabreichung von üblichen Dosierungen entwickelte sich nur gelegentlich eine abnormale Nierenfunktion trotz der Tatsache, dass Carboplatin zur Injektion ohne hochvolumige Hydratation und/oder forcierte Diurese verabreicht wurde. Eine Erhöhung des Serumkreatinins tritt bei 6 % der Patienten, ein Anstieg des Blutharnstoffsticktoffs bei 14 % und der Harnsäure bei 5 % der Patienten auf. Sie ist üblicherweise leicht und bei der Hälfte der Patienten reversibel. Die Kreatinin-Clearance stellt nachweislich den sensitivsten Parameter für die Nierenfunktion bei mit Carboplatin behandelten Patienten dar. 27 % der Patienten mit einem Ausgangswert von ≥ 60 ml/min erfahren eine Abnahme der Kreatinin-Clearance während der Therapie mit Carboplatin zur Injektion.

Inzidenz und Schwere nephrotoxischer Wirkungen sind bei Patienten erhöht, die bereits vor der Carboplatin-Therapie eine Nierenfunktionsstörung haben. Ob sich dies durch ein geeignetes Hydratationsregime verhindern lässt, ist nicht bekannt; bei einer mäßigen Veränderung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 41–59 ml/min) oder schweren Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 21–40 ml/min) ist jedenfalls eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der Therapie erforderlich. Die Anwendung von Carboplatin ist kontraindiziert, wenn die Kreatinin-Clearance 20 ml/min beträgt.

Elektrolyte:

Abnahmen der Serumkonzentrationen von Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium treten jeweils bei 29 %, 20 %, 22 % bzw. 29 % der Patienten auf. Insbesondere wurden Fälle von früher Hyponatriämie berichtet. Die Elektrolytverluste sind gering und bleiben meistens ohne klinische Symptome.

Hepatisch:

Eine Veränderung der Leberfunktion wurde bei Patienten mit normaler Leberausgangsfunktion beobachtet, unter anderem die Erhöhung des Gesamtbilirubins bei 5 %, der SGOT bei 15 % und der alkalischen Phosphatase bei 24 % der Patienten. Diese Veränderungen sind üblicherweise leicht und sind bei etwa der Hälfte der Patienten reversibel. Bei einer begrenzten Anzahl von Patienten, die sehr hohe Dosen von Carboplatin zur Injektion und eine autologe Knochenmarkstransplantation erhielten, traten stark erhöhte Leberfunktionswerte auf. Fälle von akuter, fulminanter Leberzellnekrose traten nach der Verabreichung hoher Carboplatin-Dosierungen auf.

Allergische Reaktionen:

Anaphylaktische Reaktionen, manchmal tödlich verlaufend, können innerhalb weniger Minuten nach Injektion des Arzneimittels auftreten: Gesichtsödem, Dyspnoe, Tachykardie, niedriger Blutdruck, Urtikaria, anaphylaktischer Schock, Bronchospasmus.

Andere unerwünschte Wirkungen:

Über das Auftreten akuter Sekundärmalignome nach zytostatischen Kombinationstherapien mit carboplatinhaltigen Mitteln wurde berichtet. Alopezie, Fieber und Schüttelfrost, Mukositis, Asthenie, Malaise und auch Dysgeusie wurden gelegentlich beobachtet. In Einzelfällen trat ein hämolytisch-urämisches Syndrom auf. Kardiovaskuläre Ereignisse (Herzinsuffizienz, Embolie) sowie zerebrovaskuläre Ereignisse wurden in Einzelfällen berichtet. Fälle von Hypertonie wurden berichtet.

Örtliche Reaktionen:

Reaktionen an der Injektionsstelle (Brennen, Schmerzen, Rötung, Schwellung, Urtikaria, Nekrose im Zusammenhang mit einer Extravasation) wurden berichtet.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

In Phase I-Studien wurde Carboplatin bei einer Dosierung von bis zu 1 600 mg/m²i.v. pro Kurs verabreicht. Bei dieser Dosierung wurden lebensbedrohliche hämatologische Nebenwirkungen mit Granulozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie beobachtet. Der Nadir für Granulozyten, Thrombozyten und Hämoglobin wurde zwischen den Tagen 9 – 25 (median: 12 – 17 Tage) beobachtet. Die Granulozyten hatten Werte von ≥500/μl nach 8 – 14 (median: 11) Tagen erreicht und die Thrombozyten Werte von ≥25 000/μl nach 3 – 8 (median: 7) Tagen.

Außerdem traten die folgenden nichthämatologischen Nebenwirkungen auf: Nierenfunktionsstörungen mit Abfall der glomerulären Filtrationsrate um 50 %, Neuropathien, Ototoxizität, Sehverlust, Hyperbilirubinämie, Mukositis, Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen mit Kopfschmerzen, Erythem und schwere Infektion. Hörstörungen waren in der Mehrzahl der Fälle vorübergehend und reversibel.

Behandlung einer Überdosierung

Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Carboplatin. Die erwarteten Komplikationen einer Überdosierung würden sowohl von der Myelosuppression als auch von der Beeinträchtigung der Leber-, Nieren- und Hörfunktion abhängen.

Eine Knochenmark-Transplantation und Transfusionen (Thrombozyten, Blut) können wirksame Maßnahmen bei der Beherrschung hämatologischer Nebenwirkungen sein. Die Anwendung höherer als der empfohlenen Dosierungen von Carboplatin zur Injektion wurde in Verbindung mit Sehverlust gebracht (siehe Abschnitt 4.4).

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Platin-haltige Verbindungen.

ATC-Code: L01X A02

Carboplatin ist ein antineoplastischer Wirkstoff. Seine Aktivität gegen verschiedene murine und humane Zell-Linien wurde bewiesen.

Ungeachtet des Ortes ihrer Ansiedelung weist Carboplatin eine vergleichbare Aktivität wie Cisplatin gegen ein breites Spektrum von Tumoren auf.

Verfahren der alkalischen Elution und Studien zur DNA-Bindung haben qualitativ ähnliche Wirkungsweisen von Carboplatin und Cisplatin gezeigt. Wie Cisplatin induziert Carboplatin Veränderungen der superhelikalen Konformation der DNA, was mit einem „Effekt der DNA-Verkürzung“ übereinstimmt.

Pädiatrische Patienten: Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern wurde nicht bewiesen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach Verabreichung von Carboplatin besteht beim Menschen eine lineare Beziehung zwischen Dosis und Plasmakonzentrationen des gesamten und des freien, ultrafiltrierbaren Platins. Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve zeigt auch für Gesamtplatin eine lineare Beziehung zur Dosis, wenn die Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min beträgt.

Wiederholte Dosierungen während vier aufeinander folgenden Tagen riefen keine Platin-Akkumulation im Plasma hervor. Nach der Verabreichung von Carboplatin berichtete Werte für die terminale Eliminationshalbwertszeit von freiem, ultrafiltrierbarem Platin und Carboplatin beim Menschen betrugen etwa 6 Stunden bzw. 1,5 Stunden. Während der initialen Phase liegt der überwiegende Anteil des freien, ultrafiltrierbaren Platins als Carboplatin vor. Die terminale Halbwertszeit für Gesamtplatin im Plasma beträgt 24 Stunden. Innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung ist ungefähr 87 % des Platins im Plasma an Proteine gebunden. Carboplatin wird primär mit dem Urin ausgeschieden, mit Rückgewinnung von ungefähr 70 % des verabreichten Platins innerhalb von 24 Stunden. Der überwiegende Anteil des Arzneimittels wird in den ersten 6 Stunden ausgeschieden. Die Gesamtkörper- und die renale Clearance von freiem, ultrafiltrierbarem Platin korreliert mit der glomerulären Filtrationsrate, nicht aber mit der tubulären Sekretion.

Berichten zufolge schwankt die Carboplatin-Clearance bei pädiatrischen Patienten um das 3- bis 4-Fache. Literaturdaten legen für Erwachsene nahe, dass die Nierenfunktion zu den Schwankungen bei der Carboplatin-Clearance beitragen könnte.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Carboplatin hat sich bei der Ratte als embryotoxisch und teratogen erwiesen. Es ist in vivound in vitromutagen. Auch wenn keine Untersuchungen zum karzinogenen Potenzial von Carboplatin durchgeführt wurden, wurde für Substanzen mit ähnlichen Wirkmechanismen und mit ähnlicher Mutagenität über karzinogene Wirkungen berichtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln, außer den in Abschnitt 6.6 genannten, gemischt werden.

Carboplatin darf nicht mit aluminiumhaltigen Infusionsbestecken, Spritzen und Injektionsnadeln gegeben werden, da Aluminium mit Carboplatin reagiert und schwarze Ausfällung verursachen kann, wodurch die antineoplastische Wirksamkeit herabgesetzt werden kann

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche: 18 Monate

Nach Verdünnung: 8 Stunden

Die chemisch-physikalische In-use-Stabilität wurde für 8 Stunden bei 25 °C gezeigt.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wird sie nicht sofort verwendet, liegen Aufbewahrungszeit und -bedingungen der zubereiteten Infusionslösung in der Verantwortung des Anwenders und sollten eine Frist von 24 Stunden bei 2 – 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution/Verdünnung wurde unter kontrollierten und validiert aseptischen Bedingungen durchgeführt.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Ungeöffnete Durchstechflasche:

Nicht über 25 °C lagern (siehe Abschnitt 6.3).

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nach Verdünnung: Nicht über 25 °C lagern (siehe Abschnitt 6.3).

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Faltschachtel mit einer farblosen Durchstechflasche aus Glas (Typ I) mit Bromobutyl-Gummistopfen und Aluminiumkappe mit orangefarbener Polypropylenscheibe.

Die Durchstechflaschen werden mit oder ohne Schutzfolie verpackt.

Packungsgrößen:

Packungen mit 1 Durchstechflasche mit 5 ml, 15 ml, 45 ml sowie 60 ml und 5 Durchstechflaschen mit 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigungund sonstige Hinweise zur Handhabung

Dieses Arzneimittel ist zur Einmalgabe bestimmt.

Verunreinigung

Im Falle des Kontakts von Carboplatin-Actavis mit den Augen oder der Haut, muss die betroffene Stelle großzügig mit Wasser oder normaler Saline gereinigt werden. Eine sanfte Creme kann genommen werden um vorübergehend brennende Hautpartien zu behandeln. Wenn die Augen betroffen sind sollte ein Arzt aufgesucht werden.

Entsorgung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Altmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Verdünnung

Das Produkt muss vor Anwendung mit 5%-iger Dextroselösung oder 0,9%-iger Kochsalzlösung auf eine Konzentration von 0,5 mg/ml verdünnt werden.

Die folgenden Richtlinien zur sicheren Handhabung von Platinverbindungen sollten beachtet werden:

7. Inhaber der Zulassung

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76 – 78

220 Hafnarfjördur

Island

Mitvertrieb:

Actavis Deutschland GmbH & Co. KG

Willy-Brandt-Allee 2

81829 München

Telefon: 089/558909-0

Telefax: 089/558909-240

8. Zulassungsnummer

70327.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

8. September 2010

10. Stand der Information

März 2013

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig