Carboplatin Cipla 10 Mg/ Ml Konzentrat Zur Herstellung Einer Infusionslösung

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Carboplatin Cipla 10 mg / ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 10 mg Carboplatin.

Jede 5 ml-Durchstechflasche enthält 50 mg Carboplatin

Jede 15 ml-Durchstechflasche enthält 150 mg Carboplatin

Jede 45 ml-Durchstechflasche enthält 450 mg Carboplatin

Jede 60 ml-Durchstechflasche enthält 600 mg Carboplatin

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Klare, farblose, partikelfreie Lösung. pH: 5,00 - 7,00

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Carboplatin Cipla ist angezeigt für die Behandlung von:

1. fortgeschrittenem epithelialem Ovarialkarzinom als:

a. First-line-Therapie

b. Second-line-Therapie, wenn andere Behandlungen versagt haben.

2. kleinzelligem Bronchialkarzinom

4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung und Anwendung:

Carboplatin sollte ausschließlich intravenös verabreicht werden.

Die empfohlene Dosierung von Carboplatin bei zuvor unbehandelten erwachsenen Patienten mit normaler Nierenfunktion, d. h. Kreatinin-Clearance von > 60 ml/min, beträgt 400 mg/m² als intravenöse Einzeldosis, die als Kurzzeitinfusion (15-60 min) verabreicht wird. Alternativ kann die unten angegebene Calvert-Formel zur Dosisbestimmung genutzt werden:

Dosis (mg) = angestrebter AUC-Wert (mg/ml x min) x [GFR ml/min + 25]
Angestrebter AUC-Wert	Geplante Chemotherapie	Behandlungsstatus des Patienten
5-7 mg/ml min	Carboplatin-Monotherapie	bisher unbehandelt
4-6 mg/ml min	Carboplatin-Monotherapie	vorbehandelt
4-6 mg/ml min	Carboplatin plus Cyclophosphamid	bisher unbehandelt

Hinweis: Mit der Calvert-Formel wird die Gesamtdosis von Carboplatin in mg, nicht in mg/m2 errechnet. Bei Patienten, die eine intensive Vorbehandlung erhalten haben, darf die Formel nach Calvert nicht angewendet werden* *.

**Patienten werden als stark vorbehandelt betrachtet, wenn sie eine der folgenden Behandlungen erhalten haben:

• Mitomycin C

• Nitrosourea

• Kombinationstherapie mit Doxorubicin/Cyclophosphamid/Cisplatin

• Kombinationstherapie mit 5 oder mehr Wirkstoffen,

• Strahlentherapie > 4.500 rad, fokussiert auf ein Feld von 20x20 cm oder auf mehr als ein Therapiefeld

Die Behandlung mit Carboplatin sollte abgesetzt werden bei nicht ansprechendem Tumor, progressiver Erkrankung und/oder bei Auftreten nicht tolerierbarer Nebenwirkungen.

Die Behandlung sollte bis 4 Wochen nach dem vorherigen Carboplatin-Zyklus nicht wiederholt werden und/oder bis die Neutrophilenzahl mindestens 2.000 Zellen/mm³ und die Thrombozytenzahl mindestens 100.000 Zellen/mm3 beträgt.

Eine Reduzierung der Anfangsdosis um 20-25 % wird bei den Patienten empfohlen, die Risikofaktoren wie eine vorherige myelosuppressive Behandlung und einen niedrigen Performance-Status (ECOG-Zubrod 2-4 oder Karnofsky unter 80) aufweisen.

Während der initialen Behandlungszyklen einer Behandlung mit Carboplatin wird für Dosisanpassungen für nachfolgende Therapiezyklen eine Bestimmung des hämatologischen Nadirs durch wöchentliche Blutbilder empfohlen.

Aluminiumhaltige Nadeln oder Infusionsbestecke, die mit Carboplatin zur Injektion in Kontakt kommen können, dürfen nicht für die Zubereitung oder Verabreichung verwendet werden. Aluminium reagiert mit Carboplatin zur Injektion unter Bildung von Ausfüllungen und/oder Wirksamkeitsverlust.

Bei Zubereitung und Verabreichung sind die Sicherheitsmaßnahmen für gefährliche Stoffe einzuhalten. Die Zubereitung muss mit Schutzhandschuhen, Mundschutz und Schutzkleidung durch hierfür ausgebildetes Personal erfolgen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min sind einem erhöhten Risiko ausgesetzt, eine Myelosuppression zu entwickeln.

Mit den folgenden Dosisempfehlungen ließ sich die Häufigkeit von schwerer Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie bei etwa 25 % halten:

Kreatinin-Clearance zu Behandlungsbeginn Initialdosis (Tag 1)

41-59 ml/min 250 mg/m² i.v.

16-40 ml/min 200 mg/m² i.v.

Es existieren nicht genügend Daten über die Anwendung von Carboplatin-Injektionen bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15 ml/min oder weniger, um eine Behandlungsempfehlung geben zu können.

Alle oben genannten Dosierungsempfehlungen gelten für den initialen Behandlungszyklus. Die nachfolgenden Dosen sollten entsprechend der Toleranz des Patienten und dem akzeptablen Grad der Myelosuppression angepasst werden.

Kombinationstherapie:

Die optimale Anwendung von Carboplatin in Kombination mit anderen myelosuppressiven Wirkstoffen macht eine dem angewendeten Regime und Schema entsprechende Dosisanpassung erforderlich.

Pädiatrische Patienten:

Für Dosierungsempfehlungen bei pädiatrischen Patienten liegen nur unzureichende Informationen vor. Ältere Patienten:

Bei Patienten im Alter von mehr als 65 Jahren können abhängig vom Allgemeinzustand des Patienten Dosisanpassungen zu Beginn der Behandlung oder bei nachfolgenden Behandlungszyklen erforderlich sein.

Verdünnen und Rekonstitution:

Das Produkt muss vor der Infusion verdünnt werden, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Carboplatin ist kontraindiziert bei:

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder andere platinhaltige Verbindungen

- Stillen (siehe Abschnitt 4.6)

- gleichzeitiger Anwendung mit einer Gelbfiebervakzine

- Patienten mit schwerwiegender Myelosuppression

- Patienten mit blutenden Tumoren

- Patienten mit vorbestehender schwerer Nierenfunktionsstörung (mit Kreatinin-Clearance von < 30 ml pro Minute), es sei denn, der mögliche Nutzen der Behandlung überwiegt nach Einschätzung von Arzt und Patient die Risiken

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Carboplatin zur Injektion sollte nur von Ärzten angewendet werden, die in der Anwendung chemotherapeutischer Krebsmittel erfahren sind. Blutbild sowie Nieren- und Leberfunktionswerte müssen regelmäßig bestimmt werden, und das Arzneimittel sollte bei pathologischer Knochenmarksuppression oder bei pathologischen Nieren-oder Leberfunktionswerten abgesetzt werden.

Hämatologische Toxizität

Leukopenie, Neutropenie und Thrombozytopenie sind dosisabhängig und dosislimitierend. Periphere Blutbildkontrollen sollten während der Behandlung mit Carboplatin zur Injektion häufig und bei Toxizität bis zu deren Rückbildung erfolgen. Bei monotherapeutischer Anwendung von Carboplatin zur Injektion wird der Nadir im Median an Tag 21 und bei Anwendung von Carboplatin zur Injektion in Kombination mit weiteren Chemotherapeutika an Tag 15 erreicht. Generell sollten monotherapeutische intermittierende Behandlungen mit Carboplatin zur Injektion erst dann wiederholt werden, wenn die Leukozyten-, Neutrophilen- und Thrombozytenzahlen auf den jeweiligen Normalwert zurückgekehrt sind. Die Therapie sollte erst 4 Wochen nach der vorangegangenen Behandlung mit Carboplatin zur Injektion und/oder erst dann wiederholt werden, wenn die Neutrophilenzahl mindestens 2.000 Zellen/mm³ und die Thrombozytenzahl mindestens 100.000 Zellen/mm³ beträgt.

Anämie tritt häufig auf, ist kumulativ und erfordert sehr selten eine Transfusion.

Der Schweregrad der Myelosuppression ist bei vorbehandelten Patienten (insbesondere bei Vorbehandlung mit Cisplatin) und/ oder bei eingeschränkter Nierenfunktion höher. Die initialen Dosierungen von Carboplatin zur Injektion sollen bei diesen Patientengruppen entsprechend reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2), und die Wirkungen sollten durch häufige Blutbildkontrollen zwischen den Zyklen engmaschig überwacht werden. Eine Kombinationsbehandlung mit Carboplatin zur Injektion und anderen myelosuppressiv wirkenden Behandlungsformen muss hinsichtlich Dosierung und zeitlicher Abfolge sehr sorgfältig geplant werden, um additive Effekte zu minimieren.

Nephrotoxizität und Leberfunktion

Carboplatin kann zu einer Beeinträchtigung der Nieren- und Leberfunktion führen. Sehr hohe Carboplatin-Dosen (> 5-Fache der empfohlenen Dosis bei Anwendung als Monopräparat) haben zu schweren Anomalien der Leber- und/oder Nierenfunktion geführt. Es ist nicht geklärt, ob ein angemessenes Hydratationsprogramm die Wirkungen auf die Nierenfunktion bewältigen kann. Eine Dosisreduktion oder ein Absetzen der Behandlung ist bei Auftreten mäßiger bis schwerer Veränderungen der Nieren- oder Leberfunktion erforderlich (siehe Abschnitt 4.8).

Die Häufigkeit und Schwere einer Nephrotoxizität kann bei Patienten, die vor einer CarboplatinBehandlung eine beeinträchtigte Nierenfunktion haben, ansteigen. Eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist bei Patienten, die als Folge einer Cisplatin-Behandlung im Vorfeld eine Nephrotoxizität erlitten, wahrscheinlicher. In dieser Risikogruppe muss die Behandlung mit Carboplatin mit besonderer Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.2). Wenngleich keine klinischen Beweise für eine verstärkte Nephrotoxizität angesammelt wurden, wird empfohlen, Carboplatin nicht mit Aminoglykosiden oder sonstigen nephrotoxischen Verbindungen zu kombinieren.

Allergische Reaktionen

Wie bei anderen platinhaltigen Wirkstoffen kann es zu am häufigsten während der Infusion auftretenden allergischen Reaktionen kommen, die unter Umständen einen Abbruch der Infusion und eine entsprechende symptomatische Behandlung erforderlich machen können. Unter Carboplatin wurden gelegentlich allergische Reaktionen berichtet, z. B. erythematöser Ausschlag, Fieber ohne offensichtliche Ursache oder Pruritus. Selten traten Anaphylaxie, Angioödem und anaphylaktoide Reaktionen, einschließlich Bronchospasmus, Urtikaria und Gesichtsödem auf. Diese Reaktionen waren denen, die nach Verabreichung anderer platinhaltiger Verbindungen beobachtet wurden, ähnlich und können innerhalb von Minuten auftreten. Die Inzidenz allergischer Reaktionen kann bei vorheriger Exposition durch eine Platintherapie erhöht sein; allergische Reaktionen wurden jedoch auch bei initialer Exposition durch Carboplatin beobachtet. Patienten sind sorgfältig auf mögliche Anzeichen allergischer Reaktionen zu überwachen und durch angemessene unterstützende Therapie, einschließlich Antihistaminika, Adrenalin und/oder Glucocorticoide, zu behandeln. In manchen Fällen tödlich verlaufende Kreuzreaktionen wurden bei allen platinhaltigen Verbindungen berichtet (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Neurotoxizität:

Obwohl eine periphere neurologische Toxizität allgemein häufig, leicht ausgeprägt und auf eine Parästhesie und Verminderung der tiefen Sehnenreflexe begrenzt ist, fällt die Häufigkeit bei Patienten über 65 Jahren und/oder bei mit Cisplatin vorbehandelten Patienten größer aus. Überwachung und neurologische Untersuchungen sollten in regelmäßigen Abständen durchgeführt werden.

Sehstörungen, einschließlich Verlust des Sehvermögens, wurden nach der Verwendung von Carboplatin Injektionen in Dosen, die höher als die für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion empfohlene Dosis sind, berichtet. Das Sehvermögen scheint innerhalb weniger Wochen nach dem Absetzen dieser hohen Dosen ganz oder in erheblichem Maße wiederzukehren.

Geriatrische Anwendung

In Studien mit einer Kombinationstherapie mit Carboplatin und Cyclophosphamid entwickelten ältere Patienten, die mit Carboplatin behandelt wurden, häufiger schwere Thrombozytopenien als jüngere Patienten. Da die Nierenfunktion bei älteren Patienten häufig vermindert ist, sollte diese bei der Festlegung der Dosierung berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Sonstiges

Während der Therapie mit Carboplatin wurde über Störungen des Gehörs berichtet. Eine Ototoxizität kann bei Kindern stärker ausgeprägt sein. Bei pädiatrischen Patienten wurden über Fälle von Hörverlust mit einem verzögerten Beginn berichtet. In dieser Population wird daher zu einer audiometrischen Langzeit-Nachbeobachtung geraten.

Die Verabreichung von Lebend- oder abgeschwächten Lebendimpfstoffen bei Patienten, deren Immunsystem durch eine Chemotherapie, einschließlich Carboplatin, geschwächt ist, kann zu schwerwiegenden oder auch tödlichen Infektionen führen. Eine Impfung mit einem Lebendimpfstoff sollte bei Patienten, die Carboplatin erhalten, unterbleiben. Abgetötete oder inaktivierte Impfstoffe können angewendet werden, jedoch könnte die Antwort auf solche Impfstoffe vermindert sein.

Es liegen keine Untersuchungen über das karzinogene Potenzial von Carboplatin vor. Für Substanzen mit ähnlichen Wirkmechanismen und ähnlicher Mutagenität wurde jedoch über karzinogene Wirkungen berichtet (siehe Abschnitt 5.3).

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der Anwendung von Carboplatin bei Kindern ist nicht gesichert.

Aluminiumhaltige Geräte sollten bei der Zubereitung und Verabreichung von Carboplatin nicht verwendet werden (siehe Abschnitt 6.2).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Carboplatin kann mit Aluminium reagieren und schwarze Ausfällungen bilden. Injektionsnadeln, Spritzen, Katheter oder Infusionsbestecke, die Aluminium-haltige Bestandteile enthalten, die mit Carboplatin in Berührung kommen könnten, sollten nicht für die Zubereitung oder Verabreichung von Carboplatin verwendet werden.

Wegen des bei Tumorerkrankungen erhöhten Thromboserisikos werden Antikoagulanzien häufig eingesetzt.

Die bei Erkrankungen hohe intraindividuelle Variabilität des Gerinnungsstatus und das mögliche Auftreten von Wechselwirkungen zwischen oralen Antikoagulanzien und Chemotherapeutika erfordern häufigere INR-Kontrollen, sofern entschieden wird, den Patienten mit oralen Antikoagulanzien zu behandeln.

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert

• Gelbfiebervakzine: Risiko einer tödlich verlaufenden generalisierten Impfkrankheit (siehe Abschnitt 4.3).

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

• Attenuierte Lebendimpfstoffe (außer Gelbfieber): Risiko einer systemischen, möglicherweise tödlich verlaufenden Erkrankung. Dieses Risiko ist erhöht bei Personen, die aufgrund ihrer Grunderkrankung bereits immunsupprimiert sind. Sofern vorhanden ist ein inaktivierter Impfstoff (Poliomyelitis) anzuwenden.

• Phenytoin, Fosphenytoin: Risiko einer Exazerbation von Krampfanfällen infolge einer verminderten gastrointestinalen Resorption von Phenytoin durch den zytotoxischen Wirkstoff oder Risiko einer Toxizitätsverstärkung oder eines Wirksamkeitsverlusts des zytotoxischen Wirkstoffs durch erhöhte hepatische Metabolisierung durch Phenytoin.

• Die gleichzeitige Verabreichung von Carboplatin und Chelatbildnern sollte vermieden werden, weil dies theoretisch zu einer Abschwächung der antineoplastischen Wirkung von Carboplatin führen könnte. Allerdings wurde die antineoplastische Wirkung von Carboplatin durch Diethyldithiocarbamat in Tierversuchen und bei klinischer Anwendung nicht beeinflusst.

Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsichtgeboten

• Ciclosporin (und durch Extrapolation auch Tacrolimus und Sirolimus): Übermäßige Immunsuppression mit dem Risiko einer Lymphoproliferation.

• Aminoglykoside: Bei gleichzeitiger Anwendung von Carboplatin und Aminoglykosid-Antibiotika ist wegen der kumulativen Nephro- und Ototoxizität insbesondere bei niereninsuffizienten Patienten Vorsicht geboten.

• Schleifendiuretika: Bei gleichzeitiger Anwendung von Carboplatin und Schleifendiuretika ist wegen der kumulativen Nephro- und Ototoxizität Vorsicht geboten.

• Die gleichzeitige Behandlung mit nephrotoxischen oder ototoxischen Präparaten, wie Aminoglykoside, Vancomycin, Capreomycin und Diuretika, wird nicht empfohlen, da dies infolge der durch Carboplatin induzierten Veränderungen der renalen Clearance dieser Substanzen zu verstärkter oder erhöhter Toxizität führen kann.

• Bei einer Kombination von Carboplatin mit anderen myelosuppressiven Präparaten kann die myelosuppressive Wirkung von Carboplatin und/oder anderen Präparate ausgeprägter sein. Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit anderen nephrotoxischen Wirkstoffen erhalten, werden wahrscheinlich infolge der herabgesetzten renalen Clearance von Carboplatin eine schwerere und länger anhaltende Myelotoxizität erleiden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Carboplatin kann den Fetus schädigen, wenn es in der Schwangerschaft angewendet wird. Carboplatin wirkte bei Ratten, welche das Arzneimittel während der Organogenese erhielten, nachweislich embryotoxisch und teratogen. Bei Schwangeren wurden keine kontrollierten Studien durchgeführt. Wenn dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Behandlung mit diesem Arzneimittel schwanger wird, muss die Patientin über die möglichen Risiken für den Fetus aufgeklärt werden. Frauen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, den Eintritt einer Schwangerschaft zu vermeiden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Carboplatin beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Wenn die Behandlung während der Stillzeit erforderlich wird, muss abgestillt werden. Fertilität

Bei Patienten, die eine antineoplastische Therapie erhalten, kann es zur Gonadensuppression mit Amenorrhö bzw. Azoospermie kommen. Diese Effekte scheinen mit der Dosis und der Therapiedauer zusammenzuhängen und können irreversibel sein. Die Vorhersage des Ausmaßes der Einschränkung der Hoden- bzw. Ovarialfunktion wird durch die häufige Anwendung von Kombinationen mehrerer antineoplastischer Substanzen erschwert, wodurch die Beurteilung der Wirkungen der Einzelsubstanzen schwierig wird.

Männlichen Patienten im geschlechtsreifen Alter, die mit Carboplatin behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach Beendigung der Behandlung kein Kind zu zeugen, und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Unfruchtbarkeit durch die Therapie mit Carboplatin über eine Spermakonservierung der beraten zu lassen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Carboplatin kann jedoch Übelkeit, Erbrechen, Sehstörungen und Ototoxizität verursachen; daher sind die Patienten vor dem möglichen Einfluss dieser Ereignisse auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zu warnen.

4.8 Nebenwirkungen

Die Häufigkeitsangaben der berichteten Nebenwirkungen basieren auf dem kumulativen Datenbestand von 1.893 Patienten, die Carboplatin zur Injektion als Einzelsubstanz erhielten, sowie auf Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen.

Die Auflistung erfolgt nach Systemorganklasse, MedDRA „Preferred Term“ und Häufigkeit unter Verwendung folgender Häufigkeitskategorien: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse	Häufigkeit	MedDRA-Terminus
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)	Nicht bekannt	Behandlungsbedingte sekundäre maligne Erkrankung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Häufig	Infektionen*
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr häufig	Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie, Anämie
	Häufig	Hämorrhagie*
	Nicht bekannt	Knochenmarkversagen, febrile Neutropenie, hämolytisch-urämisches Syndrom
Erkrankungen des Immunsystems	Häufig	Überempfindlichkeit, anaphylaktoide Reaktion
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Nicht bekannt	Dehydratation, Anorexie, Hyponatriämie
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Periphere Neuropathie, Parästhesie, Verminderung der tiefen Sehnenreflexe, sensorische Störungen, Dysgeusie
Erkrankungen des Nervensystems	Nicht bekannt	Zerebrovaskulärer Insult*
Augenerkrankungen	Häufig	Sehstörungen (einschl. Verlust des Sehvermögens in seltenen Fällen)
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Häufig	Ototoxizität
Herzerkrankungen	Häufig	Kardiovaskuläre Erkrankung*
Herzerkrankungen	Nicht bekannt	Herzversagen*

Systemorganklasse	Häufigkeit	MedDRA-Terminus
Gefäßerkrankungen	Nicht bekannt	Embolie¹, Hypertonie, Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Häufig	Erkrankung der Atemwege, interstitielle Lungenerkrankung, Bronchospasmus
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig	Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen
	Häufig	Diarrhoe, Obstipation, Erkrankung der Schleimhäute
	Nicht bekannt	Stomatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Häufig	Alopezie, Hauterkrankung
	Nicht bekannt	Urtikaria, Hautausschlag, Erythem, Pruritus
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Häufig	Erkrankung des Bewegungsapparats
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Häufig	Erkrankung des Urogenitaltrakts
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Häufig	Asthenie
	Nicht bekannt	Nekrose an der Injektionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle, Extravasation an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Unwohlsein
Untersuchungen	Sehr häufig	Renale Kreatinin-Clearance vermindert, Harnstoff im Blut erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, abnorme Leberfunktionswerte, Natrium im Blut vermindert, Kalium im Blut vermindert, Calcium im Blut vermindert, Magnesium im Blut vermindert
	Häufig	Bilirubin im Blut erhöht, Kreatinin im Blut erhöht, Harnsäure im Blut erhöht

Nadir wird in der Regel an Tag 21 erreicht. Myelosuppression kann bei Kombination von Carboplatin zur Injektion mit weiteren myelosuppressiv wirkenden Substanzen oder Behandlungsformen verstärkt auftreten.

Die Knochenmarktoxizität verläuft bei vorbehandelten Patienten schwerer, insbesondere bei mit Cisplatin vorbehandelten Patienten und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Bei Patienten mit schlechtem Performance-Status kam es ebenfalls verstärkt zu Leukopenie und Thrombozytopenie. Diese Effekte sind zwar in der Regel reversibel, führten jedoch bei 4 % bzw. 5 % der mit Carboplatin zur Injektion behandelten Patienten zu infektiösen bzw. hämorrhagischen Komplikationen. Diese Komplikationen führten bei weniger als 1 % der Patienten zum Tode.

Anämie mit Hämoglobinwerten unter 8 g/dl wurde bei 15 % der Patienten mit normalen Ausgangswerten beobachtet. Die Anämie Inzidenz steigt mit zunehmender Exposition gegenüber Carboplatin zur Injektion an.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Erbrechen tritt bei 65 % der Patienten auf, von denen ein Drittel unter schwerem Erbrechen leidet. Übelkeit tritt bei weiteren 15 % auf. Vorbehandelte Patienten (insbesondere mit Cisplatin vorbehandelte Patienten) scheinen für Erbrechen anfälliger zu sein. Diese Wirkungen klingen für gewöhnlich innerhalb von 24 Stunden nach Behandlung wieder ab und können im Allgemeinen mit Antiemetika wirksam behandelt oder verhindert werden. Erbrechen tritt mit höherer Wahrscheinlichkeit auf, wenn Carboplatin zur Injektion in Kombination mit anderen emetogenen Substanzen angewendet wird.

Die übrigen gastrointestinalen Beschwerden waren bei 8 % der Patienten Schmerzen, sowie bei 6 % der Patienten Durchfall und Obstipation.

Erkrankungen des Nervensystems:

Periphere Neuropathien (vorwiegend Parästhesien und verminderte tiefe Sehnenreflexe) traten bei 4 % der mit Carboplatin zur Injektion behandelten Patienten auf. Bei Patienten über 65 Jahren und mit Cisplatin vorbehandelten Patienten sowie bei Patienten, die längerfristig mit Carboplatin zur Injektion behandelt werden, scheint ein erhöhtes Risiko zu bestehen.

Klinisch relevante sensorische Störungen (d. h. Sehstörungen und Geschmacksveränderungen) traten bei 1 % der Patienten auf.

Die Gesamthäufigkeit neurologischer Nebenwirkungen scheint bei Patienten, die Carboplatin zur Injektion in Kombination erhalten, erhöht zu sein. Dies kann auch mit einer längeren kumulativen Exposition zusammenhängen.

Ototoxizität:

Höreinbußen außerhalb des Sprachbereichs mit Einschränkungen im Hochfrequenzbereich (4.000-8.000 Hz) wurden mittels serieller audiometrischer Untersuchungen mit einer Häufigkeit von 15 % gefunden. Über sehr seltene Fälle von Hypoakusis wurde berichtet.

Bei Patienten, deren Hörorgan durch Cisplatin vorgeschädigt ist, verschlechtert sich die Hörfunktion in manchen Fällen unter der Behandlung mit Carboplatin weiter.

Erkrankunsen der Nieren und Harnwese:

Bei Anwendung der üblichen Dosen wurde nur gelegentlich über eine Nierenfunktionsstörung berichtet, obwohl Carboplatin zur Injektion ohne Zufuhr hoher Flüssigkeitsvolumina und/oder forcierte Diurese angewendet wurde. Erhöhte Werte des Serumkreatinins treten bei 6 % der Patienten, erhöhte Blutwerte des Harnstoff-Stickstoff-Spiegels bei 14 % und der Harnsäurekonzentration bei 5 % der Patienten auf. Diese Anstiege sind in der Regel geringfügig und bei etwa der Hälfte der Patienten reversibel. Die Kreatinin-Clearance hat sich bei Patienten, die Carboplatin zur Injektion erhalten, als der Nierenfunktionsparameter mit der höchsten Sensitivität erwiesen. Bei 27 % der Patienten mit einem Ausgangswert von 60 ml/min oder mehr kommt es unter der Behandlung mit Carboplatin zur Injektion zu einer Abnahme der Kreatinin-Clearance.

Elektrolyte:

Abnahmen der Serumkonzentrationen von Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium treten bei 29 %,

20 %, 22 % bzw. 29 % der Patienten auf. Insbesondere wurde über Fälle einer früh auftretenden Hyponatriämie berichtet. Die Elektrolytverluste sind geringfügig und verlaufen meist ohne klinische Symptome.

Lebererkrankungen:

Veränderungen der Leberfunktion wurden bei Patienten mit normalen Ausgangswerten beobachtet, darunter ein Anstieg des Gesamtbilirubins bei 5 %, der SGOT bei 15 % und der alkalischen Phosphatase bei 24 % der Patienten. Diese Veränderungen waren in der Regel geringfügig und bei etwa der Hälfte der Patienten reversibel.

In einer kleineren Fallreihe von Patienten, die sehr hohe Dosierungen von Carboplatin zur Injektion und eine autologe Knochenmarktransplantation erhielten, kam es zu starken Anstiegen von Leberfunktionswerten.

Fälle einer akuten, fulminanten Leberzellnekrose traten nach hoch dosierter Carboplatingabe auf.

Allergische Reaktionen:

Anaphylaktoide Reaktionen, in manchen Fällen mit tödlichem Verlauf, können innerhalb von Minuten nach Injektion des Arzneimittels auftreten: Gesichtsödem, Dyspnoe, Tachykardie, niedriger Blutdruck, Urtikaria, anaphylaktischer Schock, Bronchospasmus.

Sonstige Nebenwirkungen:

Über akute Zweitmalignome nach Carboplatinhaltigen zytostatischen Kombinationstherapien wurde berichtet.

Alopezie, Fieber und Schüttelfrost, Mukositis, Asthenie, Unwohlsein sowie Dysgeusie wurden gelegentlich beobachtet.

In Einzelfällen kam es zum hämolytischurämischen Syndrom.

Über Einzelfalle von kardiovaskulären Ereignissen (Herzinsuffizienz, Embolie) sowie über Einzelfälle von zerebrovaskulären Ereignissen wurde berichtet.

Fälle von Hypertonie wurden berichtet. Lokale Reaktionen:

Reaktionen an der Injektionsstelle (Brennen, Schmerzen, Rötung, Schwellung, Urtikaria, Nekrose in Verbindung mit Extravasation) wurden berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

In Phase-I-Studien wurde Carboplatin bei einer Dosierung von bis zu 1.600 mg/m² i. v. pro Zyklus verabreicht. Bei dieser Dosierung wurden lebensbedrohliche hämatologische Nebenwirkungen mit Granulozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie beobachtet. Der Nadir für Granulozyten, Thrombozyten und Hämoglobin wurde zwischen den Tagen 9-25 (median: 12-17 Tage) beobachtet. Die Granulozyten hatten Werte von > 500/^l nach 8-14 (median: 11) Tagen erreicht und die Thrombozyten Werte von > 25.000/^l nach 3-8 (median: 7) Tagen.

Außerdem traten die folgenden nichthämatologischen Nebenwirkungen auf: Nierenfunktionsstörungen mit Abfall der glomerulären Filtrationsrate um 50 %, Neuropathien, Ototoxizität, Sehverlust, Hyperbilirubinämie, Mukositis, Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen mit Kopfschmerzen, Alopezie, Erythem und schwere Infektion. Hörstörungen waren in der Mehrzahl der Fälle vorübergehend und reversibel.

Behandlung einer Überdosierung

Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Carboplatin. Die erwarteten Komplikationen einer Überdosierung würden sowohl von der Myelosuppression als auch von der Beeinträchtigung der Leber und Nierenfunktion sowie der Hörfunktion abhängen. Eine Knochenmark-Transplantation und Transfusionen (Thrombozyten, Blut) können wirksame Maßnahmen bei der Beherrschung hämatologischer Nebenwirkungen sein. Die Anwendung von höheren, als den empfohlenen, Dosierungen von Carboplatin zur Injektion wurde mit Sehverlust in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4).

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Platin-haltige Verbindungen ATC-code: L01XA02

Carboplatin ist ein antineoplastischer Wirkstoff. Seine Aktivität gegen verschiedene murine und humane Zell-Linien wurde bewiesen.

Ungeachtet des Ortes ihrer Ansiedelung weist Carboplatin eine vergleichbare Aktivität wie Cisplatin gegen ein breites Spektrum von Tumoren auf.

Verfahren der alkalischen Elution und Studien zur DNA-Bindung haben qualitativ ähnliche Wirkungsweisen von Carboplatin und Cisplatin gezeigt. Wie Cisplatin induziert Carboplatin Veränderungen der superhelikalen Konformation der DNA, was mit einem „Effekt der DNA-Verkürzung“ übereinstimmt.

Pädiatrische Patienten: Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern wurden nicht bewiesen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach Verabreichung von Carboplatin besteht beim Menschen eine lineare Beziehung zwischen Dosis und Plasmakonzentrationen des gesamten und des freien, ultrafiltrierbaren Platins. Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve zeigt auch für Gesamtplatin eine lineare Beziehung zur Dosis, wenn die Kreatinin-Clearance > 60 ml/min beträgt.

Wiederholte Dosierungen während vier aufeinanderfolgenden Tagen riefen keine Platin-Akkumulation im Plasma hervor. Nach einer 1-stündigen Infusion (20-520 mg/m²) kommt es zu einem biphasischen Abfall der Spiegel an Gesamt- und freiem (ultrafiltrierbarem) Platin, der einer Kinetik 1. Ordnung folgt. Die während der Initialphase gemessene Halbwertszeit (t alpha) beträgt ca. 90 Minuten, die Halbwertszeit in der späteren Phase (t beta) ca. 6 Stunden. In den ersten 4 Stunden nach Applikation liegt alles freie Platin in Form von Carboplatin vor. Innerhalb von 24 Stunden ab Gabe erreicht die Proteinbindung von Carboplatin 85-89 %, auch wenn während der ersten 24 Stunden der Verabreichung lediglich 29 % der Dosis eine Proteinbindung aufweist. Carboplatin wird primär mit dem Urin ausgeschieden, mit Rückgewinnung von ungefähr 65 % des verabreichten Platins innerhalb von 24 Stunden. Der überwiegende Anteil des Arzneimittels wird in den ersten 6 Stunden ausgeschieden. Circa 32 % einer applizierten Carboplatin-Dosis wird unverändert ausgeschieden. Die Gesamtkörper- und die renale Clearance von freiem, ultrafiltrierbarem Platin korreliert mit der glomerulären Filtrationsrate, nicht aber mit der tubulären Sekretion. Bei Patienten mit schlechter Nierenfunktion kann angesichts der veränderten Pharmakokinetik von Carboplatin eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Berichten zufolge schwankt die Carboplatin-Clearance bei pädiatrischen Patienten um das 3- bis 4-Fache. Literaturdaten legen für Erwachsene nahe, dass die Nierenfunktion zu den Schwankungen bei der Carboplatin-Clearance beitragen könnte.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Carboplatin hat sich bei der Ratte als embryotoxisch und teratogen erwiesen. Es ist in vivo und in vitro mutagen. Auch wenn keine Untersuchungen zum karzinogenen Potential von Carboplatin durchgeführt wurden, wurde für Substanzen mit ähnlichen Wirkmechanismen und mit ähnlicher Mutagenität über karzinogene Wirkungen berichtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Carboplatin kann mit Aluminium reagieren und ein schwarzes Präzipitat bilden. Für das Ansetzen oder die Gabe von Carboplatin dürfen keine aluminiumhaltigen Injektionsnadeln, Spritzen, Katheter oder Infusionsbestecke genutzt werden. Das Präzipitat kann die antineoplastische Wirkung herabsetzen.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflaschen: 2 Jahre.

Nach dem Verdünnen

Die chemische und physikalische gebrauchsfertige Stabilität nach Verdünnen mit den in Abschnitt 6.6 beschriebenen Infusionsflüssigkeiten wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur (25 °C) oder für 24 Stunden gekühlt (2-8 °C) nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht jedoch sollte die gebrauchsfertige Lösung sofort verwendet werden.

Wird sie nicht sofort verwendet, liegen Aufbewahrungszeit und -bedingungen der zubereiteten Infusionslösung in der Verantwortung des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2-8 °C nicht überschreiten.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nach Verdünnung

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses und spezielles Zubehör für den Gebrauch, die Anwendung oder die Implantation

Farblose Durchstechflasche aus Glas (Typ I), verpackt im Umkarton.

Mit Fluororesin-Laminat-Bromobutyl-Gummistopfen und Aluminiumbördelkappe verschlossene Durchstechflaschen mit einem Flip-off-Deckel aus Polypropylen.

Verpackung mit einer Durchstechflasche mit 50 mg/5 ml Carboplatin (roter Flip-off-Deckel). Verpackung mit einer Durchstechflasche mit 150 mg/15 ml Carboplatin (dunkelgrüner Flip-off-Deckel). Verpackung mit einer Durchstechflasche mit 450 mg/45 ml Carboplatin (blauer Flip-off-Deckel). Verpackung mit einer Durchstechflasche mit 600 mg/60 ml Carboplatin (roter Flip-off-Deckel).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Dieses Arzneimittel ist nur zur Anwendung als Einzeldosis bestimmt.

Lösung nur verwenden, wenn sie klar und frei von Partikeln ist.

Entsorgung:

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen für

Zytostatika zu entsorgen.

Verdünnung:

Das Arzneimittel muss vor der Anwendung verdünnt werden. Es kann mit 5 % Glucose-Lösung für

Injektionen oder 0,9 % Natriumchlorid-Lösung für Injektionen auf Konzentrationen bis zu 2,0 mg/ml und

auf mindestens 0,4 mg/ml (400 Mikrogramm/ml) verdünnt werden.

Richtlinien für den sicheren Umgang mit anti-neoplastischen Arzneistoffen:

1. Carboplatin sollte nur durch Fachpersonal, das in der sicheren Anwendung von chemotherapeutischen Wirkstoffen besonders geübt ist, zur Anwendung vorbereitet werden.

2. Dies sollte in einem eigens dafür vorgesehenen Bereich geschehen.

3. Es sind geeignete Schutzhandschuhe zu tragen.

4. Es sollten Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden, um zu verhindern, dass das Arzneimittel versehentlich in Kontakt mit den Augen kommt. Bei Augenkontakt mit Wasser und/oder Kochsalzlösung waschen.

5. Die Zubereitung zytotoxischer Arzneimittel darf nicht durch Schwangere durchgeführt werden.

6. Die Entsorgung von Gegenständen (Kanülen, Nadeln, etc.), die bei der Rekonstitution von zytotoxischen Arzneimitteln verwendet werden, muss mit besonderer Sorgfalt und unter Beachtung entsprechender Vorsichtsmaßnahmen erfolgen. Nicht-verwendetes Arzneimittel und Abfallmaterial sollten in zweifach versiegelten Klarsichtbeuteln entsorgt werden.

7. und bei einer Temperatur von 1.000 °C verbrannt werden. Flüssiger Abfall kann durch reichliche Mengen Wasser abgespült werden.

8. Die Arbeitsfläche sollte mit einem entsorgbaren Absorptionspapier mit Plastikrückseite abgedeckt werden.

9. Verwenden Sie Luer-Lock-Verbindungsstücke auf allen Kanülen und Infusionssets. Nadeln mit großem Durchmesser werden empfohlen, um den Druck und die mögliche Bildung von Aerosolen zu minimieren. Letzteres kann auch durch die Verwendung einer Entlüftungsnadel reduziert werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Cipla Europe NV Uitbreidingstraat 80 2600 Antwerp Belgien

8. ZULASSUNGSNUMMER

92183.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

(siehe Unterschrift)

10. STAND DER INFORMATION

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

Tödlich bei < 1 %, tödliche kardiovaskuläre Ereignisse bei < 1 % umfassten Herzversagen, Embolie und zerebrovaskulären Insult kombiniert.

Beschreibung ausgesuchter Nebenwirkungen

Erkrankungen des Blutes:

Myelosuppression ist die dosislimitierende Toxizität von Carboplatin zur Injektion. Bei Patienten mit normalen Ausgangswerten kommt es bei 25 % der Patienten zu Thrombozytopenie mit Thrombozytenzahlen unter 50.000/mm³, bei 18 % der Patienten zu Neutropenie mit Granulozytenzahlen unter 1.000/mm³ und bei 14 % der Patienten zu Leukopenie mit Leukozytenzahlen unter 2.000/mm³. Der