Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Carboplatin-GRY^®10 mg/ml

50 mg/5 ml, 150 mg/15 ml, 450 mg/45 ml, 600 mg/60 ml

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Durchstechflaschen mit 50 mg, 150 mg, 450 mg und 600 mg

Carboplatin(cis-Diammin[1,1-cyclobutandicarboxylato]platin) als Lösung in

einer Konzentration von 10 mg/ml.

Hilfsstoffe siehe unter 6.1.

3. Darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Carboplatin-GRY^®10 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, ist eine klare, farblose bis schwach gelbe Lösung, frei von Partikeln.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Carboplatin ist in der Behandlung folgender Karzinome angezeigt:

1. fortgeschrittenes epitheliales Ovarialkarzinom als

- First-line-Therapie,

- Second-line-Therapie, wenn andere Behandlungen versagt haben;

2. kleinzelliges Bronchialkarzinom, in Kombination mit anderen

Chemotherapeutika.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Carboplatin sollte ausschließlich intravenös verabreicht werden. Die

empfohlene Carboplatin-Dosierung bei zuvor unbehandelten erwachsenen Patienten

mit normaler Nierenfunktion beträgt 400 mg Carboplatin/m²als intravenöse

Einzeldosis, die als Kurzzeitinfusion (15 bis 60 min) verabreicht wird. Die

Therapiekurse sollten nicht früher als in 4wöchigen Abständen wiederholt

werden.

Bei Patienten mit Risikofaktoren wie vorangegangener knochenmarksuppressiver

Behandlung und niedrigem Aktivitätsstatus (ECOG-Zubrod 2-4 oder Karnofsky

unter 80) wird eine Reduzierung der Anfangsdosis um 20-25 % empfohlen.

Für zukünftige Dosisanpassungen wird eine Bestimmung des hämatologischen

Nadirs durch wöchentliche Blutbilder während der initialen Behandlungskurse

mit Carboplatin empfohlen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Patienten mit einer Kreatininclearance von < 60 ml/min sind einem

erhöhten Risiko einer schweren Knochenmarksuppression ausgesetzt.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist zur optimalen Anwendung

von Carboplatin eine angemessene Dosisanpassung und eine engmaschige Kontrolle

des hämatologischen Nadirs, der Elektrolyte und der Nierenfunktion erforderlich.

Das Auftreten von schwerer Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie kann

unter Verwendung der folgenden Dosierung kontrolliert werden:

- 250 mg/m²i.v. am ersten Tag bei Patienten mit einer Kreatininclearance von 41-59 ml/min

- 200 mg/m²i.v. am ersten Tag bei Patienten mit einer Kreatininclearance von 21-40 ml/min.

Carboplatin darf Patienten mit einer Kreatininclearance ≤ 20 ml/min nicht verabreicht werden.

Dosierungsempfehlung nach AUC

Alternativ kann die Initialdosis mit Hilfe der Calvert-Formel berechnet

werden, die die Nierenfunktion mit einbezieht (Glomeruläre Filtrationsrate

[GFR]). Dadurch wird die Gefahr einer Über- oder Unterdosierung aufgrund

individueller Unterschiede der Nierenfunktion reduziert.

Formel nach Calvert:

Gesamtdosis (mg) = (angestrebter AUC-Wert*) x (GFR + 25)

Hinweis:

Die Formel nach Calvert errechnet die Carboplatin-Gesamtdosis in mg, nichtin

mg/m².

*angestrebter AUC-Wert	geplante Chemotherapie	Behandlungsstatus des Patienten
5 – 7 mg/ml x min	Monotherapie mit Carboplatin	Keine Vorbehandlung
4 – 6 mg/ml x min	Monotherapie mit Carboplatin	Vorbehandlung
4 – 6 mg/ml x min	Carboplatin plus Cyclophosphamid	Keine Vorbehandlung

Bei intensiv vorbehandelten Patienten, die bereits mit folgenden

Therapieregimen vorbehandelt sind, sollte die Formel nach Calvert nicht

angewendet werden:

- Mitomycin C,

- Nitrosourea,

- Kombinationstherapie mit Doxorubicin/Cyclophosphamid/Cisplatin,

- Kombinationstherapie mit 5 oder mehr zytostatischen Wirkstoffen,

- Strahlentherapie ≥ 5000 rad, fokussiert auf ein Feld von 20 x

20 cm oder auf mehr als ein Feld.

Erniedrigte Zahl an Thrombozyten und neutrophilen Granulozyten

Die Carboplatin-Dosis in der Mono- oder Kombinationstherapie (z.B. mit Cyclophosphamid) kann bei Patienten, die bei der vorangegangenen Dosierung keine hämatologische Toxizität (z.B. Plättchen- und neutrophile Granulozyten-Zahlen verbleiben über 100.000 bzw. 2.000/mm³) entwickeln, um 25% erhöht werden. Bei Patienten, die bei der vorangegangenen Dosierung nur eine leichte bis mittlere hämatologische Toxizität entwickeln (z.B. Plättchen- oder neutrophile Granulozyten-Zahlen von 50.000 – 100.000 bzw. 500 – 2.000/mm³), ist keine Dosisanpassung in der Mono- oder Kombinationstherapie erforderlich. Bei Patienten, die bei der vorangegangenen Dosierung mittlere bis schwere hämatologische Toxizität entwickeln (z.B. Plättchen- oder neutrophile Granulozyten-Zahlen unter 50.000 bzw. 500/mm³), sollte erwogen werden, die Carboplatin-Dosis in der Mono- oder Kombinationstherapie um 25 % zu reduzieren. Eine Zusammenfassung der Dosisanpassung wird in folgender Tabelle gegeben:

Thrombozyten	Neutrophile Granulozyten	Angepasste Dosierung (des vorangegangenen Behandlungskurses)
> 100.000	> 2.000	125%
50.000 – 100.000	500 – 2.000	Keine Änderung
< 50.000	< 500	75%

Kombinationstherapie

Die optimale Anwendung von Carboplatin in Kombination mit anderen

knochenmarksuppressiven Arzneimitteln erfordert eine Dosisanpassung

entsprechend dem gewählten Regime und Zeitplan.

Anwendung bei Kindern

Für Kinder können derzeit keine speziellen Dosierungsempfehlungen gegeben

werden, da bei diesen Patienten keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen.

Anwendung bei älteren Patienten (älter als 65 Jahre)

Dosierungsanpassungen können während der ersten und bei den folgenden

Therapiekursen, je nach dem körperlichen Allgemeinzustand des Patienten,

erforderlich sein.

Verdünnungen

Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf mit steriler 5%iger

Glucoselösung oder steriler 0,9%iger Kochsalzlösung bis zu einer

Endkonzentration von 0,5 mg/ml (500 µg/ml) verdünnt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Carboplatin darf nicht bei Patienten mit schwerer vorbestehender

Nierenfunktionsstörung angewendet werden (Kreatininclearance ≤ 20 ml/min).

Patienten mit einer schweren Knochenmarkschädigung sollte Carboplatin nicht

verabreicht werden.

Carboplatin ist bei Patienten mit schweren allergischen Reaktionen auf

Carboplatin, andere platinhaltige Verbindungen oder Mannitol kontraindiziert.

Carboplatin ist kontraindiziert bei Patienten mit blutenden Tumoren.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Carboplatin sollte nur von Ärzten, die Erfahrungen in der Tumortherapie

haben, verabreicht werden.

Die knochenmarksuppressive Wirkung von Carboplatin steht in engem

Zusammenhang mit der renalen Clearance:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bzw. bei Patienten, die

gleichzeitig mit anderen potentiell nierentoxischen Arzneimitteln behandelt

werden, kann eine schwerere und länger anhaltende Myelotoxizität auftreten.

Daher sollten die Nierenfunktionsparameter vor und während der Therapie

sorgfältig überwacht werden.

Die Carboplatin-Kurse sollten unter normalen Umständen nicht häufiger als in 4wöchigen Abständen

wiederholt werden. Nach Verabreichung von Carboplatin kommt es zu

Thrombozytopenien, Leukopenien und Anämien.

Während der Therapie und vor jedem Therapiekurs werden häufige Kontrollen des

peripheren Blutbildes empfohlen.

Eine Kombinationstherapie mit anderen knochenmarkhemmenden Arzneimitteln muss

hinsichtlich Dosierungsanpassungen und Zeitplan sehr sorgfältig geplant werden, um

additive Wirkungen auf das Knochenmark auf ein Minimum zu reduzieren. Bei

Patienten, bei denen es zu einer schweren Knochenmarkschädigung kommt, kann

eine supportive Transfusionstherapie notwendig werden.

Carboplatin kann Übelkeit und Erbrechen verursachen. Durch Prämedikation mit

Antiemetika und eine langsamere Arzneimittelgabe soll nach Berichten die

Häufigkeit und Intensität dieser Nebenwirkungen vermindert werden.

Carboplatin kann zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion führen. Obwohl

keine klinischen Befunde für eine Verstärkung der Nierentoxizität vorliegen,

wird empfohlen, Carboplatin nicht mit Aminoglykosiden oder anderen

nephrotoxischen Mitteln zu kombinieren.

Wie bei allen platinhaltigen Verbindungen wurden allergische Reaktionen auf

Carboplatin beobachtet. Sie können innerhalb weniger Minuten nach der

Verabreichung auftreten und bedürfen entsprechender Behandlungsmaßnahmen.

Ebenso kann es wie bei allen platinhaltigen Verbindungen zu

anaphylaxieähnlichen Reaktionen kommen.

Es wurde über neurotoxische Effekte, besonders bei Patienten über 65 Jahren

und/oder Patienten, die mit Cisplatin vorbehandelt sind, berichtet.

Ein Zusammenhang zwischen vorübergehenden Sehstörungen und zu hohen

Dosierungen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde beobachtet.

Es liegen keine Untersuchungen über das karzinogene Potential von Carboplatin

vor. Für Verbindungen mit ähnlichen Wirkmechanismen und Mutagenität

wurden aber kanzerogene Wirkungen berichtet.

Das periphere Blutbild, die Nieren- und Leberfunktion und die Serumelektrolyte sollten engmaschig überwacht werden.

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der Anwendung von Carboplatin bei

Kindern ist nicht gesichert.

Vorsichtsmaßnahmen

Das periphere Blutbild und die Nierenfunktion sind engmaschig zu überwachen.

Es wird empfohlen, Blutbildkontrollen zu Beginn der Therapie und in

wöchentlichen Abständen zur Bewertung des hämatologischen Nadirs für

anschließende Dosisanpassungen durchzuführen. Neurologische Evaluationen

sollten ebenfalls in regelmäßigen Abständen erfolgen.

Bei verzögertem Leukozyten- und Thrombozytenaufbau sollte die Carboplatin-Therapie nicht vor Erreichen von Leukozytenzahlen 2.000/µl und Plättchenzahlen 100.000/µl wieder aufgenommen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Während der Therapie mit Carboplatin kann durch die Verabreichung von nephro-

und/oder ototoxisch wirkenden Arzneimitteln (z. B. Aminoglykoside,

Schleifendiuretika) die Organtoxizität der Arzneimittel erhöht werden. Die

gleichzeitige Gabe von Carboplatin und Komplexbildnern sollte vermieden

werden, da dies theoretisch zu einer Abschwächung der antineoplastischen

Wirkung von Carboplatin führen könnte. Im Tierexperiment und klinisch wurde

allerdings die antineoplastische Wirkung von Carboplatin durch

Diethyldithiocarbamat nicht beeinflusst.

Ein Abfall der Phenytoin-Serum-Spiegel wurde bei gleichzeitiger Verabreichung

von Carboplatin und Phenytoin beobachtet.

4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Bei einer Behandlung während der Schwangerschaft kann Carboplatin

embryonale/fötale Schäden verursachen. Carboplatin hat sich im Rahmen mehrerer

Studien als teratogen, embryotoxisch und mutagen erwiesen. Daher sollten alle

Patienten und deren Partner, die sich im geschlechtsreifen Alter befinden, auf die Anwendung

wirksamer kontrazeptiver Maßnahmen während der Chemotherapie hingewiesen werden.

Männliche Patienten sollten bis zu 6 Monaten nach Beendigung der Therapie

kontrazeptive Maßnahmen ergreifen.

Für Schwangere oder für Patientinnen, bei denen während der Behandlung eine

Schwangerschaft eintritt, sollte auf die Möglichkeit einer genetischen Beratung

hingewiesen werden.

Es ist nicht bekannt, ob Carboplatin in die Muttermilch übergeht. Wegen

möglicher toxischer Nebenwirkungen auf den Säugling wird empfohlen, während

einer Carboplatin-Therapie der Mutter, nicht zu stillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Carboplatin kann Übelkeit und Erbrechen hervorrufen und somit indirekt die

Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

4.8 Nebenwirkungen

Die aufgezählten Häufigkeiten unerwünschter Reaktionen basieren auf

kumulativen Daten einer großen Gruppe von Patienten mit unterschiedlichen

prätherapeutischen prognostischen Merkmalen.

Hämatologische Toxizität

Die dosislimitierende Nebenwirkung von Carboplatin ist die Einschränkung der

Knochenmarkfunktion.

Bei Carboplatin-Monotherapie mit maximal tolerierten Dosierungen kommt es bei

ca. einem Drittel der Patienten zu einer Thrombozytopenie mit

Nadir-Plättchenzahlen von weniger als 50 x 10⁹/l. Der Nadir tritt im

Allgemeinen zwischen den Tagen 14 und 21 ein, eine Normalisierung erfolgt

innerhalb von 35 Tagen von Behandlungsbeginn an. Eine Leukopenie (< 2000/µl) trat bei

ungefähr 20 % der Patienten auf; eine Normalisierung vom Tag des Nadirs an

(Tag 14-28) kann jedoch langsamer erfolgen und tritt im Allgemeinen innerhalb

von 42 Tagen - von Therapiebeginn an - ein. Sehr häufig (>1 von 10 Behandelten) wurde eine

Hämoglobinabnahme beobachtet.

Die Einschränkung der Knochenmarkfunktion kann bei Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion, intensiver Vorbehandlung, schlechtem Allgemeinzustand und im

Alter von über 65 Jahren ausgeprägter und länger anhaltend sein. Die

Kombination von Carboplatin mit anderen knochenmarkfunktionshemmenden

Verbindungen kann die Auswirkungen auf die Knochenmarkfunktion ebenso verstärken.

Die Störung der Knochenmarkfunktion ist gewöhnlich reversibel und nicht

kumulativ, wenn Carboplatin als alleiniges Arzneimittel, in der empfohlenen

Dosierung und mit der empfohlenen Häufigkeit, verabreicht wird.

Gelegentliche Komplikationen durch Infektionen sind mitgeteilt worden.

Ebenfalls ist über gewöhnlich leichte Blutungen berichtet worden. In

Einzelfällen wurden febrile Neutropenie, lebensbedrohliche Infektionen und Blutungen beobachtet.

Nierentoxizität

Die nierenschädigende Wirkung ist im Allgemeinen nicht dosislimitierend und

erfordert keine präventiven Maßnahmen wie die Zufuhr hoher

Flüssigkeitsvolumina oder eine forcierte Diurese. Dennoch kann es bei ungefähr 15 % der Patienten, die ohne Hydratation oder forcierte Diurese behandelt werden, zu einer

Erhöhung des Harnstoffspiegels im Blut oder des Serum-Kreatinins kommen.
Des Weiteren kann eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatininclearance

< 60 ml/min) beobachtet werden. Bei Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion vor der Behandlung kann die nierenschädigende Wirkung häufiger

und schwerer sein. Unklar ist, ob durch angemessene Hydratation diese Wirkung

kompensiert werden kann. Eine Dosisreduktion oder ein Absetzen der Behandlung

ist erforderlich, wenn es zu einer mäßigen (Kreatininclearance 41-59 ml/min)

oder schwerwiegenden Veränderung (Kreatininclearance 21-40 ml/min) der

Nierenfunktion kommt.

Carboplatin ist bei Patienten mit einer Kreatininclearance von

≤ 20 ml/min kontraindiziert.

Leichte Senkungen der Serumelektrolyte (Magnesium, Natrium, Kalium und - in seltenen

Fällen - Kalzium) sind nach der Behandlung mit Carboplatin beobachtet worden,

ohne dass klinische Symptome auftraten.

Hyperurikämie

Hyperurikämie wird etwa bei einem Viertel der mit Carboplatin behandelten

Patienten beobachtet. Durch Allopurinol-Gabe können die erhöhten

Serum-Harnsäurewerte gesenkt werden.

Gastrointestinale Toxizität

Übelkeit ohne Erbrechen tritt bei ca. einem Viertel der mit Carboplatin

behandelten Patienten auf. Erbrechen wurde von der Hälfte der Patienten

mitgeteilt, ein Drittel von ihnen litt an schwerer Emesis. Übelkeit und

Erbrechen klingen im Allgemeinen innerhalb der ersten 24 Stunden nach der

Behandlung ab und sprechen in der Regel auf Antiemetika an (bzw. können durch

sie verhindert werden). Ein Viertel der Patienten leidet weder an Übelkeit

noch an Erbrechen.

Schmerzhafte gastrointestinale Beschwerden, Diarrhoe und Obstipation traten

bei 17 %, 6 % bzw. bei 4 % der Patienten auf.

Über Anorexie wurde in einigen Fällen berichtet.

Allergische Reaktionen

In seltenen Fällen sind allergische Reaktionen auf Carboplatin mitgeteilt

worden. Diese Reaktionen ähneln jenen, die nach der Verabreichung anderer

platinhaltiger Verbindungen beobachtet werden, z. B. Erytheme, Fieber ohne

offensichtliche Ursache und Pruritus.

In Einzelfällen können Bronchospasmus, Hypotonie und anaphylaktischer Schock auftreten, die

entsprechende Behandlungsmaßnahmen (Epinephrin, Antihistaminika,

Corticosteroide) erfordern.

Ototoxizität

Subklinische Hörstörungen mit Einschränkungen im Hochfrequenzbereich

(4000-8000 Hz) sind bei audiometrischen Untersuchungen bei 15 % der mit

Carboplatin behandelten Patienten beobachtet worden. Nur bei 1 % der Patienten jedoch traten

klinische Symptome, zumeist Tinnitus, auf. Bei mit Cisplatin vorbehandelten

Patienten, die unter dieser Therapie einen Hörverlust entwickelten, kann die

Einschränkung des Hörvermögens persistieren oder sich verschlimmern.

Klinisch signifikanter Hörverlust wurde bei Kindern, die höhere als die

empfohlenen Carboplatin-Dosen in Kombination mit anderen gehörschädigenden

Arzneimitteln verabreicht bekamen, beobachtet.

Neurotoxizität

Die Häufigkeit peripherer Neuropathien nach Behandlung mit Carboplatin

beläuft sich auf 6 %. Bei der Mehrzahl der Patienten beschränkt sich die

Neurotoxizität auf Parästhesien und eine Abnahme der tiefen Sehnenreflexe.

Häufigkeit und Intensität dieser Nebenwirkungen sind bei Patienten über 65

Jahre oder Patienten, die mit Cisplatin vorbehandelt wurden, erhöht.

Parästhesien, die vor Einleitung der Carboplatin-Therapie bestehen,

insbesondere wenn sie durch eine vorangegangene Cisplatin-Behandlung

verursacht sind, können während der Carboplatin-Therapie persistieren oder

sich verschlimmern.

Augentoxizität

In seltenen Fällen wurden vorübergehende Sehstörungen, bis hin zu einem

vorübergehenden Sehverlust, unter Therapie mit platinhaltigen Arzneimitteln

berichtet. Zu derartigen Effekten kommt es im Allgemeinen nur unter einer

hochdosierten Therapie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Andere Nebenwirkungen

Bei rund einem Drittel der mit Carboplatin behandelten Patienten mit normalen

Ausgangswerten sind im Allgemeinen leichte bis mäßige Veränderungen der
Leberwerte mitgeteilt worden. Die alkalischen Phosphatasen sind häufiger erhöht
als SGOT, SGPT oder Gesamtbilirubin. Die Mehrheit dieser Veränderungen bildet
sich während des Therapiekurses spontan zurück.

Schwere Dysfunktionen der Leber (einschließlich akuter Lebernekrosen) sind

nach höheren als den empfohlenen Carboplatin-Dosen aufgetreten.

In seltenen Fällen sind Geschmacksveränderung, Alopezie, Fieber und

Schüttelfrost ohne Befunde für eine Infektion aufgetreten.

In Einzelfällen wurden Sekundärtumoren als Folge sowohl einer

Carboplatin-Monotherapie als auch einer Kombinationstherapie beobachtet (ein

kausaler Zusammenhang ist nicht gesichert).

In Einzelfällen trat ein hämolytisch-urämisches Syndrom auf.

Über Einzelfälle von kardiovaskulären Ereignissen (Herzinsuffizienz, Embolie)

sowie Einzelfälle von zerebrovaskulären Ereignissen (Apoplexie) wurde

berichtet (kausaler Zusammenhang mit Carboplatin nicht gesichert). Einzelfälle

von Hypertonie wurden beobachtet.

Schmerzen, Erytheme, Schwellungen, Urtikaria und Nekrosen an der

Einstichstelle wurden beobachtet.

Es besteht die Möglichkeit von Elektrolyt-Abnormalitäten.

4.9 Überdosierung

Es muss alles daran gesetzt werden, eine Überdosierung zu vermeiden, da keine

Antidote für Carboplatin zur Verfügung stehen.

Während klinischer Studien kam es in keinem Fall zu einer Überdosierung. Die

zu erwartenden Komplikationen einer Überdosierung können sekundäre Folgen der

Knochenmarkdepression und/oder der Lebertoxizität sein.

Eine Überdosierung mit diesem Arzneimittel wird mit Nierenversagen in

Verbindung gebracht. Im Fall toxischer Wirkungen sollten symptomatische

Maßnahmen zur Stabilisierung des Patienten eingeleitet werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

L01XA 02: Cytostatikum - Antineoplastische und immunsupressive Wirksubstanz,

Platinverbindung.

Carboplatin besitzt ähnliche biochemische Eigenschaften wie Cisplatin, d. h.

es bewirkt vorwiegend eine Vernetzung zwischen DNA-Strängen und innerhalb

eines DNA-Stranges selbst.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach der Verabreichung von Carboplatin besteht beim Menschen eine lineare

Beziehung zwischen Dosis und Plasmakonzentrationen des Gesamt- und des freien

ultrafiltrierbaren Platins. Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve lässt für Gesamtplatin ebenfalls eine lineare Beziehung zur Dosis erkennen.

Wiederholte Dosen an vier aufeinanderfolgenden Tagen verursachten keine

Platinakkumulation im Plasma. Nach der Verabreichung von Carboplatin betrugen

die Werte für die terminale Eliminations-Halbwertszeit von freiem

ultrafiltrierbarem Platin und Carboplatin beim Menschen rund 6 Stunden bzw.

1,5 Stunden. Während der initialen Phase liegt der größte Teil des freien

ultrafiltrierbaren Platins als Carboplatin vor. Die terminale Halbwertszeit

für Gesamtplatin im Plasma beträgt 24 Stunden. Rund 87 % des

Platins im Plasma werden innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung

an Proteine gebunden. Carboplatin wird in erster Linie mit dem Urin

ausgeschieden; ungefähr 70 % des verabreichten Platins werden innerhalb von 24

Stunden wiedergefunden. Der Großteil des Wirkstoffs wird innerhalb der ersten

6 Stunden ausgeschieden. Die Gesamtkörper- und die renale Clearance von freiem

ultrafiltrierbarem Platin korreliert mit der glomerulären Filtrationsrate, jedoch nicht mit der tubulären Sekretion.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei Tieren fanden sich Symptome einer akuten Toxizität in Erbrechen,

Anorexie, Adipsie, Haltungsveränderungen, Atemstörungen und Diarrhoe. Zu den

Symptomen einer Langzeittoxizität zählen Knochenmarksuppression, Schwächung

des Immunsystems, Nekrose der Schleimhäute des Magen-Darm-Traktes, Abnahme des

Körpergewichts, Erhöhungen der Spiegel der Leberenzyme und des Blut-

Harnstoff-Stickstoffs, Blutungen, bakterielle Infektionen, Bronchitis,

Netzhautschädigung, leichte Ototoxizität und Nierenschädigung. Carboplatin hat

zytogene Effekte, die auf eine mögliche Mutagenität/Karzinogenität hindeuten.

Reproduktion und Teratologie:

Es wurden dosisabhängige Zunahmen der Toxizität für Mutter und Föten

beobachtet. Veränderungen des Fötus umfassen Veränderungen von Gewicht und

Körperlänge, Erhöhungen der Inzidenz und Schwere von Anomalien des Skeletts

und innerer Organe. Unter Dosen von mehr als 4 mg/kg/Tag wurden spontane

Aborte fast aller Föten und schwere Skelettmissbildungen der überlebenden

Föten beobachtet.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Hilfsstoffe

D-Mannitol, Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden,

außer sie sind unter 4.2 “Verdünnungen” aufgeführt.

Carboplatin-GRY^®10 mg/ml sollte nicht mit aluminiumhaltigen Infusionsbestecken, Spritzen und Injektionsnadeln verabreicht werden. Die antineoplastische Wirkung kann dadurch herabgesetzt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Nach Öffnen des Behältnisses:

Zum sofortigen und einmaligen Gebrauch!

Nach Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung/Verdünnung:

Soweit erforderlich, sind unter validierten aseptischen Bedingungen

hergestellte, gebrauchsfertige Lösungen/Verdünnungen maximal 24 Stunden (+2º

bis +8º C) haltbar.

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Nicht über +25º C lagern! Durchstechflasche in der Faltschachtel aufbewahren.

Verdünnungen:

Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf mit steriler 5%iger

Glucoselösung oder steriler 0,9%iger Kochsalzlösung bis zu einer

Endkonzentration von 0,5 mg/ml (500 µg/ml) verdünnt werden.

Auch bei Verdünnungen, wie vorgeschrieben, müssen Carboplatin-Lösungen, die

bei Raumtemperatur (+15º bis +25º C) und vor Licht geschützt aufbewahrt werden,
innerhalb von drei Stunden, bei Lagerung zwischen +2º bis +8º C innerhalb von 24 Stunden, verbraucht werden, wenn die Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung/Verdünnung unter validierten aseptischen Bedingungen erfolgt ist. Da die Formulierung keine antibakteriell wirksamen Konservierungsmittel enthält, wird empfohlen, Carboplatin-Lösungen in jedem

Fall drei Stunden nach der Verdünnung zu vernichten, wenn sie bei

Raumtemperatur und vor Licht geschützt gelagert wurden, bzw. nach 24 Stunden,

wenn sie im Kühlschrank aufbewahrt wurden.

Dieses Arzneimittel ist ausschließlich zur Anwendung als Einzeldosis bestimmt.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Bernsteinfarbene Durchstechflaschen aus Glas USP-Typ I mit schwarzen,

teflonbeschichteten Stopfen aus grauem Chlorobutylkautschuk und

Aluminiumbördelkappe

5-ml-, 15-ml-, 45-ml- und 60 ml- Durchstechflaschen, die je 10 mg/ml Carboplatin

enthalten:

Packungsgrößen:

5-ml-Durchstechflaschen

(≙50 mg Carboplatin):

1 N1 und 10 N2

15-ml-Durchstechflaschen

(≙150 mg Carboplatin):

1 N1 und 10 N2

45-ml-Durchstechflaschen

(≙450 mg Carboplatin):

1 N1

60-ml-Durchstechflaschen

(≙600 mg Carboplatin):

1 N1

6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Die Infusionslösung muss vor der Verabreichung visuell auf Partikel untersucht

werden.

Richtlinien für die sichere Handhabung zytostatischer Substanzen:

1. Das Arzneimittel darf nur von geschultem Personal angewendet werden.

2. Die Anwendung sollte in hierfür ausgewiesenen Bereichen erfolgen.

3. Es müssen geeignete Schutzhandschuhe getragen werden.

4. Es sind Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, damit das Arzneimittel nicht

versehentlich mit den Augen in Berührung kommt. Im Fall eines Kontaktes mit

den Augen, sind diese mit Wasser und/oder Kochsalzlösung auszuwaschen.

5. Das zytotoxische Arzneimittel darf nicht von schwangerem Personal
gehandhabt werden.

6. Angemessene Sorgfalt und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Entsorgung der

Artikel (Spritzen, Nadeln usw.) zu treffen, die zur Herstellung der Lösung

verwendet wurden. Restmengen und feste Abfälle sollten in doppelte,

versiegelte Polyethylenbeutel gegeben und bei einer Temperatur von 1000º C

verbrannt werden. Flüssige Abfälle können mit reichlichen Mengen Wasser

weggespült werden.

Verdünnung:

7. Die Arbeitsfläche ist mit saugfähigem Papier abzudecken, das auf der

Rückseite mit Plastik beschichtet ist.

8. Auf allen Spritzen und Infusionsgeräten Luer-Lock-Ansatzstücke verwenden.

Zur Minimierung des Drucks und der möglichen Aerosolbildung wird die

Verwendung großkalibriger Nadeln empfohlen. Letzteres lässt sich auch durch

Verwendung einer Nadel mit Entlüftung reduzieren.

7. Pharmazeutischer Unternehmer

GRY-Pharma GmbH

Kandelstraße 10

D-79199 Kirchzarten

Telefon: (0 76 61) 98 45-01

Telefax: (0 76 61) 71 59

8. Zulassungsnummer

44922.00.00

9. Datum der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

28.04.1999 / 07.01.2003

10. Stand der Information

Januar 2004

11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig