Document: 02.02.2016   Fachinformation (deutsch) change

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Fachinformation

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Carboplatin Profusio 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 10 mg Carboplatin

Jede 5 ml Durchstechflasche enthält 50 mg Carboplatin Jede 15 ml Durchstechflasche enthält 150 mg Carboplatin Jede 45 ml Durchstechflasche enthält 450 mg Carboplatin Jede 60 ml Durchstechflasche enthält 600 mg Carboplatin

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Klare, farblose, partikelfreie Lösung.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Carboplatin ist für die Behandlung folgender Karzinome angezeigt:

1.    fortgeschrittenes epitheliales Ovarialkarzinom als:

(a)    First-Line-Therapie

(b)    Second-Line-Therapie, wenn andere Behandlungen versagt haben;

2.    kleinzelliges Bronchialkarzinom.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung und Anwendung:

Carboplatin sollte ausschließlich intravenös verabreicht werden. Die empfohlene Carboplatin-Dosierung bei zuvor unbehandelten erwachsenen Patienten mit normaler Nierenfunktion, d. h. Kreatinin-Clearance von > 60 ml/min, beträgt 400 mg/m² als intravenöse Einzeldosis, die als Kurzzeitinfusion (15 bis 60 min) verabreicht wird. Alternativ kann die unten angegebene Calvert-Formel zur Dosisbestimmung genutzt werden:

Dosis (mg) = angestrebter AUC-Wert (mg/ml x min) x [GFR ml/min + 25]

Dosis (mg) = angestrebter AUC-Wert (mg/ml x min) x		[GFR ml/min + 25]
Angestrebter AUC-Wert	Geplante Chemotherapie	Behandlungsstatus des Patienten
5-7 mg/ml min	Carboplatin-Monotherapie	Bisher unbehandelt
4-6 mg/ml min	Carboplatin-Monotherapie	vorbehandelt
4-6 mg/ml min	Carboplatin plus Cyclophosphamid	Bisher unbehandelt

Hinweis: Mit der Calvert-Formel wird die Carboplatin-Gesamtdosis in mg, nicht in mg/m² errechnet. Bei Patienten, die eine intensive Vorbehandlung erhalten haben, darf die Formel nach Calvert nicht angewendet werden**.

**Patienten werden als stark vorbehandelt betrachtet, wenn sie eine der folgenden Behandlungen erhalten haben:

-    Mitomycin C

-    Nitrosourea

-    Kombinationstherapie mit Doxorubicin/Cyclophosphamid/Cisplatin

-    Kombinationstherapie mit 5 oder mehr Wirkstoffen

-    Strahlentherapie > 4500 rad, fokussiert auf ein Feld von 20 x 20 cm oder auf mehr als ein Therapiefeld.

Die Behandlung mit Carboplatin sollte abgesetzt werden bei nichtansprechendem Tumor, progressiver Erkrankung und/oder bei Auftreten nicht tolerierbarer Nebenwirkungen.

Die Behandlung sollte bis vier Wochen nach dem vorherigen Carboplatin-Kurs nicht wiederholt werden und/oder bis die Neutrophilenzahl mindestens 2.000 Zellen/mm³ und die Thrombozytenzahl mindestens 100.000 Zellen/mm³ beträgt.

Eine Reduzierung der Anfangsdosis um 20-25 % wird bei den Patienten empfohlen, die Risikofaktoren wie eine vorherige myelosuppressive Behandlung und einen niedrigen Performance-Status (ECOG-Zubrod 2-4 oder Karnofsky unter 80) darbieten.

Während der initialen Behandlungskurse einer Behandlung mit Carboplatin wird für künftige Dosisanpassungen eine Bestimmung des hämatologischen Nadirs durch wöchentliche Blutzellzählung empfohlen.

Eingeschränkte Nierenfunktion:

Patienten mit Kreatinin-Clearance-Werten von weniger als 60 ml/min sind einem erhöhten Risiko ausgesetzt, eine Myelosuppression zu entwickeln.

Die optimale Anwendung von Carboplatin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bedarf einer angemessenen Anpassung der Dosis sowie einer häufigen Kontrolle des hämatologischen Nadirs und der Nierenfunktion.

Bei einer glomerulären Filtrationsrate von < 20 ml/min darf Carboplatin nicht mehr angewendet werden.

Die Häufigkeit einer schweren Leukopenie, Neutropenie und Thrombozytopenie liegt bei den folgenden Dosierungsempfehlungen bei etwa 25 %:

Baseline Kreatinin-Clearance:    Anfangsdosierung (Tag    1):

41-59 ml/min    250 mg/m² intravenös

16-40 ml/min    200 mg/m² intravenös

Es existieren zu wenige Daten über die Verwendung von Carboplatin bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15 ml/min oder weniger, um eine Empfehlung für die Behandlung geben zu können.

Alle der oben genannten Dosierungsempfehlungen gelten für den ersten Behandlungszyklus. Nachfolgende Dosierungen sollten nach der Toleranz des Patienten und der akzeptablen Höhe der Myelosuppression eingestellt werden.

Kombinationstherapie:

Die optimale Anwendung von Carboplatin in Kombination mit anderen myelosuppressiven Wirkstoffen macht eine dem angewendeten Regime und Schema entsprechende Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche:

Da keine ausreichenden Erfahrungen zur Anwendung von Carboplatin bei Kindern vorliegen, können keine spezifischen Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Ältere Patienten:

Bei Patienten älter als 65 Jahre ist es notwendig, während der ersten und bei den folgenden Therapiezyklen, je nach dem körperlichen Allgemeinzustand des Patienten, Dosierungsanpassungen vorzunehmen.

Verdünnen:

Das Produkt muss vor der Infusion verdünnt werden, siehe Abschnitt 6.6.

Für die Zubereitung oder Verabreichung von Carboplatin sollten keine aluminiumhaltigen Nadeln, Spritzen oder Infusionssets verwendet werden. Aluminium reagiert mit Carboplatin und verursacht dadurch Präzipitate und/oder einen Verlust der Wirksamkeit (siehe Abschnitt 6.2).

Bei der Zubereitung und Verabreichung müssen die Sicherheitsmaßnahmen für gefährliche Stoffe eingehalten werden. Die Zubereitung muss durch Personal, das in der sicheren Anwendung geschult wurde, durchgeführt werden. Dabei sind Schutzhandschuhe, Mundschutz und Schutzkleidung zu tragen.

4.3    Gegenanzeigen

Carboplatin ist kontraindiziert bei Patienten mit:

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder andere platinhaltige Verbindungen;

-    in der Stillzeit;

-    schwerwiegender Myelosuppression;

-    blutenden Tumoren;

-    vorbestehender schwerer Nierenfunktionsstörung (mit Kreatinin-Clearance von < 30 ml pro Minute), es sei denn, Arzt und Patient kommen zu dem Schluss, dass der mögliche Nutzen das Risiko der Behandlung überwiegt;

-    gleichzeitiger Gelbfieberimpfung (siehe Abschnitt 4.5.)

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise:

Carboplatin sollte nur von Personen unter der Aufsicht eines qualifizierten Arztes, der in der Anwendung neoplastischer Therapie erfahren ist, verabreicht werden.

Zur Handhabung der Therapie und potentieller Komplikationen sollten Diagnose-und Behandlungseinrichtungen leicht zugänglich sein.

Die myelosuppressive Wirkung von Carboplatin ist eng verbunden mit der renalen Clearance. Patienten mit anormaler Nierenfunktion oder Patienten, die eine Begleittherapie mit anderen Arzneimitteln mit nephrotoxischem Potential erhalten, werden wahrscheinlich eine schwerere und länger anhaltende Myelotoxizität erleiden. Nierenfunktionsparameter sollten daher vor und während der Behandlung sorgfältig beurteilt werden.

Blutbild sowie Untersuchungen der Leberfunktion müssen regelmäßig durchgeführt werden und das Medikament sollte abgesetzt werden, wenn eine abnormale Depression des Knochenmarks oder eine abnormale Leberfunktion festgestellt wird.

Hämatologische Toxizität:

Nach Verabreichung von Carboplatin treten Thrombozytopenie, Leukopenie und Anämie auf. Diese sind dosisabhängig und dosislimitierend. Periphere Blutbildkontrollen sollten während der Behandlung mit Carboplatin häufig und bei Toxizität bis zu deren Rückbildung erfolgen. Der mediane Tag des Nadirs ist Tag 21 bei Patienten, die eine Carboplatin-Monotherapie erhielten und Tag 15 bei Patienten, die Carboplatin in Kombination mit anderen Chemotherapeutika erhielten.

Im Allgemeinen sollten einzelne intermittierende Verabreichungen von Carboplatin nicht wiederholt werden, bis sich die Leukozyten-, Neutrophilen- und Thrombozytenzahlen normalisiert haben. Die Therapie sollte nicht früher als vier Wochen nach dem vorhergehenden Carboplatinzyklus wiederholt werden und/oder wenn die Zahl der Neutrophilen mindestens 2.000 Zellen/mm³ und die Thrombozytenzahl mindestens 100.000 Zellen/mm³ beträgt.

Anämie tritt häufig auf, ist kumulativ, und nur sehr selten sind Transfusionen nötig.

Der Schweregrad der Knochenmarkdepression ist bei Patienten mit vorheriger Behandlung (insbesondere Cisplatin) und/oder eingeschränkter Nierenfunktion erhöht. Bei diesen Patientengruppen ist die erste Dosierung einer CarboplatinInjektion entsprechend zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2) und die Wirkungen sind durch häufige Untersuchungen des Blutbildes zwischen den Behandlungen zu überwachen. Um additive Wirkungen zu minimieren, muss eine Kombinationstherapie mit Carboplatin und anderen myelosuppressiven Substanzen im Hinblick auf Dosierung und zeitliche Planung sehr sorgfältig geplant werden. Bei Patienten, die unter einer schweren Myelosuppression leiden, kann eine supportive Transfusionstherapie erforderlich werden.

Carboplatin kann Übelkeit und Erbrechen verursachen. Eine Prämedikation mit Antiemetika zur Reduzierung der Häufigkeit und Intensität dieser Nebenwirkungen kann von Nutzen sein.

Leber- und oder Niereninsuffizienz:

Carboplatin kann zu einer Beeinträchtigung der Nieren- und Leberfunktion führen. Sehr hohe Carboplatin-Dosen (> 5-Fache der empfohlenen Dosis bei Anwendung als Monopräparat) haben zu schweren Anomalien der Leber- und/oder Nierenfunktion geführt. Eine Dosisreduktion oder ein Absetzen der Behandlung ist in Gegenwart mäßiger bis schwerer Veränderungen der Nieren- oder Leberfunktion erforderlich (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Wirkung von Carboplatin auf das hämatopoetische System ausgeprägter und länger anhaltend als bei

Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei dieser Risikogruppe muss die Behandlung mit Carboplatin mit besonderer Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitte 4.2).

Die Häufigkeit und Schwere einer Nephrotoxizität kann bei Patienten, die vor einer Carboplatin-Behandlung eine beeinträchtigte Nierenfunktion haben, ansteigen.

Eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist bei Patienten, die als Folge einer Cisplatin-Behandlung im Vorfeld eine Nephrotoxizität erlitten, wahrscheinlicher. Wenngleich keine klinischen Beweise für eine verstärkte Nephrotoxizität angesammelt wurden, wird empfohlen, Carboplatin nicht mit Aminoglykosiden oder sonstigen nephrotoxischen Verbindungen zu kombinieren.

Allergische Reaktionen:

Wie bei anderen platinbasierenden Medikamenten können allergische Reaktionen am häufigsten während der Perfusion auftreten und erfordern die Unterbrechung der Perfusion und eine entsprechende symptomatische Behandlung. Kreuzreaktionen, mitunter tödliche, wurden bei allen Platin-Verbindungen berichtet (siehe Abschnitt 4.3 und Abschnitt 4.8).

Patienten sind sorgfältig auf mögliche allergische Reaktionen zu beobachten und durch angemessene supportive Therapie, einschließlich Antihistamine, Adrenalin und/oder Glucocorticoiden, zu behandeln.

Neurotoxizität:

Obwohl periphere neurologische Toxizität allgemein üblich, mild und beschränkt auf Parästhesie und verminderte Muskel-Sehnen-Reflexe ist, erhöht sich die Häufigkeit bei Patienten, die älter als 65 Jahre sind und/oder bei Patienten, die vorher mit Cisplatin behandelt wurden. Überwachung und neurologische Untersuchungen sollten in regelmäßigen Abständen durchgeführt werden.

Sehstörungen, einschließlich Verlust des Sehvermögens, wurden nach der Verwendung von Carboplatin in Dosen, die höher als die für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion empfohlene Dosis sind, berichtet. Das Sehvermögen scheint innerhalb weniger Wochen nach dem Absetzen dieser hohen Dosen ganz oder in erheblichem Maße wiederzukehren.

Geriatrische Anwendung:

In Studien mit einer Kombinationstherapie mit Carboplatin und Cyclophosphamid entwickelten ältere Patienten, die mit Carboplatin behandelt wurden, häufiger schwere Thrombozytopenien als jüngere Patienten. Da die Nierenfunktion bei älteren Patienten häufig vermindert ist, sollte diese bei der Festlegung der Dosierung berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Sonstiges:

Hörstörungen wurden während der Behandlung mit Carboplatin berichtet. Ototoxizität kann bei Kindern deutlicher ausgeprägt sein. Es wurde von Fällen von Gehörverlust mit verlangsamtem Einsetzen bei pädiatrischen Patienten berichtet. Eine audiometrische Langzeit-Nachuntersuchung wird bei dieser Gruppe empfohlen.

Neurotoxizität wie Parästhesie, verminderte Sehnenreflexe und Ototoxizität sind bei Patienten, die mit anderer Platintherapie sowie anderen ototoxischen Mitteln vorbehandelt wurden, wahrscheinlicher.

Eine Anwendung von Lebendimpfstoffen oder lebend-attenuierten Impfstoffen bei Patienten mit einer Immunbeeinträchtigung durch eine Chemotherapie einschließlich Carboplatin kann zu schwerwiegenden oder tödlich verlaufenden

Infektionen führen. Eine Impfung mit einem Lebendvakzin sollte daher bei mit Carboplatin behandelten Patienten vermieden werden. Totimpfstoffe oder inaktivierte Impfstoffe können verabreicht werden; das Ansprechen auf solche Impfstoffe kann jedoch reduziert sein.

Es liegen keine Untersuchungen über das karzinogene Potential von Carboplatin vor. Für Substanzen mit ähnlichen Wirkmechanismen und ähnlicher Mutagenität wurde jedoch über karzinogene Wirkungen berichtet (siehe Abschnitt 5.3).

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der Anwendung von Carboplatin bei Kindern ist nicht gesichert.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

Aufgrund der Erhöhung des Thromboserisikos bei Tumorerkrankungen werden häufig gerinnungshemmende Behandlungen durchgeführt. Die hohe intraindividuelle Variabilität der Koagulabilität während der Erkrankung und die Möglichkeit der Wechselwirkung zwischen oralen Antikoagulanzien und der antineoplastischen Chemotherapie, erfordert eine verstärkte Häufigkeit der Kontrolle der INR-Überwachung, wenn entschieden wird, den Patienten mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) zu behandeln.

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert

-    Gelbfieber-Impfstoff: Risiko einer generalisierten Form der Impferkrankung mit tödlichem Ausgang (siehe Abschnitt 4.3).

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4)

-    Lebend-attenuierte Impfstoffe (außer Gelbfieber): Risiko einer systemischen, evtl. tödlichen Erkrankung. Dieses Risiko ist bei Patienten, die bereits durch ihre zugrunde liegende Erkrankung immunsupprimiert sind, erhöht.

Verwenden Sie einen inaktivierten Impfstoff, wenn dieser zur Verfügung steht (Poliomyelitis).

-    Phenytoin, Fosphenytoin: Risiko einer Verschlimmerung von Krämpfen aufgrund der Abnahme der digestiven Absorption von Phenytoin durch die zytotoxische Substanz oder Risiko einer verstärkten Toxizität oder ein Verlust der Wirksamkeit der zytotoxischen Substanz aufgrund der erhöhten hepatischen Metabolisierung durch Phenytoin.

Von der zeitgleichen Gabe von Phenytoin wird abgeraten.

Zu berücksichtigen bei gleichzeitiger Anwendung mit

-    Cyclosporin (und durch Extrapolation Tacrolimus und Sirolimus): Übermäßige Immunsuppression mit Risiko einer Lymphoproliferation.

-    Aminoglykoside: Die gleichzeitige Anwendung von Carboplatin mit Aminoglykosid-Antibiotika sollte aufgrund der kumulativen Nephrotoxizität und Toxizität für die Ohren, insbesondere bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion, berücksichtigt werden.

-    Schleifendiuretika: Die gleichzeitige Anwendung von Carboplatin mit einem Schleifendiuretikum sollte aufgrund der kumulativen Nephrotoxizität und Toxizität für die Ohren berücksichtigt werden.

Bei einer Kombination von Carboplatin mit anderen myelosuppressiven Präparaten kann die myelosuppressive Wirkung von Carboplatin und/oder den anderen Präparaten ausgeprägter sein. Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit anderen nephrotoxischen Wirkstoffen erhalten, werden wahrscheinlich infolge der herabgesetzten renalen Clearance von Carboplatin eine schwerere und länger anhaltende Myelotoxizität erleiden.

Wenn Carboplatin begleitend zu Warfarin angewendet wird, ist, da Fälle erhöhter INR-Werte berichtet worden sind, Vorsicht angezeigt. Eine häufigere Überwachung der INR-Werte wird empfohlen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Carboplatin und Chelatbildnern sollte vermieden werden, weil dies theoretisch zu einer Abschwächung der antineoplastischen Wirkung von Carboplatin führen könnte. Allerdings wurde die antineoplastische Wirkung von Carboplatin durch Diethyldithiocarbamat in Tierversuchen und bei klinischer Anwendung nicht beeinflusst.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Carboplatin kann zu fetalen Schädigungen führen, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird.

Die Sicherheit von Carboplatin während der Schwangerschaft wurde nicht untersucht: Tierstudien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Carboplatin hat sich bei Ratten, die das Medikament während der Organogenese erhalten haben, als embryotoxisch und teratogen sowie in vivo und in vitro als mutagen erwiesen. Carboplatin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Bei einer Anwendung von Carboplatin während der Schwangerschaft, oder wenn die Patientin während der Behandlung mit Carboplatin schwanger wird, muss die Patientin über die potentielle Gefährdung des Feten aufgeklärt werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollte geraten werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Carboplatin beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Wegen möglicher schädigender Wirkungen auf den Säugling, darf während der Behandlung mit Carboplatin nicht gestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Eine gonadale Suppression, die zu Amenorrhoe und Azoospermie führt, kann bei Patienten, die eine antineoplastische Behandlung bekommen, auftreten. Diese Effekte treten in Abhängigkeit von der Dosis und der Länge der Behandlung auf und können irreversibel sein. Eine Vorhersage über den Grad der Beeinträchtigung der Hoden- oder Eierstock-Funktion ist aufgrund der gemeinsamen Anwendung einer Kombination von mehreren Antineoplastika schwierig. Daher ist eine Bewertung der Auswirkung der einzelnen Substanzen kompliziert.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen zur Vermeidung einer Schwangerschaft während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung eine wirksame Kontrazeption anwenden. Frauen, die während der Therapie schwanger sind oder schwanger werden, ist eine genetische Beratung anzubieten.

Carboplatin ist genotoxisch. Männlichen Patienten im geschlechtsreifen Alter, die mit Carboplatin behandelt werden, wird empfohlen, während und bis zu 6 Monate nach Abschluss der Behandlung kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Carboplatin, über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Carboplatin kann jedoch Übelkeit, Erbrechen, Sehstörungen und Ototoxizität hervorrufen. Die Patienten sind auf die möglichen Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen hinzuweisen.

4.8    Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten von Nebenwirkungen basieren auf kumulativen Daten von 1.893 Patienten, die eine Carboplatin-Monotherapie erhalten haben und Post-Marketing-Erfahrungen.

Die Liste wird nach Systemorganklassen, MedDRA-Terminologie und Häufigkeit mit den folgenden Häufigkeitskategorien aufgeführt:

•    Sehr häufig (> 1/10)

•    Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

•    Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

•    Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

•    Sehr selten (< 1/10.000)

•    Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Systemorganklasse	Häufigkeit	MedDRA-Terminus
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)	Nicht bekannt	Mit der Behandlung verbundene sekundäre Malignome
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Häufig	Infektionen*
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr häufig	Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie, Anämie
	Häufig	Hämorrhagie*
	Nicht bekannt	Knochenmarkinsuffizienz, febrile Neutropenie, Hämolytisch-urämisches Syndrom
Erkrankungen des Immunsystems	Häufig	Hypersensitivität, anaphylaktoide Reaktionen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Nicht bekannt	Dehydratation, Anorexie, Hyponatriämie
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Periphere Neuropathie, Parästhesie, verminderter Muskel-Sehnen-Reflex, Sensorische Störungen, Dysgeusien
	Gelegentlich	Zentralnervöse Symptome
	Nicht bekannt	Schlaganfall*

Systemorganklasse	Häufigkeit	MedDRA-Terminus
Augenerkrankungen	Häufig	Sehstörungen, Seltene Fälle vom Verlust des Sehvermögens
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Häufig	Ototoxizität
Herzerkrankungen	Häufig	Herz-Kreislauf Erkrankungen*
	Nicht bekannt	Herzversagen*
Gefäßerkrankungen	Nicht bekannt	Embolien*, Hypertension, Hypotension
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Häufig	Erkrankungen der Atemwege, interstitielle Lungenentzündung, Bronchospasmus
	Sehr selten	Lungenfibrose
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig	Erbrechen, Übelkeit, Abdominale Schmerzen
	Häufig	Diarrhö, Obstipation, Erkrankungen der Schleimhaut
	Nicht bekannt	Stomatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Häufig	Alopezie, Erkrankungen der Haut
	Nicht bekannt	Urtikaria, Hautausschlag, Erythem, Pruritus
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Häufig	Erkrankungen der Skelettmuskulatur
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Häufig	Erkrankungen des Urogenitaltrakts
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Häufig	Asthenie
	Nicht bekannt	Nekrose an der Einstichstelle, Reaktionen an der Einstichstelle, Paravasation an der Einstichstelle, Erythem an der Einstichstelle, Unwohlsein
Untersuchungen	Sehr häufig	Verminderte renale Creatinin-Clearance, erhöhter Blutharnstoff, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, anormale Leberfunktionstests, verminderter Natriumgehalt im Blut, verminderter Kaliumgehalt im Blut, verminderter Calciumgehalt im Blut, verminderter Magnesiumgehalt im Blut

Systemorganklasse	Häufigkeit	MedDRA-Terminus
	Häufig	erhöhter Bilirubingehalt im Blut, erhöhter Creatiningehalt im Blut, erhöhter Harnsäuregehalt im Blut

* In <1 % tödlich, tödliche Herz-Kreislauf-Erkrankungen in <1 % beziehen Herzversagen, Embolien und Schlaganfall in Kombination mit ein.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)

In Einzelfällen wurden nach Verabreichung von Carboplatin als Monotherapie oder in Kombinationstherapie Sekundärmalignome (einschließlich promyelozytäre Leukämie, die 6 Jahre nach Monotherapie mit Carboplatin und vorausgegangener Strahlenbehandlung auftrat) berichtet (ein kausaler Zusammenhang ist nicht erwiesen).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Myelosuppression ist die dosislimitierende Toxizität von Carboplatin. Bei Patienten mit normalen Basiswerten tritt eine Thrombozytopenie mit Blutplättchenzahlen unter 50.000/mm³ bei 25 % der Patienten auf, eine Neutropenie mit Granulozytenzahlen unter 1.000/mm³ bei 18 % der Patienten und eine Leukopenie mit WBC (engl.: White Blood Cells) unter 2.000/mm³ bei 14 % der Patienten. Der Nadir tritt üblicherweise an Tag 21 auf.

Die Thrombozytenzahlen erholen sich im Allgemeinen innerhalb von 35 Tagen ab Behandlungsbeginn.

Die Erholung bei Leukopenie kann ab dem Tag des Nadir langsamer erfolgen und tritt im Allgemeinen innerhalb von 42 Tagen ab Behandlungsbeginn ein.

Bei 48 % der Patienten mit normalen Ausgangswerten wurden Hämoglobinwerte unter 9,5 mg/100 ml beobachtet.

Knochenmarkdepression kann durch die Kombination von Carboplatin mit anderen myelosuppressiven Verbindungen oder anderen Formen der Behandlung verstärkt werden.

Wenn Carboplatin als alleiniger Wirkstoff und mit der empfohlenen Dosierung und Anwendungshäufigkeit eingesetzt wird, ist die Myelosuppression im Allgemeinen reversibel und nicht kumulativ.

Myelosuppression ist bei vorbehandelten Patienten schwerer und länger anhaltend, insbesondere bei Patienten, die zuvor mit Cisplatin behandelt wurden und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Patienten mit schlechter Leistungsfähigkeit und einem Alter über 65 Jahren weisen ebenfalls ein erhöhtes Risiko für eine Leukopenie und Thrombozytopenie auf. Diese gewöhnlich reversiblen Effekte führten bei 4 % bzw. 5 % der Patienten, denen Carboplatin verabreicht wurde, zu Infektionen und hämorrhagischen Komplikationen, die bei weniger als 1 % der Patienten zum Tod führten.

Anämie mit einem Hämoglobinabfall auf unter 8 g/dl wurde bei 15 % der Patienten mit normalen Ausgangswerten beobachtet. Die Häufigkeit von Anämie ist mit zunehmender Exposition gegenüber Carboplatin erhöht.

Erkrankungen des Immunsystems

Allergische Reaktionen:

Anaphylaktische Reaktionen, manchmal tödlich, können am häufigsten in den Minuten nach der Injektion des Produktes auftreten: Gesichtsödem, Dyspnoe,

Tachykardie, niedriger Blutdruck, Urtikaria, anaphylaktischer Schock, Bronchospasmus (siehe Abschnitt 4.4)

Allergische Reaktionen auf Carboplatin wurden bei weniger als 2 % der Patienten berichtet, z. B. Hautausschlag, Urtikaria, erythematöser Ausschlag, Fieber ohne offensichtliche Ursache oder Pruritus. Diese Reaktionen waren denen, die nach Verabreichung anderer platinhaltiger Verbindungen beobachtet wurden, ähnlich und sind durch angemessene supportive Therapie zu handhaben.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Eine Verminderung des Serumgehaltes an Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium tritt bei 29 %, 20 %, 22 % bzw. 29 % der Patienten auf. Insbesondere wurden Fälle von Hyponatriämie berichtet. Die Elektrolytverluste sind gering und treten meistens ohne klinische Symptome auf.

Erkrankungen des Nervensystems

Periphere Neuropathie (hauptsächlich Parästhesien und verminderte Muskel-Sehnen-Reflexe) traten bei 4 % der Patienten, denen Carboplatin verabreicht wurde, auf. Patienten, die älter als 65 Jahre sind, und Patienten, die zuvor mit Cisplatin behandelt wurden, ebenso solche, die eine Langzeitbehandlung mit Carboplatin erhielten, scheinen ein erhöhtes Risiko aufzuweisen.

Vor Beginn der Carboplatin-Therapie vorhandene Parästhesien, vor allem wenn sie mit einer vorausgegangenen Cisplatin-Behandlung verbunden sind, können während der Behandlung mit Carboplatin persistieren oder sich verschlimmern (siehe Abschnitt 4.4).

Klinisch signifikante sensorische Störung (d. h. Störungen des Sehvermögens und Geschmacksänderungen) traten bei 1 % der Patienten auf.

Die allgemeine Häufigkeit von neurologischen Nebenwirkungen scheint bei Patienten, die eine Kombination mit Carboplatin erhielten, erhöht zu sein. Dies kann auch mit einer längeren kumulativen Exposition zusammenhängen. Zentralnervöse Symptome wurden berichtet, scheinen allerdings häufig auf eine gleichzeitige Antiemetika-Therapie zurückzuführen zu sein.

Augenerkrankungen

Vorübergehende Sehstörungen, zuweilen einschließlich vorübergehenden Sehverlust, wurden unter Platintherapie selten berichtet. Dies ist im Allgemeinen mit einer Hochdosistherapie bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion verbunden. Aus Überwachungen nach Markteinführung wurde Optikusneuritis berichtet.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Subklinische Verminderung der Hörschärfe, bestehend aus durch Audiogramm ermittelten Hörstörungen im Hochfrequenzbereich (4000-8000 Hz), wurden bei 15 % der mit Carboplatin behandelten Patienten berichtet. Sehr seltene Fälle von Hypoakusie wurden berichtet.

Klinische Ototoxizität: Lediglich 1 % der Patienten zeigt klinische Symptome, in den meisten Fällen als Tinnitus manifestiert. Bei Patienten, bei denen bereits eine Schädigung des Hörorgans durch die Behandlung mit Cisplatin vorliegt, kann eine weitere Verschlechterung des Hörvermögens während der Behandlung mit Carboplatin auftreten.

Bei höheren als den empfohlenen Carboplatin-Dosen in Kombination mit anderen ototoxischen Wirkstoffen wurde ein klinisch signifikanter Hörverlust berichtet, der bei pädiatrischen Patienten auftrat, wenn Carboplatin verabreicht wurde.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Die Lungenfibrose manifestiert sich als Engegefühl in der Brust und Dyspnoe. Dies sollte in Betracht gezogen werden, wenn eine pulmonale Überempfindlichkeit ausgeschlossen ist (siehe unter „Allgemeine Erkrankungen“).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Übelkeit ohne Erbrechen trat bei etwa einem Viertel der Patienten, die Carboplatin erhielten, auf.

Erbrechen trat bei 65 % der Patienten auf, bei einem Drittel davon schwer.

Übelkeit trat zusätzlich bei 15 % auf. Vorbehandelte Patienten (insbesondere Patienten, die zuvor mit Cisplatin behandelt wurden) scheinen anfälliger für das Auftreten von Erbrechen zu sein. Übelkeit und Erbrechen treten generell 612 Stunden nach Verabreichung von Carboplatin auf.

Diese Nebenwirkungen klingen in der Regel 24 Stunden nach der Behandlung ab und sprechen gewöhnlich auf Antiemetika an oder können durch Antiemetika verhindert werden. Erbrechen ist wahrscheinlicher, wenn Carboplatin in Kombination mit anderen emetogenen Verbindungen verabreicht wird.

Ein Viertel der Patienten haben keine Übelkeit oder kein Erbrechen. Lediglich bei 1 % der Patienten wurde Erbrechen, das nicht durch Arzneimittel kontrolliert werden konnte, beobachtet.

Die anderen gastrointestinalen Beschwerden sind bei 8 % der Patienten Schmerzen, bei 6 % der Patienten Durchfall und Verstopfungen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Änderungen der Leberfunktion bei Patienten mit normalen Ausgangswerten wurden beobachtet, einschließlich Erhöhung des Gesamt-Bilirubins bei 5 %, der SGOT bei 15 % und der alkalischen Phosphatase bei 24 % der Patienten. Diese Änderungen waren im Allgemeinen leicht ausgeprägt und bei der Hälfte der Patienten reversibel. In Einzelfällen traten bei Patienten, die mit sehr hohen Dosen von Carboplatin behandelt wurden und eine autologe Knochenmarktransplantation erhalten haben, deutliche Erhöhungen der Leberwerte auf.

Schwere Leberfunktionsstörungen (einschließlich akuter Lebernekrosen) wurden nach Verabreichung von höheren als den empfohlenen CarboplatinDosierungen berichtet.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Die renale Toxizität ist bei Patienten, die Carboplatin erhalten, im Allgemeinen nicht dosislimitierend.

Wenn Carboplatin in normalen Dosen verabreicht wird, kann es gelegentlich zur Entwicklung von anormalen Nierenfunktionen kommen, trotz der Tatsache, dass Carboplatin ohne Hydration mit großen Flüssigkeitsvolumen und/oder forcierter Diurese verabreicht wird. Eine Erhöhung des Serum-Kreatinins erfolgt bei 6 % der Patienten, eine Erhöhung des Harnstoffs im Blut bei 14 % und der Harnsäure bei 5 % der Patienten. Diese Nebenwirkungen sind gewöhnlich leicht und bei der Hälfte der Patienten reversibel. Bei Patienten, die Carboplatin erhalten haben, hat sich die Bestimmung der Kreatinin-Clearance als die empfindlichste Methode zur Bestimmung der Nierenfunktion erwiesen. Bei 27 % der Patienten mit einem Ausgangswert von 60 ml/min oder mehr kommt es zu einer Reduktion der Kreatinin-Clearance bei Carboplatin-Injektion.

Erhöhte Harnsäure-Serumspiegel können durch Allopurinol gesenkt werden. Inzidenz und Schweregrad der Nephrotoxizität können bei Patienten, die vor einer Carboplatin-Behandlung eine beeinträchtigte Nierenfunktion haben, ansteigen.

Es gibt keine Aussagen darüber, ob ein angemessenes Hydratationsprogramm die Beeinträchtigungen auf die Nierenfunktion minimieren kann. Allerdings ist eine Dosisreduktion oder ein Absetzen der Behandlung in Gegenwart einer mäßigen Veränderung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30-59 ml/min) erforderlich. Bei einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min ist Carboplatin kontraindiziert, es sei denn, Arzt und Patient kommen zu dem Schluss, dass der mögliche Nutzen das Risiko der Behandlung überwiegt.

Andere unerwünschte Wirkungen

Alopezie, Fieber und Schüttelfrost, Mukositis, Asthenie, Unwohlsein ebenso wie Dysgeusie wurden gelegentlich beobachtet.

Vereinzelte Fälle von hämolytisch-urämischen Syndrom wurden berichtet.

Vereinzelte Fälle von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Herzinsuffizienz, Lungenembolie) sowie vereinzelte Fälle von zerebrovaskulären Erkrankungen wurden berichtet.

Fälle von Hypertonie wurden berichtet.

Lokale Reaktionen

Reaktionen an der Verabreichungsstelle (Brennen, Schmerzen, Rötungen, Schwellungen, Nesselsucht, Nekrose in Zusammenhang mit Paravasation) wurden berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9    Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

In Phase I-Studien wurde Carboplatin bei einer Dosierung von bis zu 1.600 mg/m²

i.v. pro Kurs verabreicht. Bei dieser Dosierung wurden lebensbedrohliche hämatologische Nebenwirkungen mit Granulozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie beobachtet. Der Nadir für Granulozyten, Thrombozyten und Hämoglobin wurde zwischen den Tagen 9-25 (median: 12-17 Tage) beobachtet. Die Granulozyten hatten Werte von > 500/pl nach 8-14 (median: 11) Tagen erreicht und die Thrombozyten Werte von > 25 000/pl nach 3-8 (median: 7) Tagen. Außerdem traten die folgenden nichthämatologischen Nebenwirkungen auf: Nierenfunktionsstörungen mit Abfall der glomerulären Filtrationsrate um 50 %, Neuropathien, Ototoxizität, Sehverlust, Hyperbilirubinämie, Mukositis, Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen mit Kopfschmerzen, Erythem und schwere Infektion. Hörstörungen waren in der Mehrzahl der Fälle vorübergehend und reversibel.

Behandlung einer Überdosierung

Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Carboplatin. Die erwarteten Komplikationen einer Überdosierung würden sowohl von der Myelosuppression als auch von der Beeinträchtigung der Leber- und Nierenfunktion abhängen. Eine Knochenmark-Transplantation und Transfusionen (Thrombozyten, Blut) können wirksame Maßnahmen bei der Beherrschung hämatologischer Nebenwirkungen sein. Die Verwendung von höheren als den empfohlenen Dosen von Carboplatin kann den Verlust des Sehvermögens zur Folge haben (siehe Abschnitt 4.4).

5.    PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Platin-haltige Verbindungen.

ATC-Code: L01X A02

Carboplatin ist ein antineoplastischer Wirkstoff. Seine Aktivität gegen verschiedene murine und humane Zell-Linien wurde bewiesen.

Ungeachtet des Ortes ihrer Ansiedelung weist Carboplatin eine vergleichbare Aktivität wie Cisplatin gegen ein breites Spektrum von Tumoren auf.

Verfahren der alkalischen Elution und Studien zur DNA-Bindung haben qualitativ ähnliche Wirkungsweisen von Carboplatin und Cisplatin gezeigt. Wie Cisplatin induziert Carboplatin Veränderungen der superhelikalen Konformation der DNA, was mit einem „Effekt der DNA-Verkürzung" übereinstimmt.

Pädiatrische Patienten: Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern wurde nicht bewiesen.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach Verabreichung von Carboplatin besteht beim Menschen eine lineare Beziehung zwischen Dosis und Plasmakonzentrationen des gesamten und des freien, ultrafiltrierbaren Platins. Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve zeigt auch für Gesamtplatin eine lineare Beziehung zur Dosis, wenn die Kreatinin-Clearance > 60 ml/min beträgt.

Wiederholte Dosierungen während vier aufeinander folgenden Tagen riefen keine Platin-Akkumulation im Plasma hervor. Nach der Verabreichung von Carboplatin berichtete Werte für die terminale Eliminationshalbwertszeit von freiem, ultrafiltrierbarem Platin und Carboplatin beim Menschen betrugen etwa 6 Stunden bzw. 1,5 Stunden. Während der initialen Phase liegt der überwiegende Anteil des freien, ultrafiltrierbaren Platins als Carboplatin vor. Die terminale Halbwertszeit für Gesamtplatin im Plasma beträgt 24 Stunden. Innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung ist ungefähr 87 % des Platins im Plasma an Proteine gebunden. Carboplatin wird primär mit dem Urin ausgeschieden, mit Rückgewinnung von ungefähr 70 % des verabreichten Platins innerhalb von 24 Stunden. Der überwiegende Anteil des Arzneimittels wird in den ersten 6 Stunden ausgeschieden. Die Gesamtkörper- und die renale Clearance von freiem, ultrafiltrierbarem Platin korreliert mit der glomerulären Filtrationsrate, nicht aber mit der tubulären Sekretion.

Berichten zufolge schwankt die Carboplatin-Clearance bei pädiatrischen Patienten um das 3- bis 4-Fache. Literaturdaten legen für Erwachsene nahe, dass die Nierenfunktion zu den Schwankungen bei der Carboplatin-Clearance beitragen könnte.

Carboplatin hat sich bei der Ratte als embryotoxisch und teratogen erwiesen. Es ist in vivo und in vitro mutagen. Auch wenn keine Untersuchungen zum karzinogenen Potential von Carboplatin durchgeführt wurden, wurde für Substanzen mit ähnlichen Wirkmechanismen und mit ähnlicher Mutagenität über karzinogene Wirkungen berichtet.

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Wasser für Injektionszwecke

6.2    Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel sollte nicht mit anderen Arzneimitteln, außer den in Abschnitt 6.6 genannten, gemischt werden.

Für die Zubereitung oder Verabreichung von Carboplatin sollten keine aluminiumhaltigen Nadeln, Spritzen oder Injektionssets verwendet werden. Aluminium reagiert mit Carboplatin und verursacht dadurch Präzipitation und/oder einen Verlust der Wirksamkeit (siehe Abschnitt 6.2).

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche: 18 Monate Nach Verdünnung: 8 Stunden

Die chemisch-physikalische Stabilität nach Anbruch wurde für 8 Stunden bei 25°C gezeigt.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wird sie nicht sofort verwendet, liegen Aufbewahrungszeit und -bedingungen der zubereiteten Infusionslösung in der Verantwortung des Anwenders und sollten eine Frist von 24 Stunden bei 2-8°C nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution/Verdünnung wurde unter kontrollierten und validiert aseptischen Bedingungen durchgeführt.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Ungeöffnete Durchstechflasche: Nicht über 25°C lagern (siehe Abschnitt 6.3). In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nach Verdünnung: Nicht über 25°C lagern (siehe Abschnitt 6.3).

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Faltschachtel mit einer farblosen Durchstechflasche aus Glas (Typ I) mit Bromobutyl-Gummistopfen und Aluminiumkappe mit orangefarbener Polypropylenscheibe.

Die Durchstechflaschen werden mit oder ohne Schutzfolie verpackt.

Packungsgrößen:

Packungen mit 1 Durchstechflasche mit 5 ml, 15 ml, 45 ml und 60 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise

zur Handhabung

Dieses Arzneimittel ist zur Einmalgabe bestimmt.

Verunreinigung

Im Falle des Kontakts von Carboplatin Profusio mit Augen oder der Haut, muss die betroffene Stelle großzügig mit Wasser oder isotonischer Kochsalzlösung gereinigt werden. Eine sanfte Creme kann genommen werden, um vorübergehend brennende Hautpartien zu behandeln. Wenn die Augen betroffen sind sollte ein Arzt aufgesucht werden.

Entsorgung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Altmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Verdünnung

Das Produkt muss vor Anwendung mit 5 %-iger Glucoselösung oder 0,9 %-iger Kochsalzlösung bis zu einer Konzentration von 0,5 mg/ml, verdünnt werden.

Die folgenden Richtlinien zur sicheren Handhabung von Platinverbindungen sollten beachtet werden:

1.    Carboplatin Profusio sollte nur durch von auf die Handhabung von chemotherapeutischen Stoffen geschultem Personal für die Anwendung vorbereitet werden.

2.    Die Zubereitung sollte nur in dafür ausgewiesenen Bereichen durchgeführt werden.

3.    Adäquate Schutzhandschuhe müssen getragen werden

4.    Es müssen Vorsichtmaßnahmen getroffen werden um den Kontakt mit den Augen zu vermeiden. Sollte es dennoch zu einem Kontakt mit den Augen kommen, müssen diese mit reichlich Wasser und/oder isotonischer Kochsalzlösung gespült werden.

5.    Schwangere sollten von dem Umgang mit zytotoxischen Stoffen ausgeschlossen werden.

6.    Bei der Entsorgung der zur Rekonstitution von zytotoxischen Arzneimitteln genutzten Utensilien, wie Spritzen, Nadeln etc., sind adäquate Sicherheitsund Vorsorgemaßnahmen zu treffen. Überschussmaterial und Altmüll können entsorgt werden in dem Sie in zweifach versiegelten Polyethylenbeuteln verpackt und bei 1000°C verbrannt werden. Flüssiger Abfall kann mit viel Wasser abgewaschen werden.

7.    Die Arbeitsfläche sollte mit durch Plastik gesicherten Einwegsaugtüchern bedeckt werden.

8.    Auf allen Spritzen und Sets sollte ein Luer-Lock genutzt werden. Es wird die Verwendung von größeren Hohlnadeln empfohlen, um den Druck zu vermeiden und die Bildung von Aerosolen zu vermeiden. Zur Vermeidung von Aerosolen können auch Entlüftungsnadeln verwendet werden.

17 13.04.2015