^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 69086.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

CardioTOP 1 mg Kit für ein radioaktives Arzneimittel

Tetrakis(1-isocyan-2-methoxy-2-methylpropan)kupfer(1+)-tetrafluoroborat

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Durchstechflasche enthält 1 mg Tetrakis(1-isocyan-2-methoxy-2-methylpropan)kupfer(1+)-tetrafluoroborat

Zur Rekonstitution mit Natrium[^99mTc]pertechnetat Injektionslösung

Das Radioisotop ist nicht Bestandteil des Kits.

Sonstiger Bestandteil:

Natrium 0,009 mmol(0,2 mg) pro Durchstechflasche

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Kit für ein radioaktives Arzneimittel

Das Arzneimittel ist ein weißes, gefriergetrocknetes Pulver.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Dieses Arzneimittel ist ein Diagnostikum.

Nach Rekonstitution mit Natrium[^99mTc]pertechnetat-Injektionslösung wird die erhaltene Lösung von [^99mTc]Technetium-Sestamibi eingesetzt

- für die Myokard-Perfusion-Szintigraphie zum Nachweis und zur Lokalisation koronarer Herzerkrankungen und eines Herzinfarktes

- für die Beurteilung der globalen Ventrikelfunktion (gated SPECT zur Beurteilung der linksventrikulären Ejektionsfraktion, des Volumens und der regionalen Wandbewegung).

Nachweis von Mammakarzinom, wenn die Mammographie zweifelhaft, diagnostisch nicht ausreichend ist oder keine Aussage erlaubt

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Zur intravenösen Anwendung nach Rekonstitution mit Natrium[^99mTc]pertechnetat-Injektionslösung (nicht im Kit enthalten).

Anweisungen zur Zubereitung und zur Kontrolle der radiochemischen Reinheit des radioaktiven Arzneimittels siehe Abschnitt 12.

Hinweise zur Vorbereitung der Patienten: siehe Abschnitt 4.4

Dosierung:

Erwachsene, einschließlich Patienten ab 65 Jahre :

Der empfohlene Dosierungsbereich zur intravenösen Anwendung für Patienten mit einem durchschnittlichen Gewicht (70 kg) beträgt:

Diagnose der koronaren Minderperfusion sowie des Herzinfarktes:

400 - 900 MBq

Beurteilung der globalen Ventrikelfunktion:

600 – 800 MBq als Bolusinjektion.

Darstellung der weiblichen Brust:

740 - 925 MBq als Bolusinjektion in den der zu untersuchenden Läsion gegenüberliegenden Arm

Darstellung der Nebenschilddrüse:

200 - 750 MBq als Bolusinjektion

Pädiatrische Patienten :

Neugeborene, Kleinkinder, Kinder und Jugendliche:

Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen ist auf Grundlage der klinischen Notwendigkeit und unter Einschätzung des Risiko/Nutzen-Verhältnisses für diese Patientengruppe sorgfältig abzuwägen. Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht vollständig untersucht.

Die bei pädiatrischen Patienten angewendete radioaktive Dosis sollte entsprechend der Empfehlungen der Paediatric Task Group of the EANM von 1990 modifiziert werden. Die radioaktive Dosis kann von der radioaktiven Dosis für Erwachsene unter Verwendung der folgenden Multiplikationsfaktoren auf der Grundlage der Körpermasse abgeleitet werden.

3 kg = 0,10	12 kg = 0,32	22kg = 0,50	32 kg = 0,62	42 kg = 0,78	52-54 kg = 0,90
4 kg = 0,14	14 kg = 0,36	24 kg = 0,53	34 kg = 0,64	44 kg = 0,80	56-58 kg = 0,92
6 kg = 0,19	16 kg = 0,40	26 kg = 0,56	36 kg = 0,66	46 kg = 0,82	60-62 kg = 0,96
8 kg = 0,23	18 kg = 0,44	28 kg = 0,58	38 kg = 0,68	48 kg = 0,85	64-66 kg = 0,98
10 kg = 0,27	20 kg = 0,46	30 kg = 0,60	40 kg = 0,70	50 kg = 0,88	68 kg = 0,99

Patienten mit Lebererkrankungen:

Die Wahl der Dosis für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte generell vorsichtig erfolgen und üblicherweise an der unteren Grenze des Dosierungsbereiches beginnen.

Patienten mit Nierenerkrankungen:

Im Falle eines Nierenversagens kann die Strahlenexposition erhöht sein. Dies muss bei der Berechnung der anzuwendenden Aktivität berücksichtigt werden.

Hinweise zur Anwendung von CardioTOP und szintigraphische Untersuchung:

Für die Diagnostik der ischämischen Herzkrankheit sind 2 Injektionen (unter Belastung und in Ruhe) erforderlich um zwischen transient und persistent verminderter Myokardaufnahme zu unterscheiden.

Für das Zwei-Tages-Belastung/Ruhe-Protokoll werden pro Untersuchung 600 -900 MBq injiziert in Ruhe und in Bewegung an zwei verschiedenen Tagen, aber nicht mehr als eine Gesamtdosis von 1800 MBq, für das Ein-Tages-Protokoll 400 – 500 MBq für die erste Injektion und 1200 – 1500 MBq für die zweite Injektion, aber nicht mehr als eine Gesamtdosis von 2000 MBq. Das Ein-Tages-Protokoll kann in jeder Reihenfolge (Belastung/Ruhe oder Ruhe/Belastung) durchgeführt werden, aber die zwei Injektionen sollten mindestens in zweistündigem Abstand erfolgen (um den physikalischen Zerfall von Technetium-99m aus der ersten Injektion abzuwarten) und nach der Belastung sollte der Patient für eine weitere Minute zur Bewegung angehalten werden (wenn möglich).

Zur Diagnostik des Herzinfarktes ist normalerweise eine Injektion in Ruhe ausreichend.

Die angewendete Dosis sollte in jedem Fall so gering wie zum Erhalten der diagnostischen Information möglich sein.

Die Injektion von Aktivität, die größer als die nationalen DRWs (Diagnostische Referenzwerte) ist, sollte begründet sein.

Die Aufnahme sollte etwa 60 min nach der Injektion erfolgen um die hepatobiliäre Clearance zu ermöglichen. Eine längere Verzögerung für die Akquisition in Ruhe und unter Belastung mit Vasodilatatoren kann wegen des erhöhten Risikos subdiaphragmatischer Technetium-99m-Aktivität erforderlich sein.

Es gibt keine Hinweise für signifikante Änderungen der Herz-Tracer-Konzentration oder einer Rückverteilung, daher ist eine Aufnahme bis zu 6 Stunden nach Injektion möglich. Untersuchungen können als Ein-Tages- oder Zwei-Tages-Protokoll durchgeführt werden.

Für die Diagnose der ischämischen Herzerkrankung und eines Herzinfarktes können die Aufnahmen sowohl mittels der planaren als auch der tomographischen Aufnahme gemacht werden. Beide können EKG-getriggert werden.

Für die planare Aufnahme sollten die drei Standardprojektionen (aus anteriorer, links vorderer schräger (LAO 45º, LAO 70°) oder links lateraler Sicht) verwendet werden (z. B. jeweils 5 - 10 min).

Für die tomographische Aufnahme sollten die Aufnahmen in Abhängigkeit von der injizierten Dosis in jeder Projektion für etwa 20 - 40 Sekunden erfolgen.

Für die Beurteilung der globalen Ventrikelfunktion können die gleichen Standardtechniken und -projektionen verwendet werden, die für Technetium-99m First-Pass Ejektionsstudien angewandt werden; die Daten sollten in List- oder schnellem Frame-Mode bei Verwendung einer Szintillationskamera mit hoher Zählrate aquiriert werden.

Das Protokoll für getriggerte Blood Pool Szintigraphie kann zur Bewertung der regionalen Wandbewegung benutzt werden, jedoch dürfen sie nur visuell ausgewertet werden, sofern diese Aufnahmen nicht mit einer speziellen Software ausgewertet werden.

Brustdiagnostik:

Der optimale Zeitpunkt zur Aufnahme der Brustbilder liegt zwischen 5 und 10 Minuten nach Injektion, wobei sich die Patientin in Bauchlage mit frei hängender Brust befindet. Eine 10-Minuten-Aufnahme der verdächtigen Brust sollte lateral mit einer Kameraeinstellung so brustnah wie möglich erfolgen.

Die Patientin sollte danach so positioniert werden, dass die kontralaterale Brust hängt und eine entsprechende laterale Aufnahme dieser Brust erfolgen kann. Eine anteriore Aufnahme in Rückenlage mit den Armen hinter dem Kopf verschränkt kann dann erfolgen.

Nebenschilddrüsendiagnostik:

Die Darstellung der Nebenschilddrüse kann entweder mittels Subtraktionstechnik oder Zweiphasentechnik (wash-out-technique) erfolgen. Bei der Subtraktionstechnik kann entweder ¹²³I oder ^99mTc benutzt werden und sollte gemäß Literatur, Richtlinien und empfohlener Aktivitätsmengen durchgeführt werden.

Bei der Zweiphasen-Technik werden 370-740 MBq [^99mTc] Sestamibi injiziert und 10 Minuten später die ersten Aufnahmen von Hals und Thorax angefertigt. Nach einer wash-out-Phase von 1-2 Stunden werden Hals- und Thoraxaufnahmen erneut angefertigt.

Die planaren Aufnahmen können durch Früh- oder Spätaufnahmen von SPECT oder SPECT/CT ergänzt werden.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Schwangerschaft: siehe Abschnitt 4.6

Neugeborene, Kleinkinder, Kinder und Jugendliche: siehe Abschnitt 4.2

Alternative Untersuchungsmethoden ohne Verwendung ionisierender Strahlung sollten besonders in Erwägung gezogen werden.

Indikation für die Untersuchung

Für alle Patienten muss die Strahlenbelastung durch die mit der geringsten möglichen Strahlendosis erreichbare, erwartete diagnostische Information gerechtfertigt sein.

Bei Patienten mit verringerter Nierenfunktion ist eine sehr sorgsame Indikationsstellung erforderlich, weil bei diesen Patienten eine erhöhte Strahlenexposition möglich ist.

Vorbereitung der Patienten

Die Patienten sollten vor Beginn der Untersuchung ausreichend hydratisiert sein und in den ersten Stunden nach der Untersuchung zu häufigem Wasserlassen angehalten werden um die Strahlung zu reduzieren.

Herzuntersuchung: Wenn möglich, sollte der Patient mindestens 4 Stunden vor der Injektion nichts mehr essen. Es wird empfohlen, dass der Patient nach jeder Injektion und vor der Aufnahme eine leicht fetthaltige Mahlzeit zu sich nehmen oder 1 bis 2 Glas Milch trinken sollte. Das fördert die schnelle hepatobiliäre Clearance von [^99mTc]Technetium-Sestamibi und führt zu geringerer Leberaktivität in der Aufnahme.

Bei belastungsszintigraphischen Untersuchungen sind die allgemeinen Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen bei der Ergometrie und pharmakologischem Stress zu berücksichtigen.

Beim Auftreten von Überempfindlichkeiten muss die Anwendung des Arzneimittels sofort abgebrochen und falls erforderlich eine intravenöse Behandlung begonnen werden. Entsprechende Arzneimittel und Ausrüstung (z. B. Tubus und Beatmungsgerät) müssen einsatzbereit sein.

Allgemeine Warnhinweise:

Dieses radioaktive Arzneimittel darf nur von dazu berechtigten Personen in speziell dafür bestimmten klinischen Einrichtungen in Empfang genommen, gehandhabt und angewendet werden. Erhalt, Lagerung, Anwendung, Transport und Entsorgung unterliegen gesetzlichen Bestimmungen und/oder entsprechenden Genehmigungen der lokalen Behörden. Radioaktive Arzneimittel müssen vom Anwender so hergestellt werden, dass sowohl die Strahlenschutzbestimmungen als auch die pharmazeutischen Qualitätsanforderungen eingehalten werden. Geeignete aseptische Vorkehrungen müssen getroffen werden um den GMP-Bedingungen für Arzneimittel zu entsprechen.

Der Inhalt der Durchstechflaschen ist nur für die Herstellung von [^99mTc]Technetium-Sestamibi zu verwenden und darf nicht ohne das Markierungsverfahren zu durchlaufen direkt am Patienten angewendet werden.

Wegen einer potentiellen Gewebeschädigung ist die extravasale Injektion des radioaktiven Arzneimittels unbedingt zu vermeiden.

Brustdiagnostik

Läsionen < 5mm wurden beim Einsatz von Standarddetektoren nicht beschrieben.

Warnhinweise zu den sonstigen Bestandteilen

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu “natriumfrei“.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

Arzneimittel, die die Myokardfunktion und/oder die Durchblutung beeinflussen, können zu falsch negativen Ergebnissen in der Diagnose der koronaren Herzkrankheit führen. Aus diesem Grund ist die Begleitmedikation bei der Interpretation der Ergebnisse der szintigraphischen Untersuchung zu berücksichtigen.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter:

Wenn es erforderlich, ist einer Frau im gebärfähigen Alter radioaktive Arzneimittel zu injizieren, sollte immer an eine Schwangerschaft gedacht werden. Jede Frau, deren Periode ausgeblieben ist, sollte als schwanger gelten, solange das Gegenteil nicht erwiesen ist. Im Zweifelsfall muss die Aktivität auf das Mindestmaß reduziert werden, das für die benötigte klinische Information notwendig ist. Alternative Methoden ohne ionisierende Strahlung sollten in Betracht gezogen werden.

Schwangerschaft:

Die zu erwartende Dosis im Uterus bei einer 740 MBq-Ruhe-Injektion beträgt 5,8 mGy. Eine Strahlendosis von über 0,5 mGy (das entspricht etwa der jährlichen natürlichen Strahlenbelastung) kann zu einem Risiko für den Föten werden. Deshalb wird die Anwendung in der Schwangerschaft nicht empfohlen. Wenn trotz des Wissens um eine Schwangerschaft für eine Untersuchung entschieden wird, muss spezielles Aufmerksamkeit auf die Optimierung der Belastung der Schwangeren und des ungeborenen Kindes gelegt werden. Eine Dosis von 1 mGy für den Fötus sollte nicht überschritten werden. Eine Reduzierung der angewendeten Aktivität darf nicht zu Lasten des diagnostischen Ergebnisses vorgenommen werden.

Stillzeit:

Vor der Anwendung eines radioaktiven Arzneimittels bei Stillenden ist zu prüfen, ob eine Verschiebung der Untersuchung auf einen Zeitpunkt nach Beendigung der Stillperiode klinisch zu verantworten ist und ob im Hinblick auf eine möglichst geringe Ausscheidung von Radioaktivität in die Muttermilch das am besten geeignete radioaktive Arzneimittel gewählt wurde.

Falls die Anwendung notwendig ist, sollte das Stillen für 24 Stunden unterbrochen und die Muttermilch verworfen werden.

Der enge Kontakt mit Kleinkindern sollte in dieser Zeit vermieden werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden nicht beobachtet.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Brustschmerz/Angina pectoris, EKG-Veränderungen.

Selten: Arrhythmien.

Erkrankungen des Nervensystems:

Gelegentlich: Kopfschmerzen

Selten: Krämpfe (kurz nach der Verabreichung), Synkope.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Gelegentlich: Nausea

Selten: Abdominale Schmerzen

Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Selten: Allergische Haut- und Schleimhautreaktionen mit Exanthem (Pruritus, Urticaria, Ödeme), Vasodilatation, lokale Reaktion an der Injektionsstelle, nichtjuckender Hautausschlag, Hypoästhesie und Parästhesie, Flushing.

Sehr selten: Andere Überempfindlichkeitsreaktionen wurden von prädisponierten Patienten berichtet.

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar): Erythema multiforme.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Häufig: Direkt nach der Injektion ist häufig mit einem metallischen und bitteren Geschmack zu rechnen, z. T. verbunden mit Mundtrockenheit und einer Störung des Geruchssinns.

Selten: Fieber, Müdigkeit, Schwindel, vorübergehende arthritis-ähnliche Schmerzen, Dyspepsie

Erkrankungen des Immunsystems:

Selten: Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen wie Dyspnoe, Hypotonie, Bradykardie, Asthenie und Erbrechen (im allgemeinen innerhalb von 2 Stunden nach Verabreichung), Angioödem.

Andere Erkrankungen:

Ionisierende Strahlen können Krebs und Erbgutveränderungen verursachen. Da die meisten nuklearmedizinischen Untersuchungen mit niedrigen effektiven Strahlendosen von weniger als 20 mSv durchgeführt werden, sind diese Effekte mit geringer Wahrscheinlichkeit zu erwarten. Die effektive Strahlendosis liegt nach der Anwendung der maximalen empfohlenen Aktivität dieses Arzneimittels von 2000 MBq in Ruhe bei18 mSv und unter Belastung bei 15,8 mSv.

FO 4.9 Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung der Radioaktivität mit [^99mTc]Technetium-Sestamibi sollte die aufgenommene Dosis, sofern möglich, durch häufiges Wasserlassen bzw. durch Abführmaßnahmen reduziert werden.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Radiodiagnostika; [^99mTc]Technetium-Verbindungen

ATC Code: V 09G A01

Pharmakodynamische Wirkungen sind nach der Gabe von [^99mTc]Technetium-Sestamibi nicht zu erwarten.

Nach Rekonstitution mit Natrium[^99mTc]pertechnetat-Injektionslösung bildet sich der folgende Komplex: [^99mTc]Technetium-Sestamibi:

^99mTc (MIBI)₆⁺ MIBI = 2-Methoxyisobutylisonitril

Technetium [^99mTc]-Sestamibi hat keine klinisch nachweisbaren pharmakodynamischen Effekte, wenn die üblichen Aktivitäten auf die übliche Weise intravenös injiziert werden.

Allgemein

^99mTc-Sestamibi ist ein lipophiler kationischer Komplex. Die zelluläre Aufnahme folgt den negativen transmembranen Potenzialen und die Anreicherung erfolgt somit in den Zellbestandteilen mit den höchsten negativen Ladungen, den Mitochondrien.

Dieser Vorgang hängt wesentlich von der Gewebedurchblutung und dem resultierenden Blutfluss im Verhältnis zur Größe der Zielstruktur, der extrazellulären Konzentration sowie der zellulären metabolischen Aktivität (Anzahl und Aktivität der Mitochondrien) ab.

Tumorzellen zeigen prinzipiell erhöhte Membranpotenziale und erhöhte Mitochondrien-aktivität. Die tumorunspezifische Zellanreicherung erlaubt aber keine direkte Bewertung der Dignität des Gewebes, sondern indirekte Schlussfolgerungen über die mitochondriale Stoffwechselaktivität.

Bei Multi Drug Resistance (MDR) wurde gezeigt, dass die zelluläre Ausscheidung von Sestamibi in Korrelation mit der Überexpression und Aktivität von P-Glycoprotein erhöht ist. Dies kann einerseits prognostischen Aussagewert haben, andererseits aber auch zu falsch negativen Ergebnissen führen, wenn MDR nicht erkannt wird.

Herzindikation

[^99mTc]Technetium-Sestamibi bindet an die Mitochondrienmembran; ein intaktes Mitochondrienmembranpotential ist für die intrazelluläre Bindung wichtig.

Die Aufnahme von [^99mTc]Technetium-Sestamibi in das Myokard ist proportional der Fließgeschwindigkeit des Blutes, soweit sie innerhalb physiologischer Grenzen liegt.

Die passive Aufnahme wird durch die Membranpermeabilität des Arzneimittels und die Oberfläche der vaskulären Gefäße, denen es ausgesetzt ist, bestimmt. Da der Radiotracer durch Diffusion in die Zelle gelangt, wird der Blutfluss bei hohen Flussraten (>2,0 ml/g/min) unterschätzt.

Wenn der koronare Blutfluss zwischen 0,52 und 3,19 ml/g/min variiert, liegt die koronare Extraktion für [^99mTc]Technetium-Sestamibi im Mittel bei 0,38 +/- 0,09. [^99mTc]Technetium-Sestamibi verteilt sich schnell aus dem Blut in das Gewebe. 5 Minuten nach der Injektion befinden sich nur noch 8 % der injizierten Dosis im Blutkreislauf.

[^99mTc]Technetium-Sestamibi unterliegt einer minimalen Rückverteilung über die Zeit. Das kann den Nachweis von Läsionen beeinflussen, da der unterschiedliche „Washout“ zwischen normalem und ischämischem Myokard mit der Zeit zu einer Reduktion der Größe des geschädigten Gebietes oder des Schweregrades führen kann.

Brustindikationen

Es hat sich gezeigt, dass die Zellkonzentration von Technetium [^99mTc] Sestamibi im Tumorgewebe der Brust erhöht ist, wahrscheinlich bedingt durch die hohe Anzahl an Mitochondrien in Tumorzellen und dem hohen Membranpotential von Tumorzellen.

Einige in-vitro Studien zeigten, dass Technetium [^99mTc] Sestamibi ein Substrat von P-Glycoprotein ist. Eine direkte Korrelation zwischen der Expression des P-Glycoproteins und der Elimination von Technetium [^99mTc] Sestamibi aus Tumoren ist nachgewiesen. Die zelluläre Überexpression des P‑Glycoproteins kann zu einer falsch-negativen Darstellung von Tumoren führen, insbesondere wenn diese größer als 1 cm sind.

Die Aufnahme in Brustgewebe scheint abhängig vom reproduktiven hormonellen Zyklus zu sein.

Nebenschilddrüsenindikation

In Adenomen der Nebenschilddrüse sind die Durchblutung und die Zahl der Mitochondrien erhöht. Dieser Umstand kann die erhöhte Aufnahme und das Einfangen von Technetium [^99mTc] Sestamibi in Nebenschilddrüsenadenomen erklären. Die Lokalisation von Technetium [^99mTc] Sestamibi scheint abhängig von der Durchblutung des Gewebes, der dem Gewebe zur Verfügung stehenden Konzentration von Technetium [^99mTc] Sestamibi und der Größe des Nebenschilddrüsenadenoms zu sein.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Der kationische Komplex akkumuliert in vitalem Myokardgewebe proportional zur lokalen Myokarddurchblutung.

Die Verteilung von [^99mTc]Technetium-Sestamibi aus dem Blut in das Gewebe erfolgt rasch: 5 Minuten nach Injektion befinden sich nur noch ca. 8 % der injizierten Dosis im Blutkreislauf.

Tierexperimentelle Untersuchungen zeigten, dass die Aufnahme unabhängig von der Funktionsfähigkeit der Natrium-Kalium-Pumpe ist.

Elimination

Die Ausscheidung von [^99mTc]Technetium-Sestamibi erfolgt vorwiegend hepatobiliär; die Aktivität aus der der Gallenblase erscheint 1 Stunde nach der Injektion im Darm. Ca. 27 % der injizierten Dosis werden innerhalb von 24 Stunden renal, ca. 33 % der injizierten Dosis innerhalb von 48 Stunden über die Faeces ausgeschieden. 5 Minuten nach Injektion befinden sich noch ca. 8 % der injizierten Dosis im Blutkreislauf.

Halbwertszeit

Die biologische Halbwertszeit im Myokard beträgt in Ruhe und unter Belastung ungefähr 7 Stunden, die effektive Halbwertszeit (die die biologische und physikalische Halbwertzeit beinhaltet) beträgt schätzungsweise 3 Stunden.

Myokardiale Aufnahme

Die myokardiale Aufnahme der applizierten Dosis ist abhängig vom koronaren Blutfluss und beträgt 1,5 % der injizierten Dosis unter Belastungsbedingungen und 1,2 % in Ruhe.

Da der Radiotracer durch Diffusion in die Zelle gelangt, wird der Blutfluss bei hohen Flussraten (>2,0 ml/g/min) unterschätzt. Wenn der koronare Blutfluss zwischen 0,52 und 3,10 ml/g/min variiert, liegt die myokardiale Extraktion für ^99mTc MIBI im Mittel bei 0,38 +/- 0,09.

Die getriggerten SPECT-Perfusionsuntersuchung des Herzens kann verwendet werden um zeitliche Veränderungen (oder die Stabilität) der linksventrikulären Funktion zu verfolgen.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In akuten intravenösen toxischen Studien bei Mäusen, Ratten und Hunden war die niedrigste zu Todesfällen führende Dosis von [^99mTc]Technetium-

Sestamibi, die bei weiblichen Ratten zu Todesfällen führte, ca. 7 mg (berechnet als Cu(MIBI)₄BF₄-Gehalt). Dies entspricht der 500fachen Menge der für den Menschen üblichen Dosis (MHD) von 0,014 mg/kg für einen Erwachsenen (70 kg). Der LD₅₀-Wert bei Mäusen (berechnet nach der Litchfield-Wilcoxon Methode) beträgt 19 mg/kg Körpermasse. Dies entspricht der 1300fachen Menge der maximalen Humanen Dosis (MHD). Weder Ratten noch Hunde zeigten behandlungsbedingte Effekte - bei einer [^99mTc]Technetium-Sestamibi -Dosierung von 0,42 mg/kg (30fache MHD) und 0,07 mg/kg (5fache MHD) jeweils über 28 Tage. Studien zur Reproduktionstoxizität wurden nicht durchgeführt. Cu(MIBI)₄ BF₄ zeigte in Genmutationstests (Ames, CHO/HPRT und Schwesterchromatid-Austausch-Test) keine mutagenen Wirkungen. In zytotoxischen Konzentrationen wurden in vitro in menschlichen Lymphozyten Chromosomenmutationen induziert. Ein entsprechender Test in Mäusen mit 9 mg/kg KM verlief negativ. Studien zur Beurteilung des kanzerogenen Potentials von [^99mTc]Technetium-Sestamibi wurden nicht durchgeführt.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Zinn(II)-chlorid-Dihydrat

Cysteinhydrochlorid-Monohydrat

Natriumcitrat 2 H₂O

D-Mannitol (E421)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Die Markierungsreaktion mit Technetium ist abhängig von der Aufrechterhaltung des Zinn(II)-Spiegels im reduzierten Zustand. Deshalb dürfen Natrium[^99mTc]pertechnetat-Injektionslösungen, die Oxidationsmittel enthalten, nicht verwendet werden.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

1 Jahr

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Injektionslösung wurde für 12 Stunden unterhalb 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Injektionslösung sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode des Öffnens / der Radiomarkierung / des Verdünnens schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C).

Der Inhalt der Durchstechflasche ist nicht radioaktiv. Nach der Markierung mit Natrium[^99mTc]pertechnetat-Injektionslösung ist der Inhalt der Durchstechflasche radioaktiv und die geltenden Schutz- und Sicherheitsvorschriften müssen beachtet werden.

Aufbewahrungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels: siehe Abschnitt 6.3

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Das Behältnis ist eine 10 ml-Durchstechflasche aus Borosilikatglas (Typ I) verschlossen mit einem synthetischen Chlorbutyl - Gummistopfen und einer Aluminium-Bördelkappe.

Die Durchstechflaschen sind in Faltschachteln verpackt.

Packungen mit 3 oder 6 Durchstechflaschen sind erhältlich.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Vor der Anwendung ist die Verdünnung des markierten Produktes mit 0,9 %iger Natriumchloridlösung möglich.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Der Inhalt der Durchstechflasche vor Zubereitung ist nicht radioaktiv. Nach Zugabe von Natrium[^99mTc]pertechnetat Injektionslösung muss eine geeignete Abschirmung der erhaltenen Zubereitung sichergestellt werden.

Nach der Rekonstitution ist das Behältnis und nicht verwendetes Arzneimittel als radioaktiver Abfall in Übereinstimmung mit den nationalen und internationalen gesetzlichen Bestimmungen für radioaktives Material zu entsorgen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Institute of Atomic Energy POLATOM

05-400 Otwock-Świerk

Polen

F5 8. Zulassungsnummer

69086.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

07.11.2008

F10 10. Stand der Information

09/2010

11. Dosimetrie

Technetium-99m wird mittels eines ⁹⁹Mo/^99mTc-Generators hergestellt und zerfällt unter Emission einer Gammastrahlung mit einer mittleren Energie von 140 keV und einer Halbwertszeit von 6.02 Stunden zu Technetium-99, das aufgrund seiner langen Halbwertszeit von 2,13 x 10⁵ Jahren als quasi stabil angesehen werden kann.

Die nach intravenöser Injektion von [^99mTc]Technetium-Sestamibi in die Organe und das Gewebe abgegebenen Strahlendosen sind für Patienten mit Durchschnittsgewicht (70 kg) unten angeführt.

Die Daten sind aus ICRP 80 und wurden unter folgender Annahme berechnet:

Nach intravenöser Injektion erfolgt eine schnelle Verteilung aus dem Blut und Anreicherung hauptsächlich im Muskelgewebe (einschließlich Herz), Leber, Nieren und ein geringerer Anteil in den Speicheldrüsen und der Schilddrüse.

Wenn die Substanz in Verbindung mit einem Belastungstest injiziert wird, erfolgt eine vermehrte Aufnahme in Organe und Gewebe. Die Substanz wird über die Leber und die Nieren im Mengenverhältnis 75% zu 25% ausgeschieden.

Organ	Absorbierte Dosis pro verabreichter Aktivität (mGy/MBq) Ruhetest
	Erwachsene	15 Jahre	10 Jahre	5 Jahre	1 Jahr
Nebennieren Blasenwand Knochenoberfläche Gehirn Brust Gallenblase Verdauungstrakt: Magen Dünndarm Dickdarm Oberer Dickdarm Unterer Dickdarm Herz Nieren Leber Lungen Muskeln Ösophagus Ovarien Pankreas Knochenmark Speicheldrüsen Haut Milz Hoden Thymus Schilddrüse Uterus Sonstige Organe Effektive Dosis [mSv/MBq]	0,0075 0,011 0,0082 0,0052 0,0038 0,039 0,0065 0,015 0,024 0,027 0,019 0,0063 0,036 0,011 0,0046 0,0029 0,0041 0,0091 0,0077 0,0055 0,014 0,0031 0,0065 0,0038 0,0041 0,0053 0,0078 0,0031 0,0090	0,0099 0,014 0,010 0,0071 0,0053 0,045 0,0090 0,018 0,031 0,035 0,025 0,0082 0,043 0,014 0,0064 0,0037 0,0057 0,012 0,010 0,0071 0,017 0,0041 0,0086 0,0050 0,0057 0,0079 0,010 0,0039 0,012	0,015 0,019 0,016 0,011 0,0071 0,058 0,015 0,029 0,050 0,057 0,041 0,012 0,059 0,021 0,0097 0,0054 0,0086 0,018 0,016 0,011 0,022 0,0064 0,014 0,0075 0,0086 0,012 0,015 0,0060 0,018	0,022 0,023 0,021 0,016 0,011 0,10 0,021 0,045 0,079 0,089 0,065 0,018 0,085 0,030 0,014 0,0076 0,013 0,025 0,024 0,030 0,015 0,0098 0,020 0,011 0,013 0,024 0,022 0,0088 0,028	0,038 0,041 0,038 0,027 0,020 0,32 0,035 0,080 0,015 0,17 0,12 0,030 0,015 0,052 0,025 0,014 0,023 0,045 0,039 0,044 0,026 0,019 0,034 0,021 0,023 0,045 0,038 0,016 0,053

Organ	Absorbierte Dosis pro verabreichter Aktivität (mGy/MBq) Belastungstest
	Erwachsene	15 Jahre	10 Jahre	5 Jahre	1 Jahr
Nebennieren Blasenwand Knochenoberfläche Gehirn Brust Gallenblase Verdauungstrakt: Magen Dünndarm Dickdarm Oberer Dickdarm Unterer Dickdarm Herz Nieren Leber Lungen Muskeln Ösophagus Ovarien Pankreas Knochenmark Speicheldrüsen Haut Milz Hoden Thymus Schilddrüse Uterus Sonstige Organe Effektive Dosis [mSv/MBq]	0,0066 0,0098 0,0078 0,0044 0,0034 0,033 0,0059 0,012 0,019 0,022 0,016 0,0072 0,026 0,0092 0,0044 0,0032 0,0040 0,0081 0,0069 0,0050 0,0092 0,0029 0,0058 0,0037 0,0040 0,0044 0,0072 0,0033 0,0079	0,0087 0,013 0,0097 0,0060 0,0047 0,038 0,0081 0,015 0,025 0,028 0,021 0,0094 0,032 0,012 0,0060 0,0041 0,0055 0,011 0,0091 0,0064 0,011 0,0037 0,0076 0,0048 0,0055 0,0064 0,0093 0,0043 0,010	0,013 0,017 0,014 0,0093 0,0062 0,049 0,013 0,024 0,041 0,046 0,034 0,010 0,044 0,018 0,0087 0,0060 0,0080 0,015 0,014 0,0095 0,0015 0,0058 0,012 0,0071 0,0080 0,0099 0,014 0,0064 0,016	0,019 0,021 0,020 0,014 0,0097 0,086 0,019 0,037 0,064 0,072 0,053 0,021 0,063 0,025 0,013 0,0090 0,012 0,023 0,021 0,013 0,0020 0,0090 0,017 0,011 0,012 0,019 0,020 0,0098 0,023	0,033 0,038 0,036 0,023 0,018 0,26 0,032 0,066 0,12 0,13 0,099 0,035 0,11 0,044 0,023 0,017 0,023 0,040 0,035 0,023 0,0029 0,017 0,030 0,020 0,023 0,035 0,035 0,018 0,045

Die effektive Dosis pro verabreichter Aktivität basiert auf der Annahme, dass bei Erwachsenen alle 3,5 Stunden die Blase entleert wird.

Die effektive Dosis nach intravenöser Gabe einer Aktivität von 2000 MBq Technetium [^99mTc]Sestamibi (maximal empfohlene Aktivität) beträgt beim Erwachsenen mit 70 kg Körpergewicht ca. 18 mSv in Ruhe und ca. 15,8 mSv bei Belastung.

12. Anweisungen zur Zubereitung von radioaktiven Arzneimitteln

Die Durchstechflasche wird mit maximal 11 GBq steriler, oxidantienfreier Natrium[^99mTc]pertechnetat Injektionslösung (1-5 ml) rekonstituiert.

Die radiochemische Reinheit der Lösung in der rekonstituierten Lösung muss vor der Anwendung am Patienten mit der unten beschriebenen Methode untersucht werden.

Die Radiomarkierung muss aseptisch durch qualifiziertes und erfahrenes Personal durchgeführt werden.

Wie jedes Arzneimittel darf es nicht verwendet werden, wenn bei der Herstellung des Arzneimittels die Integrität der Durchstechflasche zu irgendeinem Zeitpunkt nicht gewährleistet ist.

Deshalb ist die Durchstechflasche vor der Radiomarkierung sorgfältig auf Anzeichen einer Beschädigung, insbesondere von Sprüngen, zu untersuchen. Beschädigte Durchstechflaschen dürfen nicht verwendet werden da sie beim Erhitzen zerbrechen könnten.

Vor Zugabe von Natrium[^99mTc]pertechnetat in die Durchstechflasche ist auf der Durchstechflasche ein Etikett mit Datum, Uhrzeit, Stärke der zugefügten Radioaktivität und dem Symbol für Radioaktivität aufzubringen.

Während der Zubereitung des radiomarkierten Arzneimittels sind wasserdichte Handschuhe zu tragen. Die Plastikkappe wird von der Durchstechflasche entfernt und der Gummistopfen mit Alkohol desinfiziert.

Nach dem Abschluss der Markierung ist der Inhalt der Durchstechflasche auf Partikelfreiheit und Verfärbungen zu prüfen.

Anleitung zur Herstellung von [^99mTc]Technetium-Sestamibi

A) Herstellung mittels Kochen

- Eine Durchstechflasche mit gefriergetrocknetem Pulver wird in einen Schutzbehälter aus Blei gesetzt.

- Mit einer sterilen, abgeschirmten Spritze werden durch den Gummistopfen 1 - 5 ml Eluat (Natrium[^99mTc]pertechnetat-Injektionslösung) mit einer Aktivität von maximal 11000 MBq (oder das Eluatvolumen mit der vorgesehenen Radioaktivität, eingestellt mit isotonischer Natriumchlorid-Lösung) in die Durchstechflasche gegeben, die das gefriergetrocknete Tetrakis(1-isocyan-2-methoxy-2-methylpropan)kupfer(1+)-tetrafluoroborat enthält.

- Ohne die Nadel zu entfernen ist mit derselben Spritze ein der eingespritzen Lösung entsprechendes Gasvolumen zu entnehmen um den Druckaufbau zu kompensieren.

- Die Durchstechflasche wird bis zum vollständigen Lösen des Inhaltes geschüttelt (ca. 1 Minute)

- Die Durchstechflasche wird aus dem Bleibehälter entfernt, in ein kochendes Wasserbad gestellt (das Wasser muss während des gesamten Markierungsvorganges kochen) und 10 bis 12 Minuten gekocht. Während des Kochens ist ein Kontakt des kochenden Wassers mit der Aluminiumkappe zu verhindern. Das Aufrechtstehen der Durchstechflasche kann durch Platzieren in einer gebräuchlichen Bleiabschirmung erreicht werden, die mittels eines Erlenmeyers oder einer an ein Stativ montierten Vierfingerklammer im Wasserbad gehalten wird. Zur besseren Wärmeleitung können einige ml Wasser in die Bleiabschirmung gegeben werden.

- Die Durchstechflasche wird aus dem kochenden Wasserbad entnommen, in den Bleibehälter gegeben und auf Raumtemperatur abgekühlt (ca. 15 Minuten).

- Die erhaltene Lösung ist eine gebrauchsfertige Injektionslösung.

B) Herstellung mittels trockenem Erhitzen

- Eine Durchstechflasche mit gefriergetrocknetem Pulver wird in einen Schutzbehälter aus Blei gesetzt.

- Mit einer sterilen, abgeschirmten Spritze werden durch den Gummistopfen 1 - 5 ml Eluat (Natrium[^99mTc]pertechnetat-Injektionslösung) mit einer Aktivität von maximal 11000 MBq (oder das Eluatvolumen mit der vorgesehenen Radioaktivität, eingestellt mit isotonischer Natriumchlorid-Lösung) in die Durchstechflasche gegeben, die das gefriergetrocknete Tetrakis(1-isocyan-2-methoxy-2-methylpropan)kupfer(1+)-tetrafluoroborat enthält.

- Ohne die Nadel zu entfernen ist mit derselben Spritze ein der eingespritzen Lösung entsprechendes Gasvolumen zu entnehmen um den Druckaufbau zu kompensieren.

- Die Durchstechflasche wird bis zum vollständigen Lösen des Inhaltes geschüttelt (ca. 1 Minute)

- Die Durchstechflasche aus dem Bleibehälter nehmen, in einen Heizblock (mit einem Passring) zur Radiomarkierung platzieren und das Automatikprogramm starten.

- Alternativ dazu wird die Durchstechflasche in einer eng schließenden Messing- oder Kupferform (Wandstärke zum Strahlenschutz > 3 mm) auf einer vorgeheizten programmierbaren Heizplatte platziert. Der Heizzyklus wird eingestellt auf ein Aufheizen bis 99 °C über einen Zeitraum von 5 Minuten, gefolgt von einem Erhitzen der Durchstechflasche bei 99 °C über 12 Minuten und ein abschließendes Abkühlen auf 25 - 30 °C bis zur Temperaturkonstanz (ca. 10 Minuten). Die Zeitdauer kann durch unterschiedliche Heiz-/Kühlkapazität der verwendeten Heizplatte abweichen.

- Die erhaltene Lösung ist eine gebrauchsfertige Injektionslösung.

Methode zur Qualitätskontrolle von [^99mTc]Technetium-Sestamibi:

Zusätzlich zu der unten empfohlenen Methode kann die Methode der Ph.Eur. Monographie 1926 [^99mTc]Technetium-Sestamibi-Injektionslösung ebenfalls angewandt werden.

• 2 – 5 µl [^99mTc]Technetium-Sestamibi ca. 1.5 cm von der Unterkante entfernt auf eine Aluminiumoxidchromatographieplatte von 2 cm x 8 cm auftragen.

• Platte in die Kammer einsetzen und das Chromatogramm in absolutem Alkohol über eine Laufstrecke von 6 cm entwickeln.

• Platte entnehmen und an der Luft trocknen.

• Verteilung der Radioaktivität durch Scannen des Chromatogramms mittels eines geeigneten Strahlendetektors messen oder die Platte wie unten gezeigt in 3 Teile schneiden und die [^99mTc]-Aktivität eines jeden Teiles mit einem geeigneten Detektor messen.

• Unter diesen Bedingungen:

Verbleibt Radiokolloid an der Startlinie (R_f=0,0 – 0,1)

Freies Pertechnetat ^99mTcO₄- , läuft mit dem Lösungsmittel (R_f=0,4 – 0,7).

Der markierte Komplex, [^99mTc]Technetium-Sestamibi, läuft mit dem Lösungsmittel.

Lösungsmittelfront hier abschneiden hier abschneiden Start Probe hier auftragen

• Die prozentuale radiochemische Reinheit wird wie folgt berechnet:
% [^99mTc]Technetium-Sestamibi = Aktivität des oberen Teiles (R_f 0.8-1.0) dividiert durch Summe der Aktivität in allen Teilen und multipliziert mit 100:

Aktivität des oberen Teiles

% RCR = ------------------------------------------------------- x 100

Summe der Aktivität in allen Teilen

• % [^99mTc]Technetium-Sestamibi sollte mindestens 94% sein; anderenfalls ist die Zubereitung zu verwerfen.

• Achtung: Verwenden Sie die Zubereitung nicht, wenn die radiochemische Reinheit geringer als 94 % ist.

F11 13 Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig