Document: 28.10.2014   Fachinformation (deutsch) change

• 28.10.2014   Fachinformation (deutsch)
• 23.08.2010   Fachinformation (deutsch)

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Carve-Q 25 mg Tabletten

Weiße bis beigefarbene, runde, bikonvexe Tabletten mit Prägung „CL“ / Bruchrille / „25“ auf der einen Seite und ohne Prägung auf der Rückseite.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Klinische Angaben

Anwendungsgebiete

Essentielle Hypertonie.

Chronisch stabile Angina pectoris.

Zusätzliche Behandlung bei mittelschwerer bis schwerer stabiler chronischer Herzinsuffizienz.

Dosierung und Art der Anwendung Essentielle Hypertonie

Carvedilol kann zur Behandlung von Hypertonie alleine oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln, insbesondere zusammen mit Thiazid - Diuretika, angewendet werden.

Es wird eine 1-mal tägliche Dosierung empfohlen; jedoch ist die maximale Einzeldosis 25 mg und die empfohlene Tageshöchstdosis ist 50 mg.

Dosierung bei Erwachsenen

Die empfohlene Anfangsdosis ist in den ersten beiden Tagen 12,5 mg 1-mal täglich. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von 25 mg 1-mal täglich weitergeführt. Falls erforderlich, kann die Dosis schrittweise in Intervallen von mindestens 2 Wochen weiter erhöht werden.

Dosierung bei älteren Patienten

Die empfohlene Anfangsdosis bei Hypertonie ist 12,5 mg 1-mal täglich. Diese Dosis kann auch für die Langzeitbehandlung beibehalten werden. Falls jedoch das therapeutische Ansprechen bei dieser Dosierung unzureichend ist, kann die Dosis schrittweise in Intervallen von mindestens 2 Wochen weiter erhöht werden.

Chronisch stabile Angina pectoris

Eine 2-mal tägliche Einnahme wird empfohlen.

Dosierung bei Erwachsenen

Die empfohlene Anfangsdosis ist in den ersten beiden Tagen 12,5 mg 2-mal täglich. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von 25 mg 2-mal täglich weitergeführt. Falls erforderlich, kann die Dosis schrittweise in Intervallen von mindestens 2 Wochen auf die empfohlene maximale Tagesdosis von 100 mg aufgeteilt in 2 Dosen weiter erhöht werden.

Dosierung bei älteren Patienten

Die empfohlene Anfangsdosis ist in den ersten beiden Tagen 12,5 mg 2-mal täglich. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von 25 mg 2-mal täglich weitergeführt, welche die empfohlene maximale Tagesdosis darstellt.

Herzinsuffizienz

Zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz zusätzlich zur konventionellen Basistherapie mit Diuretika, ACE-Hemmern, Digitalis und / oder Vasodilatatoren.

Der Patient sollte klinisch stabil sein (keine Änderung der NYHA Klasse bzw. keine Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz) und die Basistherapie muss vor Behandlungsbeginn zumindest für 4 Wochen stabil gewesen sein.

Der Patient sollte außerdem eine erniedrigte linksventrikuläre Ejektionsfraktion aufweisen und die Herzfrequenz sollte > 50 Schläge / min betragen und der systolische Blutdruck sollte > 85 mmHg sein. (siehe 4.3 "Gegenanzeigen").

Die Anfangsdosis beträgt in den ersten 2 Wochen 3,125 mg 2-mal täglich.

Wenn diese Dosis vertragen wird, kann die Dosis langsam in Intervallen von nicht weniger als 2 Wochen auf 6,25 mg 2-mal täglich, dann auf 12,5 mg 2-mal täglich und danach auf 25 mg 2-mal täglich erhöht werden. Die Dosis sollte auf den höchsten tolerierbaren Level gesteigert werden.

Die empfohlene maximale Dosis beträgt 25 mg 2-mal täglich für Patienten mit einem Körpergewicht unter 85 kg und 50 mg 2-mal täglich für Patienten mit einem Körpergewicht über 85 kg unter der Voraussetzung, dass keine schwere Herzinsuffizienz vorliegt. Eine Dosissteigerung auf 50 mg 2-mal täglich sollte vorsichtig unter sorgfältiger ärztlicher Kontrolle des Patienten vorgenommen werden.

Besonders bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz und / oder während der Behandlung mit hohen Dosen von Diuretika kann eine vorübergehende Verschlechterung der Symptome der Herzinsuffizienz zu Beginn der Behandlung mit Carvedilol oder als Folge einer Dosissteigerung auftreten.

Dies erfordert in der Regel kein Absetzen der Behandlung, jedoch sollte keine Dosissteigerung vorgenommen werden.

Der Patient sollte nach Behandlungsbeginn oder nach Dosiserhöhung 2 Stunden durch den verantwortlichen Arzt überwacht werden.

Vor jeder Dosissteigerung sollte eine Untersuchung der Patienten auf mögliche Symptome einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder Symptome einer übermäßigen Gefäßerweiterung (z.B. Nierenfunktion, Körpergewicht, Blutdruck, Herzfrequenz und Herzrhythmus) durchgeführt werden.

Eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder der Flüssigkeitsretention wird durch eine Erhöhung der Diuretika-Dosis behandelt; die Carvedilol-Dosis sollte nicht erhöht werden, bis der Patient stabilisiert ist.

Im Falle des Auftretens einer Bradykardie oder der Verlängerung der atrioventrikulären Erregungsüberleitung sollte zunächst der DigoxinSpiegel überwacht werden. Gelegentlich kann es notwendig sein, die Dosis von Carvedilol zu reduzieren oder die Einnahme für eine Zeitlang auszusetzen. Selbst in diesen Fällen kann die Einstellung der Carvedilol-Dosis häufig erfolgreich fortgeführt werden.

Nierenfunktion, Thrombozyten und Glucose (im Fall von NIDDM und/oder IDDM) sollten während der Dosiseinstellung regelmäßig kontrolliert werden. Nach der Dosiseinstellung kann die Häufigkeit der Kontrollen jedoch reduziert werden.

Falls die Behandlung mit Carvedilol länger als 2 Wochen unterbrochen wurde, sollte die Therapie mit 3,125 mg 2-mal täglich wieder begonnen und schrittweise gemäß den oben genannten Empfehlungen gesteigert werden.

Niereninsuffizienz

Die Dosierung muss für jeden Patienten individuell bestimmt werden; jedoch gibt es gemäß der pharmakotherapeutischen Parameter keinen Hinweis darauf, dass eine Dosisanpassung erforderlich ist.

Patienten mit Herzinsuffizienz siehe Abschnitt 4.4

Mittelschwere Leberfunktionsstörungen Eine Dosisanpassung kann notwendig sein.

Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre)

Es liegen nur unzureichende Daten über die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Carvedilol vor.

Ältere Patienten

Ältere Patienten können gegenüber den Wirkungen von Carvedilol empfindlicher sein und sollten daher sorgfältiger überwacht werden.

Wie bei der Behandlung mit anderen Betablockern und vor allem bei Herzpatienten sollte das Absetzen von Carvedilol schrittweise erfolgen (siehe 4.4 "Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung").

Art der Anwendung

Die Tabletten müssen nicht zusammen mit den Mahlzeiten eingenommen werden; jedoch wird für Patienten mit Herzinsuffizienz empfohlen, die Carvedilol-Tabletten zusammen mit Nahrung einzunehmen, damit die Absorption langsamer ist und das Risiko eines orthostatischen Blutdruckabfalls verringert wird.

-    Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse IV zur Klassifizierung einer Herzinsuffizienz, welche eine intravenöse inotrope Behandlung erfordertÜberempfindlichkeit gegen Carvedilol oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

-    Chronisch obstruktive Lungenerkrankung mit Bronchialobstruktion (siehe 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“)

-    Instabile oder dekompensierte Herzinsuffizienz

-    Auftreten von Bronchospasmen oder Asthma in der Vergangenheit

-    klinisch manifeste Leberfunktionsstörungen

-    AV- Block II. oder III. Grades (außer es ist ein dauerhafter Herzschrittmacher vorhanden)

-    Schwere Bradykardie (< 50 Schläge / min)

-    Kardiogener Schock

-    Sick-Sinus-Syndrom (einschließlich sinuatrialem Block)

-    Schwere Hypotonie (systolischer Blutdruck < 85 mmHg)

-    Metabolische Azidose

-    Prinzmetal Angina

-    Unbehandeltes Phäochromozytom

-    Schwere periphere arterielle Kreislaufstörungen

-    Gleichzeitige intravenöse Behandlung mit Verapamil oder Diltiazem (siehe 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“)

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Chronische kongestive Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz sollte Carvedilol grundsätzlich immer zusätzlich zu Diuretika, ACE-Hemmern, Digitalis und/oder Vasodilatatoren eingesetzt werden.

Der Therapiebeginn sollte durch einen Krankenhausarzt überwacht werden.

Die Therapie sollte nur dann begonnen werden, wenn der Patient mit Hilfe der üblichen Basistherapie seit mindestens 4 Wochen stabil eingestellt ist.

Dekompensierte Patienten müssen erst re-kompensiert werden. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, Salz- und Flüssigkeitsmangel, ältere Patienten oder Patienten mit einem niedrigen Blutdruck sollten nach der ersten Dosis oder nach Dosiserhöhung für etwa 2 Stunden ärztlich überwacht werden, da es zu einer Hypotonie kommen kann. Hypotonie, die aufgrund übermäßiger Gefäßerweiterung auftritt, wird zunächst durch eine Reduktion der Dosis des Diuretikums behandelt. Falls die Symptome anhalten, kann die Dosis eines ACE-Inhibitors reduziert werden.

Zu Therapiebeginn oder während der Einstellung auf höhere Dosen Carvedilol kann eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder eine Verstärkung der Flüssigkeitsretention auftreten. In diesen Fällen sollte die Dosis des Diuretikums erhöht werden.

Die Carvedilol-Dosis sollte nicht erhöht werden, bevor die durch eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz hervorgerufenen Symptome oder eine durch die Gefäßerweiterung hervorgerufene Hypotonie unter Kontrolle sind.

Gelegentlich kann es jedoch erforderlich sein, die Carvedilol-Dosis zu reduzieren oder die Behandlung mit Carvedilol vorübergehend zu unterbrechen. Solche Vorfälle schließen nicht die anschließende bewährte Dosiserhöhung von Carvedilol aus.

Bei gleichzeitiger Gabe von Carvedilol und Herzglykosiden ist Vorsicht geboten, da beide Substanzen eine Verzögerung der AV-Überleitung bewirken (siehe Abschnitt 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).

Nierenfunktion bei kongestiver Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit niedrigem Blutdruck (Systole <

100 mmHg), die zusätzlich an ischämischer Herzerkrankung und generalisierten Gefäßerkrankungen und/oder zugrunde liegender Niereninsuffizienz leiden, wurde eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion unter Carvedilol-Therapie beobachtet.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit diesen Risikofaktoren sollte während der Dosiseinstellung mit Carvedilol die Nierenfunktion kontrolliert werden.

Falls es zu einer signifikanten Verschlechterung der Nierenfunktion kommt, muss die Carvedilol-Dosis reduziert oder die Therapie abgebrochen werden.

Linksventrikuläre Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt Bevor mit der Behandlung mit Carvedilol begonnen wird, muss der Patient klinisch stabil sein und seit mindestens 48 Stunden mit einem ACE-Hemmer behandelt werden. Die Dosis des ACE-Hemmers sollte seit mindestens 24 Stunden gleich bleibend sein.

Prinzmetal-Angina

Wirkstoffe mit nicht selektiven ß-blockierenden Eigenschaften können bei Patienten mit Prinzmetal-Angina Brustschmerzen provozieren.

Es gibt keine klinischen Erfahrungen mit Carvedilol bei diesen Patienten, obwohl die a-blockierenden Eigenschaften von Carvedilol solche Symptome verhindern könnten. Die Anwendung von Carvedilol bei Patienten mit Verdacht auf Prinzmetal-Angina sollte jedoch mit Vorsicht erfolgen.

Chronisch obstruktive Lungenerkrankung

Carvedilol sollte mit Vorsicht Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) mit Neigung zu Bronchospasmen gegeben werden, die nicht mit oraler oder einer Inhalationstherapie behandelt werden, und nur dann, wenn der potentielle Nutzen gegen das potentielle Risiko überwiegt.

Bei Patienten mit einer Neigung zu Bronchospasmen kann als Folge eines möglichen erhöhten Widerstands der Luftwege Atemnot auftreten. Die Patienten sollten während des Therapiebeginns und der Aufdosierung von Carvedilol sorgfältig überwacht werden. Sollten während der Behandlung Anzeichen von Bronchospasmen auftreten, sollte die Dosis von Carvedilol reduziert werden.

Diabetes

Carvedilol kann Symptome und Anzeichen einer akuten Hypoglykämie maskieren. Bei Patienten, die an Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz leiden, kann die Anwendung von Carvedilol gelegentlich mit einer Verschlechterung der Blutglucose-Einstellung verbunden sein.

Daher ist es erforderlich, Diabetiker, die Carvedilol einnehmen, durch regelmäßige Blutzuckermessungen, vor allem bei der Dosiseinstellung, engmaschig zu überwachen und die blutzuckersenkende Therapie wenn erforderlich anzupassen (siehe 4.5 "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen"). Auch nach einer längeren Fastenperiode ist eine sorgfältige ärztliche Überwachung der Blutglucose-Konzentration erforderlich.

Periphere Gefäßerkrankung

Carvedilol sollte bei Patienten mit peripheren Gefäßerkrankungen nur mit Vorsicht angewendet werden, da Betablocker die Symptome von arteriellen Durchblutungsstörungen auslösen oder verschlechtern können.

Raynaud-Syndrom

Vorsicht ist bei Patienten geboten, die an peripheren Gefäßerkrankungen (wie dem Raynaud-Syndrom) leiden, da es zu einer Verstärkung oder Verschlechterung der Symptomatik kommen kann.

Hyperthyreose

Carvedilol kann die Symptome und Anzeichen einer akuten Hyperthyreose maskieren.

Narkose und schwere Operationen

Betablocker reduzieren das Risiko von Arrhythmien während einer Narkose. Allerdings ist das Risiko einer Hypotonie erhöht. Aufgrund des additiven negativ inotropen Effektes von Carvedilol und Anästhetika ist Vorsicht bei Patienten geboten, die sich einer Operation unterziehen.

Bradykardie

Carvedilol kann eine Bradykardie verursachen. Wenn die Pulsfrequenz unter 55 Schläge pro Minute abfällt und die Symptome einer Bradykardie auftreten, sollte die Carvedilol-Dosis reduziert werden.

Überempfindlichkeit

Bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen in der Anamnese sowie bei Patienten unter Hyposensibilisierungstherapie ist bei der Anwendung von Carvedilol besondere Vorsicht geboten, da

Betablocker sowohl die Sensibilität gegenüber Allergenen erhöhen als auch die Schwere anaphylaktischer Reaktionen erhöhen können.

Psoriasis

Bei Patienten mit Psoriasis ist bei der Verordnung von Betablockern ebenfalls Vorsicht geboten, da Hautreaktionen verschlimmert werden können.

Patienten mit einer Psoriasis in der Vorgeschichte, die mit einer Betablocker-Therapie im Zusammenhang stand, sollten Carvedilol nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung einnehmen.

Gleichzeitige Anwendung mit Calcium-Kanal-Blockern Bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol und Calcium-KanalBlockern wie Verapamil und Diltiazem oder Antiarrhythmika, insbesondere Amiodaron, sollten das EKG und der Blutdruck des Patienten sorgfältig überwacht werden. Die gleichzeitige intravenöse Gabe ist zu vermeiden (siehe 4.5 "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen").

Phäochromozytom

Patienten mit Phäochromozytom dürfen erst nach ausreichender a-Rezeptorenblockade mit Betablockern therapiert werden. Obwohl Carvedilol sowohl a- als auch ß-blockierende pharmakologische Eigenschaften hat, liegen für dessen Anwendung bei dieser Erkrankung keine Erfahrungen vor. Daher sollte Carvedilol bei Patienten mit Verdacht auf Phäochromozytom mit Vorsicht angewendet werden.

Kontaktlinsenträger

Kontaktlinsenträger sollten auf eine mögliche Verminderung der Sekretion von Tränenflüssigkeit hingewiesen werden.

Absetzreaktionen

Wie alle Betablocker sollte Carvedilol nicht plötzlich abgesetzt werden. Dies gilt besonders bei Patienten mit ischämie-bedingter Herzinsuffizienz. Die Behandlung mit Carvedilol muss über mindestens 2 Wochen schrittweise reduziert werden, z.B. jeden 3. Tag Reduktion der täglichen Dosis auf die Hälfte. Falls erforderlich sollte gleichzeitig eine Ersatztherapie eingeleitet werden, um einer Verschlechterung der Angina pectoris vorzubeugen.

Patienten, von denen bekannt ist, dass sie Debrisoquin schlecht metabolisieren, sollten bei Behandlungsbeginn engmaschig ärztlich überwacht werden (siehe 5.2 "Pharmakokinetische Eigenschaften").

Da nur begrenzte klinische Erfahrungen vorliegen, soll Carvedilol nicht bei Patienten mit labiler oder sekundärer Hypertonie, Orthostase, akuten entzündlichen Herzerkrankungen, hämodynamisch wirksamer Obstruktion der Herzklappen oder des Herzausflusstraktes, Endstadien peripherer arterieller Durchblutungsstörungen sowie bei gleichzeitiger

Therapie mit ai-Rezeptorantagonisten oder a2-Rezeptorantagonisten angewendet werden.

Aufgrund seiner negativ dromotropen Wirkung muss Carvedilol mit Vorsicht bei Patienten mit AV-Block I. Grades angewendet werden.

Lactose

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder GlucoseGalaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Sucrose

Dieses Arzneimittel enthält Sucrose. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galaktose-Malabsorption oder Sucrase-Isomaltase-Mangel sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige W echselwirkungen

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Carvedilol ist sowohl ein Substrat als auch ein Inhibitor des p-Glykoproteins. Aus diesem Grund ist es möglich, dass die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die vom p-Glykoprotein transportiert werden, durch die gleichzeitige Gabe von Carvedilol erhöht wird. Außerdem kann die Bioverfügbarkeit von Carvedilol durch andere Induktoren und Inhibitoren des p-Glykoproteins verändert werden.

Sowohl Inhibitoren als auch Induktoren von CYP2D6 und CYP2C9 können den systemischen und/oder präsystemischen Metabolismus von Carvedilol stereoselektiv verändern, was zu einer erhöhten oder verringerten Plasmakonzentration von (R)- und (S)-Carvedilol führt.

Einige Beispiele, die bei Patienten oder bei gesunden Probanden beobachtet wurden, sind nachfolgend aufgelistet. Diese Liste erhebt jedoch keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Herzglykoside

Bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol und Digoxin wurde eine Erhöhung des Digoxin-Serumspiegels um ca. 15% gemessen. Sowohl Digoxin als auch Carvedilol verzögern die AV-Überleitung. Eine verstärkte Überwachung von Digoxin (Glykosid-Serumspiegel) wird daher bei Beginn, Dosisänderung und am Ende einer Carvedilol-Therapie empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Arzneimittel, die Cytochrom P 450 Enzyme induzieren oder hemmen Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die Cytochrom P 450 Enzyme induzieren (z.B. Rifampicin und Barbiturate) oder inhibieren (z.B. Cimetidin, Ketoconazol, Fluoxetin, Haloperidol, Verapamil und Erythromycin) müssen während der gleichzeitigen Behandlung mit Carvedilol sorgfältig überwacht werden, da die CarvedilolSerumkonzentration durch die erstgenannten Arzneistoffe gesenkt werden kann und durch die zuletzt genannten Arzneistoffe erhöht werden kann.

Rifampicin

In einer Studie mit 12 gesunden Probanden reduzierte Rifampicin die Plasmakonzentration von Carvedilol um ca. 70 %, höchstwahrscheinlich durch eine Induktion von P-Glykoprotein, was zu einer verminderten intestinalen Resorption von Carvedilol führt.

Cimetidin

Cimetidin erhöhte die AUC um ca. 30 % ohne Änderungen der Cmax. Gemessen an dem relativ geringen Effekt von Cimetidin auf die Carvedilol-Blutspiegel ist die Wahrscheinlichkeit für klinisch relevante Wechselwirkungen jedoch minimal.

Amiodaron

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz verringerte Amiodaron die Clearance von (S)-Carvedilol wahrscheinlich durch eine Hemmung von CYP2C9. Die mittlere (R)-Carvedilol-Plasmakonzentration veränderte sich nicht. Somit besteht, verursacht durch die erhöhte (S)-Carvedilol-Plasmakonzentration, eine potenzielle Gefahr für eine erhöhte ß-Blockade.

Fluoxetin

Die gleichzeitige Gabe von Carvedilol und Fluoxetin, einem starken Inhibitor von CYP2D6, führte in einer randomisierten Crossover-Studie mit 10 Patienten mit Herzinsuffizienz zu einer stereoselektiven Hemmung des Metabolismus von Carvedilol und einer 77%igen Erhöhung des mittleren AUC des R (+)-Enantiomers. Bei den Nebenwirkungen, dem Blutdruck oder der Herzfrequenz wurde jedoch kein Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen beobachtet.

Ciclosporin

In zwei Studien mit Nieren- und Herztransplantationspatienten, die oral Ciclosporin erhielten, wurde nach Beginn einer Therapie mit Carvedilol eine Erhöhung der Ciclosporin-Plasmakonzentrationen beobachtet.

Bei ca. 30 % der Patienten war eine Dosisreduktion von Ciclosporin nötig zur Erhaltung des therapeutischen Ciclosporin-Spiegels, bei den restlichen Patienten war keine Dosisanpassung nötig. Im Durchschnitt wurde die Ciclosporin-Dosis bei diesen Patienten um 20 % reduziert. Aufgrund der erheblichen Variabilität der individuellen CiclosporinSpiegel wird empfohlen, die Ciclosporin-Konzentration nach Beginn der Therapie mit Carvedilol sorgfältig zu überwachen und die Dosis von Ciclosporin gegebenenfalls anzupassen.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen Insulin oder orale Antidiabetika

Die Wirkung von Insulin oder oralen blutzuckersenkenden Mitteln kann durch Betablocker verstärkt werden. Die Symptome einer Hypoglykämie können maskiert oder abgeschwächt sein (insbesondere Tachykardie). Daher sind bei Patienten, die Insulin oder orale Antidiabetika anwenden, regelmäßige Blutzuckerkontrollen erforderlich

(siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Catecholamin-abbauende Mittel

Die gleichzeitige Behandlung mit Reserpin, Guanethidin, Methyldopa, Guanfacin und MAO-Hemmern (mit Ausnahme vonMAO-B Hemmern) kann zu Hypotonie und/oder schwerer Bradykardie führen. Es ist empfohlen, die Vitalzeichen engmaschig zu beobachten.

Digoxin

Die Anwendung von Betablockern zusammen mit Digoxin kann zu einer additiven Verlängerung der AV-Überleitung führen.

Clonidin

Die gleichzeitige Anwendung von Clonidin mit Betablockern kann die blutdrucksenkende Wirkung und die Herzfrequenz vermindernde Wirkung verstärken.

Wenn eine Kombinationstherapie von Carvedilol und Clonidin beendet werden soll, sollte Carvedilol zuerst abgesetzt werden. Die ClonidinTherapie kann dann einige Tage später durch schrittweise Dosisreduzierung beendet werden.

Verapamil, Diltiazem und andere Antiarrhythmika In Kombination mit Carvedilol kann das Risiko von AV-Überleitungsstörungen erhöht sein (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol und Klasse I-Antiarrhythmika oder oral einzunehmendem Amiodaron müssen die Patienten sorgfältig überwacht werden. Es ist über Bradykardie, Herzstillstand und Kammerflimmern kurz nach Beginn der Behandlung mit Betablockern bei Patienten berichtet worden, die Amiodaron einnahmen.

Ein Risiko für das Auftreten von Herzinsuffizienz besteht bei einer gleichzeitigen intravenösen Behandlung mit Klasse Ia oder Ic Antiarrhythmika.

Calcium-Kanal-Blocker (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“)

Vereinzelte Fälle von Erregungsleitungsstörungen (selten mit einer Störung der Hämodynamik) wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol und Diltiazem beobachtet. Wie bei anderen Betablockern sollten das EKG und der Blutdruck überwacht werden, wenn gleichzeitig Carvedilol und Calcium-Kanal-Blocker vom Verapamiloder Diltiazemtyp gegeben werden, da ein Risiko für AV-Überleitungsstörungen oder Herzinsuffizienz (synergetischer Effekt) besteht.

Dihydropyridine

Die Anwendung von Dihydropyridinen und Carvedilol sollte unter sorgfältiger Überwachung erfolgen, da über Herzinsuffizienz und schwere Hypotonie berichtet wurde.

Andere blutdrucksenkende Arzneimittel

Wie andere Betablocker auch, kann Carvedilol die Wirkung anderer gleichzeitig angewendeter Antihypertensiva (z.B. a1-Rezeptor-Antagonisten) oder solcher Arzneimittel mit blutdrucksenkenden Nebenwirkungen wie Barbiturate, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva sowie gefäßerweiternde Mittel und Alkohol verstärken.

Nitrate

Verstärkte blutdrucksenkende Wirkung.

Sympathomimetika mit alpha-mimetischen und beta-mimetischen Wirkungen

Gefahr von Hypertonie und übermäßiger Bradykardie.

Ergotamin

Zunahme der Gefäßverengung.

Muskelralaxantien

Verstärkter neuromuskulärer Block.

Anästhetika

Bei einer Narkose können sich die negativ inotropen Effekte und die blutdrucksenkende Wirkung von Carvedilol und einiger Anästhetika und Narkotika addieren. Aus diesem Grund wird eine sorgfältige Überwachung der Vitalparameter empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

NSAIDs, Östrogene, Corticosteroide

Der blutdrucksenkende Effekt von Carvedilol ist aufgrund der Wasser-und Natrium-Retention abgeschwächt. Die gleichzeitige Gabe von nicht-steroidalen Entzündungshemmern (NSAIDs) und Betablockern kann zu einem erhöhten Blutdruck und zu einer schlechteren Blutdruckkontrolle führen.

ß-agonistische Bronchodilatatoren

Nicht kardioselektive Betablocker wirken dem bronchodilatatorischen Effekt der ß-agonistischen Bronchodilatatoren entgegen. Eine sorgfältige Überwachung dieser Patienten wird empfohlen.

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Die Einnahme von Carvedilol während der Schwangerschaft und der Stillzeit wird nicht empfohlen.

Für Carvedilol liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor.

Carvedilol zeigte in tierexperimentellen Reproduktionsstudien kein teratogenes Potential, jedoch liegen keine hinreichenden Daten zur sicheren Anwendung bei Schwangeren vor (siehe 5.3 "Präklinische Daten zur Sicherheit").

Betablocker vermindern die Durchblutung der Plazenta, was zu intrauterinem Tod des Feten und Fehl- und Frühgeburten führen kann. Außerdem können sowohl beim Fötus als auch beim Neugeborenen unerwünschte Wirkungen (insbesondere Hypoglykämie, Bradykardie, Atemdepression und Hypothermie) auftreten. Es besteht ein erhöhtes Risiko für Herz- und Lungenkomplikationen beim Neugeborenen in der postnatalen Phase.

Die Behandlung sollte 2 bis 3 Tage vor dem erwarteten Geburtstermin beendet werden. Ist dies nicht möglich, so sollte das Neugeborene für die ersten 2 bis 3 Tage nach der Geburt überwacht werden.

Carvedilol ist lipophil und gemäß den Ergebnissen aus Studien mit laktierenden Tieren gehen Carvedilol und seine Metaboliten in die Muttermilch über. Daher sollten Mütter, die Carvedilol einnehmen, nicht stillen.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen von Carvedilol durchgeführt.

Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen (z.B. Schwindel, Müdigkeit) kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosierungserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

Nebenwirkungen

a)    Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen ist nicht dosisabhängig mit Ausnahme von Schwindel, Sehstörung und Bradykardie.

b)    Tabellarische Darstellung möglicher Nebenwirkungen

Das Risiko für die meisten Nebenwirkungen in Zusammenhang mit Carvedilol ist gleich für alle Indikationen. Ausnahmen werden in c) genannt.

Bei der Bewertung der Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

> 1/10

>    1/100 und < 1/10

>    1/1.000 und < 1/100

>    1/10.000 und < 1/1.000 < 1/10.000

	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Bronchitis, Pneumonie, Infektionen des oberen Respirationst rakts, Infektionen des Harntrakts
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Anämie, Thrombozyto penie			Leukopenie
Erkrankungen des Immunsystems					Überempfind lichkeitsreakt ionen (allergische Reaktion)
Stoffwechsel- und Ernährungsstöru ngen	Hyperglykäm ie (bei Patienten mit Diabetes mellitus, siehe 4.4), periphere Ödeme, Hypervolämi e,	Gewichtszun ahme, Hypercholest erinämie, Verschlechte rung der Blutglucoser egulationsme chanismen (Hyperglykä

	Flüssigkeitsr etention	mie, Hypoglykämi e) bei Patienten mit vorbestehend em Diabetes
Psychiatrische Erkrankungen		Depressionen , depressive Verstimmung en	Schlafstörun gen
Erkrankungen des Nervensystems	Schwindel, Kopfschmerz en		Präsynkope, Synkope, Parästhesie
Augenerkrankun gen	Sehstörungen	Verminderun g des Sehvermögen s, verminderter Tränenfluss (trockenes Auge), Augenreizun gen
Herzerkrankung en	Herzinsuffizi enz, Bradykardie	Ödeme, Hypervolämi e, Flüssigkeitsr etention	AV-Block, Angina pectoris	Vollständiger AV-Block, Verschlechte rung einer Herzinsuffizi enz
Gefäßerkrankun gen	Orthostatisch e Hypotonie, Hypotonie	, Störungen der peripheren Durchblutun g (kalte Extremitäten, periphere Verschlusskr ankheit, Verschlechte rung einer bestehenden intermittieren den Claudicatio und dem RaynaudSyndrom)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des		Dyspnoe, Lungenödem, Asthma bei prädisponiert		Verstopfte Nase

Mediastinums		en Patienten
Erkrankungen des Gastrointestinal t rakts	Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen	Dyspepsie, Bauchschmer zen,	Verstopfung		Trockener Mund
Leber- und Gallenerkrankun gen					Erhöhte Werte der Alaninaminot ransferase (ALT), Aspartatamin otransferase (AST) und Gammagluta myltransferas e (y-GT)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge webes			Hautreaktion en (z.B. allergisches Exanthem, Dermatitis, Urtikaria, Pruritus, psoriatische oder flechtenartige Hautläsionen ), Alopezie		Schwere Hautreaktion en (z.B. Erythema multiforme, StevenJohnsonSyndrom, Toxische epidermale Nekrolyse)
Skelettmuskel-, Bindegewebs- und Knochenerkrank ungen		Gliederschm erzen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Nierenversag en und abnormale Nierenfunkti on bei Patienten mit generalisierte r Gefäßerkrank ung und / oder Niereninsuffi zienz, Miktionsstör ungen		Verschlechte rung einer Nierenfunkti onsstörung	Harninkontin enz bei Frauen
Erkrankungen der Geschlechtsorga	Genitalödem		Erektile Dysfunktion

ne und Brustdrüse
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungso rt	Ödeme, Asthenie (Erschöpfung )	Schmerzen

c) Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Schwindel, Synkope, Kopfschmerzen und Asthenie sind meist mild und treten hauptsächlich zu Beginn der Behandlung auf.

Bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz kann sich die Herzinsuffizienz oder Flüssigkeitsretention bei Dosiserhöhungen von Carvedilol verschlechtern (siehe Abschnitt 4.4)

Herzinsuffizienz wurde bei Placebo-behandelten und Carvedilolbehandelten Patienten häufig berichtet (14,5 % gegen 15,4 %, bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion nach einem akuten Myokardinfarkt).

Reversible Verminderung der Nierenfunktion kann unter einer Carvedilol-Therapie auftreten bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz mit niedrigem Blutdruck, ischämie-bedingter Herzkrankheit und generalisierten Gefäßerkrankungen und/oder zugrunde liegender Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt 4.4).

Die Klasse der Betablocker kann zur Manifestation eines latenten Diabetes mellitus führen, manifester Diabetes kann sich verschlechtern, und die Blutglucoseregulationsmechanismen können beeinträchtigt sein.

Carvedilol kann zu Harninkontinenz bei Frauen führen, welche nach Absetzen von Carvedilol reversibel ist.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

FO 4.9    Überdosierung

Symptome und Erscheinungen

Bei Überdosierung kann es zu schwerer Hypotonie, Bradykardie, Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock und Herzstillstand kommen. Zusätzlich können Atembeschwerden, Bronchospasmen, Erbrechen, Bewusstseinsstörungen und auch Krampfanfälle auftreten.

Behandlung

Zusätzlich zu normalen Behandlungsverfahren müssen die Vitalfunktionen überwacht und falls erforderlich intensivmedizinisch korrigiert werden. Folgende unterstützende Maßnahmen können ergriffen werden:

Atropin kann bei exzessiver Bradykardie angewendet werden, während zu Aufrechterhaltung der ventrikulären Funktionen intravenös verabreichtes Glucagon oder Sympathomimetika (Dobutamin, Isoprenalin) empfohlen sind. Wenn eine positiv inotrope Unterstützung benötigt wird, kommen Phosphodiesterasehemmer (PDE) in Betracht.

Atropin: 0,5 - 2 mg intravenös (bei schwerer Bradykardie).

Glucagon: Anfangs 1-10 mg intravenös, falls erforderlich gefolgt von einer langsamen Infusion von 2-5 mg pro Stunde (für eine Aufrechterhaltung der kardiovaskulären Funktionen).

Sympathomimetika je nach Wirksamkeit und des Körpergewichtes des Patienten: Dobutamin, Isoprenalin oder Adrenalin.

Falls das vorherrschende Symptom der Überdosierung periphere Gefäßerweiterung ist, muss dem Patienten Noradrenalin oder Norfenefrin gegeben werden. Der Kreislauf des Patienten muss kontinuierlich überwacht werden.

Falls die Bradykardie des Patienten nicht auf die Pharmakotherapie anspricht, sollte eine Herzschrittmacher-Therapie begonnen werden.

Zur Behandlung von Bronchospasmen müssen dem Patienten ß-Sympathomimetika (in Aerosolform oder intravenös, wenn ein Aerosol nicht den gewünschten Effekt erzielt) oder Aminophyllin intravenös gegeben werden.

Wenn der Patient an Krampfanfällen leidet, soll Diazepam oder Clonazepam in Form einer langsam applizierten intravenösen Injektion verabreicht werden.

Carvedilol ist stark proteingebunden. Daher kann es nicht durch Dialyse entfernt werden.

Wichtiger Hinweis!

Bei schweren Überdosierungen, bei denen der Patient in einen Schockzustand gerät, muss die Behandlung über einen ausreichend langen Zeitraum aufrechterhalten werden, da die Ausscheidung und

Umverteilung von Carvedilol langsamer sein kann als unter normalen Umständen.

Die Dauer der Behandlung mit einem Antidot hängt von der Schwere der Überdosierung ab. Die unterstützende Behandlung muss solange fortgeführt werden, bis der Patient stabil ist.

Pharmakologische Eigenschaften

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: a- und Betablocker,

ATC-Code: C07AG02

Carvedilol ist ein nicht-selektiver Betablocker mit vasodilatierenden Eigenschaften, der den peripheren Gefäßwiderstand durch selektive a1-Rezeptorenblockade reduziert und aufgrund einer nicht-selektiven ß-Blockade das Renin - Angiotensin - System unterdrückt.

Die Plasma- Renin- Aktivität ist vermindert, eine Flüssigkeitsretention ist selten.

Carvedilol besitzt keine intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA). Genauso wie Propranolol hat Carvedilol membranstabilisierende Eigenschaften.

Carvedilol ist ein Racemat bestehend aus zwei Stereo-Isomeren. In Tiermodellen konnte demonstriert werden, dass beide Enatiomere alpha-adrenerge Rezeptorblockadeeigenschaften haben. Dem S(-) Enatiomer sind die nicht selektiven ß1- und ß2-Adrenorezeptor-blockierende Eigenschaften hauptsächlich zuzuschreiben.

Die antioxidativen Eigenschaften von Carvedilol und seinen Metaboliten wurden in In-vitro und in In-vivo-Experimenten im Tiermodell und in-vitro an verschiedenen menschlichen Zelltypen demonstriert.

Bei hypertonen Patienten wird die Blutdrucksenkung nicht von einer gleichzeitigen Erhöhung des peripheren Widerstandes begleitet, so wie dies unter der Behandlung mit reinen Betablockern beobachtet wurde. Die Herzfrequenz wird geringfügig gesenkt. Das Schlagvolumen bleibt unverändert. Der renale Blutfluss und die Nierenfunktion bleiben normalerweise unverändert, gleiches gilt für den peripheren Blutfluss. Kalte Extremitäten, die oft in Verbindung mit der Einnahme von Betablockern beobachtet werden, treten hier daher selten auf.

Carvedilol bewirkt bei hypertonen Patienten eine Erhöhung der PlasmaNoradrenalin- Konzentration.

Bei längerdauernder Behandlung von Patienten mit Angina pectoris wurde beobachtet, dass Carvedilol eine antiischämische Wirkung hat und Schmerzen verringert. Hämodynamische Studien zeigten eine Verringerung der ventrikulären Vor- und Nachlast.

Bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion oder Stauungsinsuffizienz bewirkte Carvedilol einen günstigen Einfluss auf hämodynamische Parameter sowie eine Verbesserung der linksventrikulären Ejektionsfraktion und eine Verringerung der Herzgröße.

Des Weiteren verminderte Carvedilol die Sterblichkeit sowie die Notwendigkeit von Hospitalisierungen aufgrund kardiovaskulärer Probleme bei Patienten mit Herzinsuffizienz.

Carvedilol hat keine nachteiligen Effekte auf das Serum-Lipid-Profil oder Elektrolyte. Das Verhältnis von HDL (high density lipoproteins) zu LDL (low density lipoproteins) bleibt im Normalbereich.

Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine Eigenschaften

Die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Carvedilol liegt bei etwa 25%. Die maximale Plasmakonzentration wird etwa 1 h nach der Einnahme erreicht. Es besteht eine lineare Korrelation zwischen Dosis und erreichtem Plasmaspiegel.

Bei Patienten mit verlangsamter Hydroxylierung von Debrisoquin sind die Plasmakonzentrationen von Carvedilol im Vergleich zu Patienten, die Debrisoquin schnell metabolisieren, bis zu 2-3 fach erhöht.

Die Einnahme von Carvedilol zusammen mit Nahrung hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit, allerdings wird der maximale Plasma-Spiegel verzögert erreicht.

Carvedilol ist sehr lipophil, es wird zu etwa 98 - 99% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 2 l/kg. Der First-pass- Effekt beträgt nach oraler Gabe von Carvedilol etwa 60-75%. Die Halbwertszeit von Carvedilol beträgt etwa 6 - 10 Stunden. Die Plasmaclearance liegt bei 590 ml/min.

Die Elimination erfolgt überwiegend biliär. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die Faeces. Ein kleinerer Teil wird in Form von Metaboliten über die Nieren ausgeschieden.

Carvedilol wird in großem Maße zu verschiedenen Metaboliten metabolisiert, die hauptsächlich biliär eliminiert werden. Hauptsächlich durch Oxidation des aromatischen Rings und Glucuronidation wird Carvedilol in der Leber metabolisiert.

Durch Demethylierung und Hydroxylierung am Phenolring entstehen 3 aktive Metaboliten mit ß-blockierenden Wirkungen.

Im Vergleich mit Carvedilol haben diese drei aktiven Metabolite einen schwachen vasodilatierenden Effekt. Auf Basis von präklinischen Studien zeigte sich, dass die ß-blockierenden Eigenschaften bei dem 4’-Hydroxyphenol-Metaboliten etwa 13 mal stärker ist als beim Carvedilol, die Konzentration dieses Metaboliten beim Menschen jedoch 10 mal geringer ist als die der Ausgangssubstanz.

Zwei der Hydroxycarbazol - Metabolite von Carvedilol sind extrem starke Antioxidantien, welche eine 30 - 80 mal stärkere Wirkung als Carvedilol gezeigt haben.

Eigenschaften beim Patienten

Die Pharmakokinetik von Carvedilol wird in Abhängigkeit vom Alter der Patienten verändert.

Die Carvedilol-Plasmaspiegel sind bei älteren Patienten etwa um 50% höher als bei jungen Patienten.

In Klinikstudien mit Patienten mit Leberzirrhose wurde die Bioverfügbarkeit von Carvedilol um das 4-fache höher, die maximale Plasmakonzentration um das 5 -fache höher und das Verteilungsvolumen um das 3- fache höher gemessen als in gesunden Patienten.

Bei Patienten mit Hypertonie und mäßiger (Kreatinin-Clearance 20-30 ml/min) bis schwerer (Kreatinin-Clearance < 20 ml/min) Niereninsuffizienz wurde ein Anstieg der Plasma-Konzentration des Carvedilols um etwa 40 - 55% im Vergleich mit Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachtet. Es gab jedoch große Schwankungen bei diesen Ergebnissen.

Präklinische Daten zur Sicherheit

Studien an Ratten und Mäusen ließen kein karzinogenes Potential von Carvedilol bei Dosen zwischen 75 mg/kg und 200 mg/kg (38 - 100 fache der für den Menschen empfohlenen Dosis) erkennen.

In-vitro und in-vivo-Tests am Säugetier und in anderen Tierarten ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potential von Carvedilol.

Bei der Gabe hoher Dosen von Carvedilol (> 200 mg/kg = > 100 fache der für den Menschen empfohlenen täglichen Höchstdosis) an trächtigen Ratten wurden unerwünschte Nebenwirkungen auf die Schwangerschaft und die Fruchtbarkeit beobachtet.

Das körperliche Wachstum und die Entwicklung der Feten war bei Dosen von Carvedilol > 60 mg/kg (> 30 fache der für den Menschen empfohlenen täglichen Höchstdosis) reduziert. Embryotoxizität (erhöhte Sterblichkeit nach Implantation der Feten) trat auf, jedoch gab es keine Fehlbildungen bei Ratten oder Kaninchen bei Dosen von 200 mg/kg und 75 mg/kg (38 - 100 fache der für den Menschen empfohlenen täglichen Höchstdosis).

Pharmazeutische Angaben

Liste der sonstigen Bestandteile Carve-Q 6,25 mg enthält:

Lactose-Monohydrat, Sucrose, Crospovidon, Povidon (K25), Hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph. Eur.),

Fax.: 0461 / 995799-40

Mitvertrieb Q-Pharm AG Bahnhofstrasse 1-3 23795 Bad Segeberg

F5 8.    Zulassungsnummern

59858.01.00

59858.02.00

59858.03.00

F6 9.    Datum der Erteilung der Zulassungen / Datum der Verlängerungen der

Zulassungen

Datum der Erteilung der Zulassungen: 12. August 2004 Datum der Verlängerung der Zulassungen: 04. September 2008

F10 10.    Stand der Information

September 2014

F11 11.    Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

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