Carvedilol-Ct 12,5 Mg Tabletten

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Carvedilol-CT 3,125 mg Tabletten Carvedilol-CT 6,25 mg Tabletten Carvedilol-CT 12,5 mg Tabletten Carvedilol-CT 25 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Carvedilol-CT 3,125 mg Tabletten Jede Tablette enthält 3,125 mg Carvedilol.

Carvedilol-CT 6,25 mg Tabletten Jede Tablette enthält 6,25 mg Carvedilol.

Carvedilol-CT 12,5 mg Tabletten Jede Tablette enthält 12,5 mg Carvedilol.

Carvedilol-CT 25 mg Tabletten Jede Tablette enthält 25 mg Carvedilol.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Carvedilol-CT 3,125 mg Tabletten

Runde, leicht bikonvexe, weiße Tablette mit abgeschrägten Kanten.

Carvedilol-CT 6,25 mg Tabletten

Ovale, leicht bikonvexe, weiße Tablette mit einer Prägung „S2" auf einer Seite und einer Bruchkerbe auf der anderen Seite.

Carvedilol-CT 12,5 mg Tabletten

Ovale, leicht bikonvexe, weiße Tablette mit einer Prägung „S3" auf einer Seite und einer Bruchkerbe auf der anderen Seite.

Carvedilol-CT 25 mg Tabletten

Runde, leicht bikonvexe, weiße Tablette mit abgeschrägten Kanten und einseitiger Bruchkerbe.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

- Essentielle Hypertonie

- Chronisch stabile Angina pectoris

- Zusätzliche Behandlung bei mittelschwerer bis schwerer stabiler chronischer Herzinsuffizienz

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Essentielle Hypertonie:

Carvedilol kann zur Behandlung von Hypertonie alleine oder in Kombination mit anderen Antihypertensiva, hauptsächlich Thiazid-Diuretika, angewendet werden. Eine 1-mal tägliche Dosierung wird empfohlen, jedoch ist die maximale Einzeldosis 25 mg und die empfohlene Tageshöchstdosis ist 50 mg.

Erwachsene:

Die empfohlene Anfangsdosis ist in den ersten beiden Tagen 12,5 mg 1-mal täglich. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von 25 mg/Tag weitergeführt. Falls erforderlich kann die Dosis schrittweise in Intervallen von mindestens 2 Wochen weiter erhöht werden.

Ältere Patienten:

Die empfohlene Anfangsdosis bei Hypertonie ist 12,5 mg 1-mal täglich. Diese Dosis kann auch für die weiterführende Behandlung ausreichend sein. Falls jedoch das therapeutische Ansprechen bei dieser Dosierung unzureichend ist, kann die Dosis schrittweise in Intervallen von mindestens 2 Wochen weiter erhöht werden.

Chronisch stabile Angina pectoris:

Eine 2-mal tägliche Einnahme wird empfohlen.

Erwachsene:

Die Anfangsdosis ist in den ersten beiden Tagen 12,5 mg 2-mal täglich. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von 25 mg 2-mal täglich fortgesetzt. Falls erforderlich, kann die Dosis schrittweise in Intervallen von mindestens 2 Wochen auf die empfohlene maximale Tagesdosis von 100 mg geteilt in 2 Dosen (2-mal am Tag) erhöht werden.

Ältere Patienten:

Die empfohlene Anfangsdosis ist in den ersten beiden Tagen 12,5 mg 2-mal täglich. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von 25 mg 2-mal täglich fortgesetzt, welche die empfohlene maximale Tagesdosis darstellt.

Herzinsuffizienz:

Carvedilol wird bei mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz zusätzlich zur konventionellen Basistherapie mit Diuretika, ACE-Hemmern, Digitalis und/oder Vasodilatatoren gegeben. Der Patient sollte klinisch stabil sein (keine Änderung der NYHA-Klasse, kein Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz) und die Basistherapie muss seit mindestens 4 Wochen vor der Behandlung stabil sein. Außerdem sollte der Patient eine erniedrigte linksventrikuläre Ejektionsfraktion aufweisen und die Herzfrequenz sollte > 50 Schläge pro Minute betragen und der systolische Blutdruck sollte > 85 mmHg sein (siehe Abschnitt 4.3).

Die Anfangsdosis ist in den ersten 2 Wochen 3,125 mg 2-mal täglich. Wenn diese Dosis vertragen wird, kann die Dosis langsam in Intervallen von nicht weniger als 2 Wochen auf 6,25 mg 2-mal täglich, dann auf 12,5 mg 2-mal täglich und schließlich auf 25 mg 2-mal täglich erhöht werden. Die Dosis sollte auf das höchste tolerierbare Level gesteigert werden.

Die empfohlene maximale Dosis ist 25 mg 2-mal täglich für Patienten mit einem Körpergewicht < 85 kg und 50 mg 2-mal täglich für Patienten mit einem Körpergewicht > 85 kg, vorausgesetzt die Herzinsuffizienz ist nicht schwerwiegend. Eine Dosiserhöhung auf 50 mg 2-mal täglich sollte vorsichtig unter engmaschiger ärztlicher Kontrolle des Patienten durchgeführt werden.

Eine vorübergehende Verschlechterung der Symptome der Herzinsuffizienz kann zu Beginn der Behandlung oder aufgrund einer Dosiserhöhung auftreten, vor allem bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz und/oder unter hochdosierter Diuretika-Behandlung. Dies erfordert in der Regel kein Absetzen der Behandlung, jedoch sollte die Dosis nicht erhöht werden. Der Patient sollte nach Behandlungsbeginn oder nach Dosiserhöhung 2 Stunden durch einen Arzt/Kardiologen überwacht werden. Vor jeder Dosiserhöhung sollte eine Untersuchung auf potenzielle Symptome einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder auf Symptome einer übermäßigen Gefäßerweiterung (z. B. Nierenfunktion, Körpergewicht, Blutdruck, Herzfrequenz und -rhythmus) durchgeführt werden.

Eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder der Flüssigkeitsretention wird durch eine Erhöhung der Dosis von Diuretika behandelt und die Carvedilol-Dosis sollte nicht erhöht werden, bis der Patient stabilisiert ist. Falls Bradykardie auftritt oder falls die AV-Leitung verlängert ist, sollte zunächst der Digoxin-Spiegel überwacht werden. Gelegentlich kann es nötig sein, die Carvedilol-Dosis zu reduzieren oder die Behandlung zeitweise ganz abzubrechen. Selbst in diesen Fällen kann die Einstellung der Carvedilol-Dosis häufig erfolgreich fortgeführt werden.

Nierenfunktion, Thrombozyten und Glucose (im Fall von NIDDM und/oder IDDM) sollten während der Dosiseinstellung regelmäßig kontrolliert werden. Nach der Dosiseinstellung kann die Häufigkeit der Kontrollen jedoch reduziert werden.

Falls Carvedilol für mehr als 2 Wochen abgesetzt wurde, sollte die Therapie mit 3,125 mg 2-mal täglich wieder begonnen und schrittweise gemäß den oben genannten Empfehlungen gesteigert werden.

Niereninsuffizienz:

Die Dosierung muss für jeden Patienten individuell bestimmt werden aber aufgrund der pharmakokinetischen Parameter gibt es keinen Hinweis, dass eine Dosisanpassung von Carvedilol bei Patienten mit Herzinsuffizienz erforderlich ist.

Mittelschwere Leberfunktionsstörungen:

Eine Dosisanpassung kann erforderlich sein.

Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre):

Es liegen unzureichende Daten über die Wirksamkeit und Sicherheit von Carvedilol vor.

Ältere Patienten:

Ältere Patienten können gegenüber den Wirkungen von Carvedilol empfindlicher sein und sollten besonders vorsichtig überwacht werden.

Wie bei anderen ß-Blockern und vor allem bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung sollte das Absetzen von Carvedilol ausschleichend erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung:

Die Tabletten sollten mit einer ausreichenden Menge Flüssigkeit eingenommen werden. Die Tabletten müssen nicht mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Dennoch wird empfohlen, dass Patienten mit Herzinsuffizienz Carvedilol-Tabletten mit Nahrung einnehmen, damit die Absorption langsamer ist und das Risiko eines orthostatischen Blutdruckabfalls verringert wird.

4.3 Gegenanzeigen

- Herzinsuffizienz der NYHA Klasse IV der Klassifizierung einer Herzinsuffizienz, die intravenöse inotrope Behandlung erfordert

- klinisch signifikante Leberfunktionsstörung

- Bronchialasthma

- AV-Block II. oder III. Grades

- schwere Bradykardie (< 50 Schläge pro Minute)

- Sick-Sinus-Syndrom (einschließlich sinuatrialer Block)

- kardiogener Schock

- schwere Hypotonie (systolischer Blutdruck unter 85 mmHg)

- Prinzmetal-Angina

- unbehandeltes Phäochromozytom

- Überempfindlichkeit gegenüber Carvedilol oder einen der Hilfsstoffe

- metabolische Acidose

- schwere periphere arterielle Kreislaufstörungen

- gleichzeitige intravenöse Behandlung mit Verapamil oder Diltiazem (siehe Abschnitt 4.5)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Warnhinweise sollten vor allem bei Patienten mit Herzinsuffizienz beachtet werden.

Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz sollte Carvedilol grundsätzlich zusätzlich zu Diuretika, ACE-Hemmern, Digitalis und/oder Vasodilatatoren angewendet werden.

Die Therapie sollte unter der Beobachtung eines Krankenhausarztes begonnen werden.

Die Therapie sollte nur dann begonnen werden, wenn der Patient mit Hilfe der üblichen Basistherapie seit mindestens 4 Wochen stabilisiert ist. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, Salz- und Flüssigkeitsmangel, ältere Patienten oder Patienten mit einem niedrigen Ausgangsblutdruck sollten nach der ersten Dosis oder nach Dosiserhöhung für etwa 2 Stunden überwacht werden, da es zu Hypotonie kommen kann. Hypotonie, die aufgrund übermäßiger Gefäßerweiterung auftritt, wird zunächst durch eine Reduktion der Dosis des Diuretikums behandelt.

Falls die Symptome anhalten, kann die Dosis eines ACE-Inhibitors reduziert werden. Zu Therapiebeginn oder während der Einstellung auf höhere Dosen Carvedilol, kann eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder der Flüssigkeitsretention auftreten. In diesen Fällen sollte die Dosis des Diuretikums erhöht werden. Gelegentlich kann es jedoch erforderlich sein, die Behandlung mit Carvedilol zu reduzieren oder abzubrechen. Die Carvedilol-Dosis sollte nicht erhöht werden, bevor die durch eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz hervorgerufenen Symptome oder eine durch die Gefäßerweiterung hervorgerufene Hypotonie unter Kontrolle sind.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit niedrigem Blutdruck (Systole < 100 mmHg), ischämischen Herzerkrankungen und generalisierter Atherosklerose und/oder zugrunde liegender Niereninsuffizienz wurde eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion unter Carvedilol-Therapie beobachtet. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit diesen Risikofaktoren sollte während der Dosiseinstellung mit Carvedilol die Nierenfunktion überwacht werden. Falls es zu einer signifikanten Verschlechterung der Nierenfunktion kommt, muss die CarvedilolDosis verringert oder die Therapie abgebrochen werden.

Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz, die mit Digitalis behandelt werden, sollte Carvedilol mit besonderer Vorsicht gegeben werden, da Digitalis und Carvedilol beide eine Verzögerung der AV-Überleitung bewirken (siehe Abschnitt 4.5).

Weitere Warnhinweise bezüglich Carvedilol undß-Blockern im Allgemeinen

Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung mit der Neigung zu Bronchospasmen, die nicht mit oraler oder inhalativer Medikation behandelt werden, sollte nur dann Carvedilol gegeben werden, wenn die zu erwartende Besserung die möglichen Risiken einer Anwendung überwiegt. Zu Behandlungsbeginn und während der Einstellung auf Carvedilol sollten die Patienten engmaschig überwacht werden und die Carvedilol-Dosis ist beim Auftreten von Bronchospasmen zu verringern.

Carvedilol kann Symptome und Anzeichen einer akuten Hypoglykämie verschleiern. Bei Patienten, die an Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz leiden, kann die Anwendung von Carvedilol gelegentlich mit einer Verschlechterung der Blut-Glucose-Einstellung verbunden sein.

Daher ist es erforderlich, Diabetiker, die Carvedilol einnehmen, durch regelmäßige Blutzuckermessungen, vor allem bei der Dosiseinstellung, engmaschig zu überwachen und die antidiabetische Medikation, wenn erforderlich, anzupassen (siehe Abschnitt 4.5). Der Blutzuckerspiegel sollte auch nach längerem Fasten engmaschig überwacht werden.

Carvedilol kann Symptome einer Hyperthyreose verschleiern.

Carvedilol kann eine Bradykardie auslösen. Falls die Pulsrate auf weniger als 55 Schläge pro Minute abfällt und Symptome, die im Zusammenhang mit Bradykardie stehen, auftreten, ist die Carvedilol-Dosis zu reduzieren.

Wenn Carvedilol gleichzeitig mit Calcium-Kanalblocker wie Verapamil oder Diltiazem oder mit anderen Antiarrhythmika, vor allem Amiodaron, angewendet wird, müssen Blutdruck und EKG des Patienten überwacht werden. Die gleichzeitige intravenöse Gabe sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Eine gleichzeitige Anwendung mit Cimetidin sollte nur mit Vorsicht erfolgen, da die Wirkungen von Carvedilol verstärkt werden können (siehe Abschnitt 4.5).

Träger von Kontaktlinsen sollten auf eine mögliche Verringerung der Sekretion von Tränenflüssigkeit hingewiesen werden.

Bei der Gabe von Carvedilol an Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen in der Vorgeschichte und bei Patienten, die sich einer Desensibilisierungs-Therapie unterziehen, ist besondere Vorsicht erforderlich, da ß-Blocker sowohl die Sensibilität gegenüber Allergenen erhöhen als auch die Schwere anaphylaktischer Reaktionen erhöhen können. Vorsicht ist auch geboten, wenn Carvedilol an Patienten verschrieben wird, die unter Psoriasis leiden, da Hautreaktionen verschlimmert werden können.

Carvedilol sollte bei Patienten mit peripheren Gefäßerkrankungen mit Vorsicht angewendet werden, da ß-Blocker die Symptome der Krankheit verschlimmern können. Dasselbe gilt für Patienten mit Raynaud-Syndrom, da es zu einer Verschlimmerung der Symptome kommen kann.

Patienten von denen bekannt ist, dass sie Debrisoquine schlecht metabolisieren, sollten bei Therapiebeginn engmaschig überwacht werden. (siehe Abschnitt 5.2).

Da nur begrenzte klinische Erfahrungen vorliegen, sollte Carvedilol nicht angewendet werden bei Patienten mit labiler oder sekundärer Hypertonie, Orthostase, akuter entzündlicher Herzerkrankung, hämodynamisch wirksamer Obstruktion der Herzklappen oder des Herzausflusstraktes, Endstadien peripherer arterieller Durchblutungsstörungen sowie bei gleichzeitiger Behandlung mit a₁-Rezeptor-Antagonisten oder a₂-Rezeptor-Agonisten.

Bei Patienten mit Phäochromozytom sollte zu Beginn eine Behandlung mit a-Blockern begonnen werden bevor ein ß-Blocker eingesetzt wird. Obwohl Carvedilol a- und ß-blockierend wirkt, liegen bei dieser Erkrankung nicht genügend Erfahrungen vor. Daher wird bei diesen Patienten zu Vorsicht geraten.

Aufgrund seiner negativ dromotropen Wirkung sollte Carvedilol bei Patienten mit einem Herzblock I. Grades mit Vorsicht angewendet werden.

ß-Blocker senken das Risiko von Arrhythmien bei der Anästhesie, jedoch kann das Risiko einer Hypotonie gleichzeitig erhöht sein. Vorsicht ist daher bei der Anwendung bestimmter Anästhetika geboten. Neuere Studien weisen jedoch auf einen Nutzen von ß-Blockern bei der Prävention perioperativer Morbidität sowie auf eine Reduktion des Auftretens kardiovaskulärer Komplikationen hin.

Wie alle ß-Blocker sollte Carvedilol nicht abrupt abgesetzt werden. Dies gilt vor allem für Patienten mit ischämischer Herzerkrankung. Die Therapie mit Carvedilol muss ausschleichend innerhalb von 2 Wochen abgesetzt werden, z. B. durch Reduktion der täglichen Dosis auf die Hälfte alle 3 Tage. Falls erforderlich sollte gleichzeitig mit der Ersatztherapie begonnen werden, um eine Verschlechterung der Angina pectoris zu verhindern.

Die Anwendung von Carvedilol-CT Tabletten kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Carvedilol-CT Tabletten als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten, die an seltenen angeborenen Stoffwechselerkrankungen wie Galaktose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder GlucoseGalaktose Malabsorption leiden, sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält Sucrose. Patienten, die an seltenen angeborenen Stoffwechselerkrankungen wie Fructose-Intoleranz, Glukose-Galaktose Malabsorption oder Sucrase-Isomaltase Insuffizienz leiden, sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Antiarrhythmika

Vereinzelte Fälle von Erregungsleitungsstörungen (selten mit einer Störung der Hämodynamik) wurden berichtet, wenn Carvedilol und Diltiazem, Verapamil und/oder Amiodaron gleichzeitig oral angewendet wurden. Wie bei anderen ß-Blockern sollten das EKG und der Blutdruck engmaschig überwacht werden, wenn gleichzeitig Calcium-Kanalblocker vom Verapamil- oder Diltiazem-Typ gegeben werden wegen des Risikos einer AV-Überleitungsstörung oder einer Herzinsuffizienz (synergetischer Effekt). Eine engmaschige Überwachung sollte in Fällen der gleichzeitigen Gabe von Carvedilol mit Amiodaron (oral) oder Klasse I Antiarrhythmika erfolgen. Bei Patienten, die Amiodaron einnahmen, wurde kurz nach Beginn der Behandlung mit einem ß-Blocker über Bradykardie, Herzstillstand und Kammerflimmern berichtet. Die Gefahr einer Herzinsuffizienz besteht bei gleichzeitiger intravenöser Therapie mit Klasse Ia und Ic Antiarrhythmika.

Die gleichzeitige Behandlung mit Reserpin, Guanethidin, Methyldopa, Guanfacin und Monoaminoxidase-Inhibitoren (ausgenommen MAO-B-Inhibitoren) kann zu einer zusätzlichen Abnahme der Herzfrequenz führen. Die Vitalparameter sollten überwacht werden.

Dihydropyridine

Die Anwendung von Dihydropyridinen und Carvedilol sollte unter engmaschiger Überwachung erfolgen, da über Herzinsuffizienz und schwere Hypotonie berichtet wurde.

Nitrate

Verstärkte blutdrucksenkende Wirkung.

Herzglykoside

Eine Erhöhung der Steady-state-Digoxin-Spiegel um etwa 16 % sowie der Digitoxin-Spiegel um etwa 13 % wurde bei Hypertonie-Patienten im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Einnahme von Carvedilol und Digoxin beobachtet. Die Überwachung der Plasma-DigoxinKonzentrationen wird zu Beginn und beim Absetzen der Behandlung mit Carvedilol sowie bei Dosisanpassungen empfohlen.

Andere blutdrucksenkende Arzneimittel

Carvedilol kann die Wirkungen anderer gleichzeitig angewendeter Antihypertensiva (z. B. a1-Rezeptor-Antagonisten) und von Arzneimitteln mit blutdrucksenkenden Nebenwirkungen wie Barbiturate, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva, gefäßerweiternde Arzneimittel sowie Alkohol verstärken.

Cyclosporin

Der Plasmaspiegel von Cyclosporin ist erhöht, wenn gleichzeitig Carvedilol angewendet wird. Es wird empfohlen, dass die Cyclosporin-Konzentrationen sorgfältig überwacht werden.

Antidiabetika einschließlich Insulin

Der blutzuckersenkende Effekt von Insulin und oralen Antidiabetika kann verstärkt werden. Die Symptome einer Hypoglykämie können verschleiert werden. Bei Diabetes-Patienten ist die regelmäßige Kontrolle des Blutzuckerspiegels erforderlich.

Clonidin

Im Fall, dass sowohl Carvedilol als auch Clonidin abgesetzt werden sollen, sollte Carvedilol einige Tage vor dem stufenweisen Absetzen von Clonidin abgesetzt werden.

Inhalations-Anästhetika

Bei der Anästhesie ist Vorsicht geboten aufgrund von synergetischen, negativ inotropen und hypotensiven Effekten von Carvedilol und bestimmten Anästhetika.

NSAIDs, Östrogene und Corticosteroide

Der blutdrucksenkende Effekt von Carvedilol ist aufgrund der Wasser- und Natrium-Retention verringert.

Arzneimittel, die Cytochrom P450 Enzyme induzieren oder inhibieren Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die Cytochrom-P450-Enzyme induzieren (z. B. Rifampicin und Barbiturate) oder inhibieren (z. B. Cimetidin, Ketoconazol, Fluoxetin, Haloperidol, Verapamil, Erythromycin) müssen während der gleichzeitigen Behandlung mit Carvedilol engmaschig überwacht werden, da die Serumkonzentration von Carvedilol durch die zuerst genannten Stoffe verringert und durch die Enzym-Inhibitoren erhöht sein kann.

Sympathomimetika mit a-mimetischen und ß-mimetischen Wirkungen Gefahr von Hypertonie und übermäßiger Bradykardie.

Ergotamine

Zunahme der Gefäßverengung.

Muskelrelaxantien

Verstärkter neuromuskulärer Block.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Die Einnahme von Carvedilol während der Schwangerschaft und Stillzeit wird nicht empfohlen.

Carvedilol zeigte in Reproduktionsstudien an Tieren keine teratogene Wirkung, jedoch liegen keine ausreichenden Erfahrungen zur Sicherheit bei schwangeren Frauen vor (siehe Abschnitt 5.3).

ß-Blocker vermindern die Durchblutung der Plazenta, was zu intrauterinem Tod des Fötus und Fehl- und Frühgeburten führen kann. Außerdem können beim Fötus und beim Neugeborenen Nebenwirkungen (vor allem Hypoglykämie, Bradykardie, Atemdepression und Hypothermie) auftreten. Es besteht ein erhöhtes Risiko für Herz- und Lungenkomplikationen beim Neugeborenen nach der Geburt. Carvedilol sollte bei schwangeren Frauen nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter die möglichen Gefahren für den Fötus/das Neugeborene überwiegt. Die Behandlung sollte 2-3 Tage vor dem erwarteten Geburtstermin beendet werden. Falls dies nicht möglich ist, sollte das Neugeborene für die ersten 2-3 Tage nach der Geburt überwacht werden.

Carvedilol ist lipophil und gemäß den Ergebnissen aus Studien mit lactierenden Tieren gehen Carvedilol und seine Metaboliten in die Muttermilch über. Daher sollten Mütter, die Carvedilol einnehmen, nicht stillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bei manchen Patienten kann die Aufmerksamkeit vor allem zu Beginn und während der Einstellung der Behandlung verringert sein. Bei guter therapeutischer Kontrolle ist eine Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durch Carvedilol nicht bekannt.

4.8 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen treten hauptsächlich zu Behandlungsbeginn auf.

Bei Patienten mit Hypertonie und Angina pectoris ist das Nebenwirkungsprofil ähnlich dem, das bei Patienten mit Herzinsuffizienz beobachtet wird. Jedoch ist die Häufigkeit der Nebenwirkungen bei Patienten mit Hypertonie und Angina pectoris geringer.

Nebenwirkungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz, über die in klinischen Studien berichtet wurde

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien bei Patienten mit Herzinsuffizienz auftraten und bei Testpersonen unter Placebo nicht genauso häufig auftraten, sind in der unten stehenden Tabelle aufgeführt.

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100) bis < 1/10

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten

(> 1/10.000 bis < 1.000)

Störungen des Blut-und Lymphsystems

leichte

Thrombo

zytopenie

Stoffwechsel- und Ernährungs-

Hyperglykämie*

Periphere

störungen	Ödeme, Hypervolämie, Flüssigkeits retention
Störungen des Nervensystems		Schwindel		Synkope
Augenerkrankungen	Sehstörungen
Funktionsstörungen des Herzens	periphere Ödeme, Bradykardie			völliger AV-Block, Verschlechterung der Herzinsuffizienz
Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege				Verschlechterung der Nierenfunktion
Funktiosstörungen der Gefäße	orthostatische Hypotonie
Gastrointestinale Beschwerden	Übelkeit, Durchfall, Erbrechen		Verstopfung
Funktionsstörungen der Fortpflanzungsorgane und der Brust	Ödeme der Genitalien
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle	Ödeme

* Hyperglykämie (bei Patienten mit Diabetes mellitus) (siehe Abschnitt 4.4)

Bei Patienten mit generalisierter Atherosklerose und/oder eingeschränkter Nierenfunktion sind akutes Nierenversagen und Störungen der Nierenfunktion seltene Nebenwirkungen. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist nicht dosisabhängig, mit Ausnahme von Schwindel, Sehstörungen, Bradykardie und Verschlechterung der Herzinsuffizienz.

Die Herzkontraktilität kann während der Dosisanpassung verringert sein, dies tritt jedoch selten auf.

Nebenwirkungen, die bei Patienten mit Hypertonie und Angina pectoris in klinischen Studien berichtet wurden.

	Sehr häufig (> 1/10)	Häufig (> 1/100) bis < 1/10	Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)	Selten (> 1/10.000 bis < 1.000)	Sehr selten (< 1/10.000)
Störungen des Blut- und Lymphsystems				Leichte Thrombo zytopenie, Leukopenie
Stoffwechsel- und Ernährungs störungen		Hyper- chole sterin- ämie		Periphere Ödeme
Psychische				Schlaf-

Störungen			störungen, Depressionen
Störungen des Nervensystems	Schwindel, Kopf schmerzen		Parästhesien, Synkope*
Augen erkrankungen	verminderter Tränenfluss			Sehstö rungen, Augen reizung
Störungen des Herzens	Bradykardie*
Funktionsstörungen der Gefäße	Orthosta tische Hypotonie		periphere Kreislauf störungen
Respirato rische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen			Stauung des Nasensekrets
Gastro intestinale Beschwerden		Übelkeit, Bauch schmer zen, Durchfall	Verstopfung, Erbrechen	Mund trockenheit
Funktionsstörungen des Bewe-gungsappa-rates, des Bindegewebes und der Knochen	Glieder schmerzen
Funktionsstörungen der Nieren und der ableitenden Harnwege			Verschlechterung der Nierenfunktion	Schwierigkeiten beim Wasserlassen
Funktionsstörungen der Fortpflanzungsorgane und der Brust				Impotenz
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikations stelle	Müdigkeit*
Unter suchungen			erhöhte Serum-Trans- aminasewerte

*Diese Reaktionen treten vor allem zu Behandlungsbeginn auf.

Sehr seltene Nebenwirkungen umfassen Angina pectoris, AV-Block und Verschlechterung der Symptome bei Patienten, die an Claudicatio intermittens oder Raynaud-Syndrom leiden.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen.

Bei prädisponierten Patienten wurde asthmatische Dyspnoe beobachtet.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Verschiedene Hautreaktionen wurden selten beschrieben (z. B. allergisches Exanthem, Urtikaria, Pruritus und flechtenartige Reaktionen). Es kann zu psoriatischen Hautläsionen kommen oder bestehende Läsionen können sich verschlechtern.

Insbesondere nicht-selektive ß-Blocker können außerdem dazu führen, dass ein latenter Diabetes mellitus manifest wird und sich verschlechtert und dass die Kontrolle des Blutzuckerspiegels gestört wird. Leichte Störungen des Blutzuckergleichgewichts sind auch bei der Behandlung mit Carvedilol möglich, jedoch nicht häufig.

4.9 Überdosierung

Symptome

Eine Überdosierung kann schwere Hypotonie, Bradykardie, Herzinsuffizienz, kardiogenen Schock und Herzstillstand auslösen. Es kann auch zu Atembeschwerden, Bronchospasmen, Erbrechen, Bewusstseinsstörungen und Krampfanfällen kommen.

Behandlung

Zusätzlich zu normalen Behandlungsverfahren müssen die Vitalfunktionen überwacht und falls erforderlich intensivmedizinisch korrigiert werden. Die folgenden unterstützenden Maßnahmen können ergriffen werden:

Atropin: 0,5-2 mg intravenös (zur Behandlung schwerer Bradykardie)

Glucagon: anfangs 1-10 mg intravenös, falls erforderlich gefolgt von einer langsamen Infusion von 2-5 mg/Stunde (zur Erhaltung der kardiovaskulären Funktion)

Sympathomimetika je nach Wirksamkeit und dem Gewicht des Patienten: Dobutamin, Isoprenalin oder Adrenalin

Falls das vorherrschende Symptom der Überdosierung periphere Gefäßerweiterung ist, muss dem Patienten Noradrenalin oder Etilefrin gegeben werden. Der Kreislauf des Patienten muss kontinuierlich überwacht werden.

Falls die Bradykardie des Patienten nicht auf die Pharmakotherapie anspricht, sollte eine Herzschrittmacher-Therapie begonnen werden. Zur Behandlung von Bronchospasmen müssen dem Patienten ß-Sympathomimetika (als Aerosol oder intravenös, falls das Aerosol keine ausreichende Wirkung hat) oder Theophyllin intravenös gegeben werden. Falls der Patient Krampfanfälle hat, kann Diazepam als langsame intravenöse Injektion angewendet werden.

Carvedilol ist stark proteingebunden. Daher kann es nicht durch Dialyse entfernt werden.

Wichtig!

In Fällen schwerer Überdosierung, wenn der Patient sich im Schockzustand befindet, sollte die unterstützende Behandlung über eine ausreichend lange Zeitspanne fortgesetzt werden, da die Ausscheidung und die Umverteilung von Carvedilol wahrscheinlich langsamer als normal erfolgen. Die Dauer der Behandlung mit dem Antidot richtet sich nach der Schwere der Überdosierung; die unterstützende Behandlung muss fortgesetzt werden bis der Patient stabilisiert ist.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: a- und ß-Blocker ATC-Code: C07AG02

Carvedilol ist ein vasodilatatorischer nicht-selektiver ß-Blocker, der den peripheren Gefäßwiderstand durch selektive a₁-Rezeptorenblockade reduziert und aufgrund der nichtselektiven ß-Blockade das Renin-Angiotensin-System unterdrückt. Die Plasma-Renin-Aktivität ist vermindert und eine Flüssigkeitsretention tritt selten auf.

Carvedilol besitzt keine intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA). Wie Propranolol hat es membranstabilisierende Eigenschaften.

Carvedilol ist ein Racemat aus 2 Stereoisomeren. Im Tiermodell zeigten beide Enantiomere die Fähigkeit a-Adrenorezeptoren zu blockieren. Die nicht-selektive ß₁- und ß₂-Adrenozeptorenblockade ist hauptsächlich dem S(-)Enantiomer zuzuschreiben.

Die antioxidativen Eigenschaften von Carvedilol und seinen Metaboliten wurden In-vitro- und In-vivo-Tierstudien sowie in vitro in einer Reihe humaner Zelltypen nachgewiesen.

Bei hypertonen Patienten wird die Blutdrucksenkung nicht, wie bei reinen ß-Blockern beobachtet wird, von einer gleichzeitigen Erhöhung des peripheren Widerstandes begleitet. Die Herzfrequenz wird geringfügig gesenkt. Das Schlagvolumen bleibt unverändert. Der renale Blutfluss und die Nierenfunktion bleiben unverändert wie auch der periphere Blutfluss. Daher tritt ein Kältegefühl in den Extremitäten, das oft bei der Anwendung von ß-Blockern beobachtet wird, selten auf. Bei hypertonen Patienten erhöht Carvedilol die Plasmakonzentration von Norepinephrin.

Bei längerdauernder Behandlung von Patienten mit Angina pectoris, wurde beobachtet, dass Carvedilol eine antiischämische Wirkung hat und Schmerzen verringert. Hämodynamische Studien haben gezeigt, dass Carvedilol die ventrikuläre Vor- und Nachlast verringert. Bei Patienten mit Linksherzinsuffizienz oder dekompensierter Herzinsuffizienz hat Carvedilol einen günstigen Einfluss auf die hämodynamischen Parameter, die linksventrikuläre Ejektionsfraktion und die Herzgröße.

Carvedilol hat keinen negativen Einfluss auf das Serumlipid-Profil oder die Elektrolyte. Das Verhältnis von HDL (High-Density Lipoproteine) zu LDL (Low-Density Lipoproteine) bleibt normal.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine Eigenschaften:

Die absolute Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe von Carvedilol beträgt etwa 25 %. Die maximale Plasmakonzentration wird etwa 1 Stunde nach der Einnahme erreicht. Es besteht eine lineare Korrelation zwischen Dosis und erreichtem Plasmaspiegel. Bei Patienten mit verlangsamter Hydroxylierung von Debrisoquin sind die Plasmakonzentrationen von Carvedilol, im Vergleich zu Patienten, die Debrisoquin schnell metabolisieren, bis zu 2-3fach erhöht. Die Bioverfügbarkeit wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht verändert, allerdings wird der maximale Plasmaspiegel verzögert erreicht. Carvedilol ist eine stark lipophile Substanz. Etwa 98-99 % des Carvedilol wird an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 2 l/kg. Der First-pass-Effekt beträgt nach oraler Gabe etwa 60-75 %.

Die durchschnittliche Eliminations-Halbwertszeit von Carvedilol liegt zwischen 6 und 10 Stunden. Die Plasma-Clearance liegt bei etwa 590 ml/min. Die Elimination erfolgt hauptsächlich biliär. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die Faeces. Ein kleinerer Teil wird in Form von Metaboliten über die Nieren ausgeschieden.

Carvedilol wird extensiv in eine Vielzahl Metaboliten abgebaut, die hauptsächlich biliär ausgeschieden werden. Carvedilol wird in der Leber hauptsächlich durch Oxidation am aromatischen Ring und Glukuronidierung metabolisiert. Demethylierung und Hydroxylierung am Phenolring führt zu 3 aktiven Metaboliten mit ß-blockierender Wirkung. Im Vergleich zu Carvedilol haben diese 3 aktiven Metaboliten eine schwach vasodilatatorische Wirkung. Auf Basis von präklinischen Studien wurde gezeigt, dass der 4'-Hydroxyphenolmetabolit eine 13-mal stärkere ß-blockierende Wirkung hat als Carvedilol. Die Konzentrationen des Metaboliten im Menschen sind allerdings etwa 10-mal geringer als die von Carvedilol. 2 der Hydroxycarbazol-Metaboliten von Carvedilol sind sehr wirksame Antioxidantien, die im Vergleich zu Carvedilol 30- bis 80-mal wirksamer sind.

Eigenschaften beim Patienten:

Die Pharmakokinetik von Carvedilol wird durch das Alter beeinflusst. Die Plasmaspiegel von Carvedilol sind bei älteren Patienten etwa 50 % höher als bei jungen Patienten. In einer Studie mit Patienten mit Leberzirrhose war die Bioverfügbarkeit von Carvedilol 4-mal höher, die maximale Plasmakonzentration 5-mal höher und das Verteilungsvolumen 3-mal höher als bei gesunden Menschen. Bei einigen hypertonen Patienten mit leichter (Creatinin-Clearance 20-30 ml/min) oder schwerer (Creatinin-Clearance < 20 ml/min) Niereninsuffizienz wurde im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion eine um etwa 40-55 % erhöhte Plasmakonzentration beobachtet. Es gab jedoch große Schwankungen bei diesen Ergebnissen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Studien an Ratten und Mäusen ließen kein karzinogenes Potenzial von Carvedilol bei Dosen zwischen 75 mg/kg und 200 mg/kg (das 38-100fache der für den Menschen empfohlenen Dosis) erkennen.

Carvedilol zeigte in Studien, die an Säugetieren oder anderen Tieren in vitro oder in vivo durchgeführt wurden, kein mutagenes Potenzial.

Bei der Gabe hoher Dosen (> 200 mg/kg = > 100fache der für den Menschen empfohlenen täglichen Höchstdosis) an trächtigen Ratten wurden unerwünschte Nebenwirkungen auf die Schwangerschaft und die Fruchtbarkeit beobachtet. Das körperliche Wachstum und die Entwicklung der Föten war bei Dosen von > 60 mg/kg (das > 30fache der für den Menschen empfohlenen täglichen Höchstdosis) verzögert. Embryotoxizität (erhöhte Sterblichkeit nach Implantation des Embryos) trat auf, aber es gab keine Fehlbildungen bei Ratten oder Kaninchen bei Dosen von 200 mg/kg und 75 mg/kg (das 38-100fache der für den Menschen empfohlenen täglichen Höchstdosis).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Sucrose, Lactose-Monohydrat, Povidon K25, Hochdisperses Siliciumdioxid, Crospovidon, Magnesiumstearat.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Blisterpackungen (OPA/Al/PVC Aluminium-Blisterpackungen): In der Blisterpackung aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Laminierte OPA/Al/PVC Folie-Aluminiumfolie.

Carvedilol-CT 3,125 mg Tabletten Packungen mit 28 Tabletten (N1)

Carvedilol-CT 6,25 mg Tabletten

Packungen mit 14, 28, 100 Tabletten (N1/N1/N3)

Carvedilol-CT 12,5 mg Tabletten

Packungen mit 28, 50, 100 Tabletten (N1/N2/N3)

Carvedilol-CT 25 mg Tabletten

Packungen mit 28, 50, 100 Tabletten (N1/N2/N3)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

CT-Arzneimittel GmbH Lengeder Str. 42a 13407 Berlin Telefon: 0 30/40 90 08-0 Telefax: 0 30/40 90 08-21 www.ct-arzneimittel.de

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Carvedilol-CT 3,125 mg Tabletten 57157.00.00

Carvedilol-CT 6,25 mg Tabletten

57157.01.00

Carvedilol-CT 12,5 mg Tabletten

57157.02.00

Carvedilol-CT 25 mg Tabletten

57157.03.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 5. August 2003 Datum der Verlängerung der Zulassung: 7. März 2008

10. STAND DER INFORMATION

März 2008

11. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig