ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Cefixim HEXAL100 mg/5 ml Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

5 ml der gebrauchsfertigen Suspension enthalten 111,9 mg Cefixim 3 H₂O (entsprechend 100 mg Cefixim).

Sonstiger Bestandteil: Sucrose 2,5 g

Die vollständie Auflistung der sonstige Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Weißes bis hellgelbes Granulat.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Cefixim ist zur oralen Behandlung folgender akuter und chronischer bakterieller Infektionen unterschiedlicher Schweregrade geeignet, die durch Cefixim-empfindliche Erreger verursacht werden:

• Infektion der unteren Atemwege

• Infektionen des HNO-Bereichs (z. B. Otitis media, Sinusitis, Tonsillitis, Pharyngitis, Laryngitis)

• Harnwegsinfektionen einschließlich gonorrhoischer Urethritis

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche:

Einmal täglich 400 mg (=20 ml der gebrauchsfertigen Suspension) als Einzeldosis oder 2 mal täglich 200 mg (=10 ml) im Abstand von 12 Stunden.

Kinder unter 12 Jahren:

8 mg Cefixim/kg Körpergewicht/Tag: entweder als Einzeldosis oder 2 mal täglich 4 mg/kg Körpergewicht im Abstand von 12 Stunden.

Dosierungsempfehlungen für Spritzen (10 ml, Graduierung in 0,5-ml-Schritten) und Löffel (5 ml mit Graduierungen bei 1,25 und 2,5 ml) sind in der folgenden Tabelle angegeben, da das Arzneimittel Cefixim HEXAL 100 mg/5ml Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen entwedereine Dosierspritze oder einen Messlöffel enthält (siehe Abschnitt 6.5). 1 ml der zubereiteten Suspension enthält 20 mg Cefixim.

		Dosierspritze		Messlöffel
Körpergewicht (kg)	Tagesdosis (mg)		Tagesdosis (ml)		Tagesdosis (Messlöffel)
2,5	20		1		1 x ½ (oder 2 x 1/4)
5	40		2
6	48		2,5
7,5	60		3		1 x 1 (oder 2 x 1/2 )
10	80		4
12,5	100		5
15	120		6		1 x 2 (oder 2 x 1)
1705	140		7
20	160		8
22,5	180		9
25	200		10
27,5	220		11		1 x 3 (oder 2 x 1 1/2 )
30	240		12
37,5	300		15
> 37,5	400		20		1 x 4 (oder 2 x 2)

Jugendlichen und Erwachsenen ohne Schluckprobleme wird die Anwendung von Cefixim Kapseln oder Tabletten empfohlen.

Die Behandlungsdauer richtet sich nach dem Verlauf der Infektion. Im Allgemeinen liegt die Dauer einer Behandlung mit Antibiotika bei 7 bis 10 Tagen. Bei Infektionen mit Streptokokken ist eine Mindesttherapiedauer von 10 Tagen zur Vermeidung von Folgeerkrankungen (rheumatisches Fieber, Glomerulonephritis) angezeigt.

Bei unkomplizierten Infektionen der unteren Harnwege bei Frauen reicht oft eine Behandlung von 1 bis 3 Tagen aus.

Bei einer Gonorrhoe ist in der Regel eine einmalige Gabe von 400 mg Cefixim ausreichend.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei Patienten mit signifikant eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosis zu reduzieren. Bei Erwachsenen und Jugendlichen mit einer Kreatinin-Clearance von <20 ml/min/1,73 m² wird eine Dosisanpassung auf einmal täglich 200 mg empfohlen.

Bei Kindern unter 12 Jahren mit einer Kreatinin-Clearence von < 20 ml/min/1,73 m² sollte nur einmal täglich eine Dosis von 4 mg Cefixim/kg Körpergewicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Die gebrauchsfertige Suspension soll unverdünnt vor oder während einer Mahlzeit eingenommen werden.

Zur Zubereitung der gebrauchsfertigen Suspension wird die Flasche mit Granulat kräftig geschüttelt, dann wird frisches Trinkwasser bis zur Füllmarke hinzugefügt und sofort wiederum kräftig geschüttelt. Nach einer kurzen Standzeit wird nochmals Wasser bis zur Füllmarke eingefüllt und nochmals kräftig geschüttelt. Die weiße bis weiß-gelbliche Suspension ist jetzt gebrauchsfertig. Die Flasche ist vor jeder Entnahme von Suspension gut zu schütteln. Zur korrekten Einnahme der Dosis ist der Packung ein 5 ml Messlöffel (mit Graduierungen bei 1,25 und 2,5 ml) oder eine 10 ml Dosierspritze mit Adapter beigelegt.

Nach Zubereitung der gebrauchsfertigen Suspension ist Cefixim HEXAL 100 mg / 5 ml innerhalb von 2 Wochen zu verwenden!

4.3 Gegenanzeigen

Cefixim ist kontraindiziert bei Überempfindlichkeit gegen Cefixim, andere Cephalosporin-Antibiotika sowie einer bekannten Sofortreaktion und einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion gegenüber Penicillin oder anderen Beta-Lactam-Antibiotika oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels. Zu Kreuzallergie siehe Abschnitt 4.4.

Bei Frühgeborenen und Neugeborenen (0–27 Tage) ist Cefixim kontraindiziert

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Besondere Vorsicht ist angebracht bei Patienten, bei denen eine allergische Reaktion auf Penicilline oder andere Beta-Lactam-Antibiotika aufgetreten ist, da eine Kreuzreaktion möglich ist (für Gegenanzeigen aufgrund bekannter Überempfindlichkeitsreaktionen siehe Abschnitt 4.3).

Bei Auftreten einer allergischen Reaktion auf Cefixim (siehe Abschnitt 4.8), muss die Behandlung mit Cefixim sofort abgebrochen und entsprechende Notfallmaßnahmen müssen eingeleitet werden.

Bei Patienten mit allergischer Diathese oder Asthma ist bei der Anwendung von Betalaktam-Antibiotika besondere Vorsicht geboten, da bei diesen Patienten häufiger mit Überempfindlichkeitsreaktionen zu rechnen ist.

Bei Vorliegen schwerer Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min/1,73 m²) ist Cefixim mit besonderer Vorsicht anzuwenden.

Nifedipin, ein Calcium-Kanal-Blocker, kann die Bioverfügbarkeit von Cefixim bis zu 70 % erhöhen.

Bei der Anwendung von Breitspektrum-Antibiotika wurde über pseudomambranöse Kolitis berichtet. Deshalb ist es wichtig, diese Diagnose bei Patienten in Betracht zu ziehen, bei denen es während oder nach der Antibiotika-Therapie zu schweren Durchfällen kommt. Im Fall einer pseudomembranösen Kolitis ist Cefixim sofort abzusetzen und geeignete Maßnahmen sind einzuleiten. Die Anwendung von Antiperistaltika ist kontraindiziert.

Bei einer Langzeittherapie mit Cefixim in hohen Dosen sind Nierenfunktions- und Leberfunktions- sowie Blutbildkontrollen angezeigt.

Grundsätzlich sollte beim Patienten bei länger dauernden Antibiotikatherapien auf das vermehrte Wachstum nichtempfindlicher Bakterien bzw. Pilze geachtet werden.

Bei der Kombination von Cefixim mit Aminoglykosidantibiotika, Polymyxin B, Colistin bzw. mit hochdosierten Schleifendiuretika (z.B. Furosemid) ist die Nierenfunktion wegen der Möglichkeit einer weiteren Einschränkung besonders sorgfältig zu überwachen. Dies gilt besonders für Patienten mit bereits eingeschränkter Nierenfunktion.

Hinweis für Diabetiker: 5 ml der gebrauchsfertige Suspension enthalten 2,5 g Sucrose (entsprechend 0,21 BE).

Bei Patienten mit schweren gastrointestinalen Störungen sollte von einer Behandlung mit Cefixim abgesehen werden, da eine ausreichende Resorption nicht gewährleistet ist. (Hier empfiehlt sich eine parenterale Therapie mit einem geeigneten Antibiotikum.)

Hinweis:

Infektionen, die nachweislich durch Staphylokken verursacht sind, dürfen nicht mit Cefixim behandelt werden, da Staphylokokken gegen Cefixim resistent sind.

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Sucrose-Isomaltase-Mangel sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Gabe von potentiell nephrotoxischen Substanzen (wie Aminoglykosidantibiotika, Colistin, Polymyxin und Viomycin) oder stark wirksamen Diuretika (z. B. Etacrynsäure oder Furosemid) führt zu einem erhöhten Risiko einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion.

Gleichzeitige Einnahme von Nifedipin, einem Calcium-Kanal-Blocker, kann die Bioverfügbarkeit von Cefixim bis zu 70 % erhöhen.

Unter der Therapie mit Cefixim kann die der empfängnisverhütende Wirkung oraler Kontrazeptiva beeinträchtigt sein. Es empfiehlt sich deshalb zusätzliche nicht-hormonelle empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden.

In Einzelfällen wurde über eine verlängerte Prothrombinzeit mit und ohne Blutung bei gleichzeitiger Einnahme von Cefixim und Antikoagulantien vom Cumarin-Typ berichtet. In solchen Fällen ist die Kontrolle der Gerinnungsparameter angezeigt.

Sonstige Wechselwirkungen

Bei der Anwendung von Reduktionsmethoden zur Harnzuckerbestimmung kann es zu falsch-positiven Ergebnissen kommen. Dies tritt nicht auf, wenn enzymatische Methoden angewendet werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Obwohl tierexperimentelle Untersuchungen keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung von Cefixim ergaben, wird aus grundsätzlichen medizinischen Erwägungen empfohlen, vor der Anwendung von Cefixim in den ersten 3 Monaten einer Schwangerschaft eine gründliche Nutzen-Risiko-Abwägung vorzunehmen.

Cefixim ist plazentagängig. Die Konzentrationen im Nabelschnurblut betragen ¹/₆bis ½ der mütterlichen Serumkonzentration. In der Muttermilch ließen sich keine Cefixim-Konzentrationen bestimmen. Dennoch sollte Cefixim bis zum Vorliegen weiterer klinischer Erfahrungen nicht an stillende Mütter gegeben werden, es sei denn sie verwenden eine Milchpumpe und verwerfen die Muttermilch.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Cefixim hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Selten:

Wie bei anderen Antibiotika kann es bei einer Langzeitanwendung zu sekundären Superinfektionen kommen, verursacht durch nicht-empfindliche Bakterien oder Pilze.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten:

Eosinophilie

Sehr selten:

Blutbildveränderungen wie zum Beispiel Leukopenie, Agranulozytose, Panzytopenie oder Thrombozytopenie. Diese Erscheinungen sind jedoch nach Beendigung der Therapie reversibel. Blutgerinnungsstörungen, hämolytische Anämie.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten:

Überempfindlichkeitsreaktionen aller Schweregrade – bis hin zum anaphylaktischen Schock – wurden nach Einnahme von Cefixim beobachtet, wenn auch seltener als nach intravenöser oder intramuskulärer Gabe (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen können sich äußern als:

Gesichtsödem, Zungenschwellung, Kehlkopfschwellung mit Einengung der Atemwege, Herzjagen, Dyspnoe (Atemnot), Blutdruckabfall bis hin zu einem lebensbedrohlichen Schock. Beim Auftreten dieser Erscheinungen ist sofort ärztliche Hilfe erforderlich.

Sehr selten:

Serumkrankeitsähnliche Reaktionen

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Kopfschmerzen.

Selten:

Benommenheit.

Sehr selten:

Vorübergehende Hyperaktivität.

Wie bei anderen Cephalosporinen kann eine erhöhte Neigung zu Krampfanfällen nicht ausgeschlossen werden.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig:

Weicher Stuhlgang oder Durchfall.

Gelegentlich:

Störungen in Form von Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen, Übelkeit, Erbrechen.

Selten:

Appetitlosigkeit und Blähungen.

Sehr selten:

pseudomembranöse Colitis

Eine ansteigende Tendenz dieser Nebenwirkungen konnte beobachtet werden, wenn die Tagesdosis auf einmal eingenommen wurde.

Leber und Gallenerkrankungen:

Gelegentlich:

Reversibler Anstieg der Leberenzyme (Transaminasen, alkalische Phosphatasen) im Serum.

Sehr selten:

Hepatitis und cholestatische Gelbsucht.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich:

Hautausschläge (Erytheme, Exantheme).

Selten:

Pruritus und Entzündung der Schleimhäute.

Sehr selten:

Erythema exsudativum multiforme, Lyell Syndrom.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten:

Reversibler Anstieg der Serum-Harnstoffkonzentration.

Sehr selten:

Reversibler Anstieg der Serum-Kreatininkonzentration, interstitielle Nephritis.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Intoxikation

Intoxikationen in strengem Sinne sind unbekannt.

Behandlung einer Intoxikation

Die Behandlung erfolgt durch symptomatische Maßnahmen. Durch Hämo- oder Peritoneal-Dialyse sind keine relevanten Substanzmengen aus dem Körper eliminierbar. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Allgemeine Eigenschaften

Cefixim ist ein orales Cephalosporin-Antibiotikum, das hinsichtlich Struktur, Erregerspektrum und Beta-Laktamasestabilität den parenteral anwendbaren Cephalosporinen der dritten Generation vom Cefotaxim-Typ ähnelt.

ATC-Klassifizierung

ATC Code: J 01 DD 08

Wirkungsweise

Cefixim wirkt bakterizid sowohl auf Gram-positive als auch Gram-negative Bakterien und besitzt eine hohe Stabilität gegenüber vielen klinisch relevanten Beta-Laktamasen. Der Wirkmechanismus beruht auf einer Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese durch eine Blockade penicillinbindender Proteine (PBPs). Das antibakterielle Spektrum von Cefixim ist dennoch nicht so breit wie das der parenteralen Cephalosporine der dritten Generation. Die antibakterielle Wirksamkeit von Cefixim hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmechanismen

• Inaktivierung durch Beta-Laktamasen: Cefixim kann durch bestimmte Beta-Laktamasen hydrolisiert werden, insbesondere durch Beta-Laktamasen mit erweitertem Spektrum (sog. extended spectrum beta-lactamases, ESBLs), z. B bei Escherichia coli oder Klebsiella pneumoniae oder durch konstitutiv gebildete Beta-Laktamasen vom AmpC-Typ, z. B. Enterobacter cloacae. Bei Infektionen durch Bakterien mit induzierbarer AmpC-Beta-Laktamase und In-vitro-Empfindlichkeit gegenüber Cefixim besteht die Gefahr, dass unter Therapie mit xx Mutanten mit konsitutiver AmpC-Beta-Laktamase-Bildung selektiert werden.

• Reduzierte Affinität von PBPs gegenüber Cefixim: Die erworbene Resistenz bei Pneumokokken oder anderen Streptokokken-Stämme beruht auf Modifikationen vorhandener PBPs als Folge einer Mutation.

• Unzureichende Penetration von xx durch die äußere Zellwand kann bei Gram-negativen Bakterien dazu führen, dass die PBPs nicht ausreichend gehemmt werden.

• Durch Effluxpumpen kann Cefixim aktiv aus der Zelle transportiert werden.

Eine teilweise oder vollständige Kreuzresistenz besteht zwischen Cefixim und anderen Cephalosporinen und Penicillinen.

Breakpoints

Gemäß EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) gelten für Cefixim die folgenden klinischen MHK-Grenzwerte:

Enterobacteriaceae: empfindlich ≤ 1,0, resistent > 1,0

Haemophilus influenzae.: empfindlich ≤ 0,12, resistent > 0,12

Moraxella catarrhalis: empfindlich ≤ 0,5, resistent > 01,0

Neisseria gonorrhoeae: empfindlich ≤ 0,12, resistent > 0,12

Durch die Cephalosporin-Grenzwerte für Enterobacteriaceae wird eine verminderte Empfindlichkeit, die durch die meisten klinisch bedeutsamen Beta-Laktamasen in Enterobacteriaceae hervorgerufen wird, erkannt. ESBL-bildende Stämme können gelegentlich empfindlich sein. Zur Infektionskontrolle, Epidemiologie und Überwachung sollten Labors spezielle Tests anwenden, um auf ESBL zu prüfen und deren Produktion zu bestätigen.

Empfindlichkeit

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation wünschenswert. Wenn nötig, sollte eine Beratung durch Experten angestrebt werden, wenn auf Grund des örtlichen Auftretens von Resistenzen die Anwendung von Cefixim zunmindest bei einigen Infektionen bedenklich erscheint.

Üblicherweise empfindliche Spezies

Gram-positive Aerobier

Streptococcus pyogenes

Gram-negative Aerobier

Escherichia coli*

Haemophilus influenzae*

Klebsiella pneumoniae*

Moraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhoeae

Proteus mirabilis*

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Gram-positive Aerobier

Streptococcus pneumoniae

Gram-negative Aerobier

Citrobacter freundii°

Enterobacter cloacae°

Morganella morganii°

Serratia marcescens°^

Von Natur aus resistente Spezies

Gram-positive Aerobier

Enterococcus spp.

Staphylococcus spp.

Streptococcus pneumoniae (Penicillin-intermediär und –empfindlich)

Gram-negative Aerobier

Pseudomonas aeruginosa

Andere Mikroorganismen

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Legionella pneumophila

Mycoplasma spp.

* Stämme, welche Beta-Laktamasen mit erweitertem Spektrum bilden, sind immer resistent.

° Bei den meisten Isolaten liegt eine intermediäre Empfindlichkeit vor.

^ Derzeit liegen keine aktuellen Empfindlichkeitsdaten vor. In der Primär-/Standarliteratur sowie in Therapieempfehlungen wird jedoch von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

Weitere Informationen

Stämme von S. pneumoniae, die empfindlich gegen Penicillin sind, können auch als Cefixim-empfindlich betrachtet werden.

Stämme von Klebsiella spp. und E. coli, die extended spectrum Beta-Laktamasen (ESBLs) produzieren, können, trotz offensichtlicher in vitro Empfindlichkeit, klinisch resistent gegen die Therapie mit Cephalosporinen sein und sollten als resistent angesehen werden. Alle Cephalosporine können bei in-vitro Untersuchungen Wirkung gegen methicillin-resistenten Staphylococcus aureus und koagulase-negativen Staphylokokken (MRS) zeigen, bei klinischer Anwendung konnte diese Wirkung nicht nachgewiesen werden. Daher gelten diese Keime als resistent. Das gleiche wurde auch für Enterococcusspp. festgestellt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Gabe von 400 mg Cefixim resultierten 3 bis 4 h nach Applikation mittlere maximale Serumspiegel zwischen 2,5 und 4,9 µg/ml. Nach Gabe von 200 mg Cefixim lagen die mittleren maximalen Serumspiegel zwischen 1,49 und 3,25 µg/ml.

Bei Kindern (<12 Jahre) führt eine Dosis von 4 mg Cefixim/kg KG zu Serumkonzentrationen von 1,8 µg/ml, eine Dosis von 8 mg/kg KG zu Serumkonzentrationen von 3,6 µg/ml.

Die Serumproteinbindung von Cefixim liegt bei ca. 65 %. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 2–4 Stunden und ist sowohl von der verabreichten Dosis als auch von der galenischen Formulierung unabhängig.

In der Hautblasenflüssigkeit wurden etwas höhere Cefixim-Konzentrationen als im Serum gemessen (im Mittel 133 % der entsprechenden Serumkonzentration). Das Konzentrationsmaximum wurde jedoch mit 6,7 Stunden später als im Serum erreicht.

Innerhalb von 24 Stunden werden nach oraler Gabe von 200 bis 400 mg 10–20 % der Substanz unverändert mit dem Urin ausgeschieden; dies entspricht jeweils 50–55 % der resorbierten Substanzmenge.

Nach einmaliger oraler Gabe von 400 mg Cefixim resultieren Urinkonzentrationen, die die MHK relevanter Keime über 24 Stunden überschreiten. In der Galle werden hohe Konzentrationen erreicht.

Für folgende weitere Gewebe und Körperflüssigkeiten liegen Konzentrationsbestimmungen vor: Tonsillen 5 Stunden nach Gabe von 4 mg/kg Körpergewicht (rechts im Mittel 0,74 µg/g, links im Mittel 0,53 µg/g); Lungengewebe 7,8 Stunden nach Gabe von 200 mg im Mittel 0,99 µg/g, 8 Stunden nach Gabe von 400 mg 1,76 µg/g; Mittelohrflüssigkeit 2–3 Stunden nach Gabe von zweimal täglich 100 mg über mehrere Tage >1 µg/ml; Nasennebenhöhlenschleimhaut 2–3 Stunden nach Gabe von 200 mg 1,2–1,4 µg/g; Sputum nach 100 mg 0,02–0,05 µg/ml.

Hinweis auf eine Metabolisierung von Cefixim ergaben sich nicht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die akute Toxizität von Cefixim ist gering. Nach parenteraler Gabe resultieren LD50-Werte zwischen 3,5 und 10 g/kg Körpergewicht, nach oraler Gabe wurden die Höchstdosen von 10 g/kg Körpergewicht im Allgemeinen toleriert.

Die Untersuchungen zur Toxizität nach wiederholter Applikation erbrachten substanzbedingte Effekte im Gastrointestinaltrakt und den Nieren. Cefixim ist wie andere Cephalosporine als potentiell nephrotoxisch einzuschätzen.

Bei 3 Wochen alten Hunden führte die tägliche orale Verabreichung von 400 mg Cefixim/kg Körpergewicht/Tag über 5 Wochen zu gelegentlichen Nekrosen der Tubulusepithelien der Nieren. Die Non-Toxic-Dose lag in dieser Studie bei 100 mg/kg Körpergewicht/Tag, das entspricht ungefähr der 15-fachen therapeutischen Dosis. Bei erwachsenen Hunden wurden nach 14-tägiger intravenöser Gabe von 1 g Cefixim/kg Körpergewicht/Tag histologische Anzeichen einer Nephrotoxizität festgestellt (Regeneration der Nierentubuli nach vorausgegangenen Nekrosen).

Bei Ratten führte die Gabe von 1 g/kg Körpergewicht/Tag über 1 Jahr zu einer chronischen Nephropathie mit erhöhtem Nierengewicht und Proteinurie. Als weitere Befunde wurden nur noch die für Antibiotika bekannten Caecumvergrößerungen beschrieben.

Bei Kaninchen zeigte Cefixim schon in geringeren Dosen toxische Wirkungen, die vor allem auf einer Schädigung der speziesspezifischen gram-positiven Intestinalflora beruhen.

Für Ratten und Kaninchen wurde eine Schwellendosis der toxischen Wirkung auf die proximalen Nierentubuli von ungefähr 500 mg/kg Körpergewicht/Tag nach einer oder wenigen parenteralen Gaben ermittelt. Bei einer effektiven Dosis von 12 mg/kg Körpergewicht/Tag ist die therapeutische Breite daher groß.

Untersuchungen an drei Tierspezies (Ratte, Maus, Kaninchen) haben keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften ergeben. Einflüsse auf die Peri- oder Postnatalentwicklung und die Fertilität bei Ratten wurden nicht beobachtet.

Cefixim ist plazentagängig. Die Konzentrationen im Nabelschnurblut betrugen ¹/₆–½ der mütterlichen Serumkonzentrationen. In der Muttermilch ließen sich keine Cefiximkonzentrationen nachweisen.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen für die Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen vor.

Mehrere in-vitro und in-vivo Mutagenitätstests verliefen negativ. Eine mutagene Wirkung von Cefixim im Menschen erscheint hinreichend ausgeschlossen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Sucrose, raffiniert

Sucrose, gepulvert

Xanthangummi

Erdbeer-Aroma (Maltodextrin, Sucrose, Erdbeer-Aroma, Siliciumdioxid, Lecithin)

Natriumbenzoat E211

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen: 2 Jahre

Gebrauchsfertige Suspension: 14 Tage

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen:

Nicht über 25° C lagern. Im Originalbehältnis aufbewahren

Gebrauchsfertige Suspension:

Nicht über 25° C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

60 ml und 100 ml Braunglasflaschen (Typ III Glas) mit kindergesichertem Schraubverschluss (drücken+drehen) aus Polyethylen/Polypropylen.

Der Packung liegen entweder ein 5 ml Messlöffel oder eine 10 ml Dosierspritze und ein Adapter für die Dosierung bei.

Der Messlöffel weist Graduierungen bei 1,25 ml, 2,5 ml und 5 ml auf und besteht aus Polypropylene.

Die 10 ml Dosierspritze und der Adapter bestehen aus Polyethylen und Polypropylen.

Packungsgrößen:

60 ml Glasflasche mit 13,25 mg Granulat zur Herstellung von 25 ml Suspension zum Einnehmen

60 ml Glasflasche mit 26,5 g Granulat zur Herstellung von 50 ml Suspension zum Einnehmen

60 ml Glasflasche mit 31,8 g Granulat zur Herstellung von 60 ml Suspension zum Einnehmen

100 ml Glasflasche mit 53,0 g Granulat zur Herstellung von 100 ml Suspension zum Einnehmen.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine speziellen Hinweise.

7. INHABER DER ZULASSUNG

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Tel.: (08024) 908-0

Fax: (08024) 908-1290

e-mail: medwiss@hexal.com

8. ZULASSUNGSNUMMER

60411.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

24.11.2004

10. STAND DER INFORMATION

August 2009

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig