FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Cefixim INN-Farm 400 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 400 mg Cefixim (als Cefixim 3 H2O). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Weiße bis leicht cremefarbige, längliche, bikonvexe Filmtabletten mit Bruchlinie auf der einen Seite der Filmtablette.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Die Größe jeder Filmtablette ist ca. 20,0 mm x 8,0 mm.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Cefixim INN-Farm ist zur Behandlung folgender bakterieller Infektionen geeignet, die durch Cefixim-empfindliche Erreger verursacht werden (siehe Abschnitt 5.1):

Akute Exazerbationen einer chronischen Bronchitis (AECB)

Akute Mittelohrentzündung Unkomplizierte akute Zystitis Unkomplizierte Pyelonephritis

Die offiziellen Richtlinien für die angemessene Anwendung von Antibiotika sind zu beachten.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene: Die empfohlene Dosierung beträgt 400 mg täglich, entweder als Einmaldosis oder in zwei geteilten Dosen von 200 mg alle 12 Stunden.

Ältere Patienten

Älteren Patienten kann die gleiche Dosis verabreicht werden, die für Erwachsene empfohlen ist. Die Nierenfunktion sollte überprüft werden, und bei schweren Nierenfunktionsstörungen die Dosierung angepasst werden (siehe "Eingeschränkte Nierenfunktion") (siehe oben und Abschnitt 4.4).

Jugendliche ab 12 Jahren

Jugendliche über 12 Jahren können mit der empfohlenen Erwachsenendosis behandelt werden (400 mg täglich, entweder als Einmaldosis oder in zwei geteilten Dosen von 200 mg alle 12 Stunden).

Kinder unter 12 Jahren

Die Darreichungsform Tablette ist für Kinder unter 12 Jahren nicht geeignet.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Cefixim kann bei eingeschränkter Nierenfunktion verabreicht werden. Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20 ml/min oder mehr kann die normale Dosis in den angegebenen zeitlichen Abständen gegeben werden. Bei Patienten, deren Kreatinin-Clearance weniger als 20 ml/min beträgt, wird empfohlen, eine Dosis von 200 mg einmal täglich nicht zu überschreiten.

Die Dosierung und Therapie für Patienten, die eine chronische ambulante Peritonealdialyse oder Hämodialyse benötigen, sollten nach den Empfehlungen für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 20 ml/min behandelt werden.

Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Cefixim bei Kindern und Jugendlichen mit Niereninsuffizienz vor. Daher wird die Anwendung von Cefixim bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Dauer der Anwendung

Die übliche Behandlungsdauer beträgt 7 Tage. Sie kann, abhängig vom Schweregrad der Infektion, auf bis zu 14 Tage verlängert werden.

Bei akuter unkomplizierter Zystitis bei Frauen beträgt die Behandlungsdauer 1-3 Tage.

Art der Anwendung

Cefixim INN-Farm Filmtabletten sind nur zum Einnehmen vorgesehen. Cefixim INN-Farm sollte mit reichlich Wasser eingenommen werden. Cefixim INN-Farm kann zusammen mit einer Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Cephalosporinantibiotika oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Frühere Soforttyp-und/oder schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen gegen ein Penicillin oder ein anderes Beta-Laktam-Antibiotikum.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Cefixim ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen andere Arzneimittel erforderlich. Besondere Vorsicht bei der Anwendung von

Cephalosporinen ist bei Penicillin-empfindlichen Patienten erforderlich, da es Hinweise für partielle Kreuzallergien zwischen Penicillinen und Cephalosporinen gibt.

Bei Patienten kam es unter beiden Arzneimittelklassen zu schweren Reaktionen (einschließlich Anaphylaxie). Besondere Vorsicht ist bei Patienten geboten, die eine allergische Reaktion auf Penicilline oder andere Beta-Lactam-Antibiotika entwickelten, da Kreuzreaktionen auftreten können (für Gegenanzeigen aufgrund bekannter Überempfindlichkeitsreaktionen siehe Abschnitt 4.3).

Wenn nach Verabreichung von Cefixim schwere Überempfindlichkeitsreaktionen oder anaphylaktische Reaktionen auftreten, muss die Anwendung von Cefixim sofort beendet und eine geeignete Notfallbehandlung eingeleitet werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <20 ml/min (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2) ist Cefixim mit besonderer Vorsicht anzuwenden. Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Cefixim bei Kindern und Jugendlichen mit Niereninsuffizienz vor. Daher wird die Anwendung von Cefixim bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Bei einer Kombinationsbehandlung mit Cefixim und Aminoglykosidantibiotika, Polymyxin B, Colistin oder hochdosierten Schleifendiuretika (z. B. Furosemid) muss die Nierenfunktion überwacht werden, da dabei das Risiko für eine zusätzliche Beeinträchtigung der Nierenfunktion besteht. Dies gilt insbesondere für Patienten mit bereits eingeschränkter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.5).

Die Behandlung mit Cefixim in der empfohlenen (400 mg) Dosis kann zu erheblichen Veränderungen der normalen Flora des Dickdarms und zu einem vermehrten Wachstum von Clostridien führen. Studien zeigen, dass ein durch Clostridium difficile produziertes Toxin eine der primären Ursachen für Antibiotika-assoziierte Diarrhoe ist. Treten während oder nach der Behandlung mit Cefixim schwere Durchfälle auf, ist die Möglichkeit einer pseudomembranösen Kolitis in Betracht zu ziehen, die lebensbedrohlich sein kann. In diesen Fällen ist Cefixim abzusetzen und eine geeignete Behandlung einzuleiten. Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.8).

Eine Langzeitanwendung von Cefixim kann eine Proliferation von nicht empfindlichen Keimen verursachen.

Bei Patienten, die mit Cefixim behandelt wurden, sind schwere Hautreaktionen wie das sogenannte DRESS-Syndrom (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) oder bullöse Hautreaktionen (toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom) berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Wenn solche Reaktionen auftreten, muss Cefixim sofort abgesetzt werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit potenziell nephrotoxischen Substanzen (wie Aminoglykosidantibiotika, Colistin, Polymyxin und Viomycin) und stark wirkenden Diuretika (z. B. Furosemid oder Ethacrynsäure) ist mit dem erhöhten Risiko einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion zu rechnen (siehe Abschnitt 4.4).

Der Calcium-Kanal-Blocker Nifedipin kann die Bioverfügbarkeit von Cefixim um bis zu 70 % erhöhen.

Wie mit anderen Cephalosporinen auch, wurde bei einigen Patienten eineVerlängerung der Prothrombinzeit festgestellt. Bei Patienten, die eine gerinnungshemmende Therapie erhalten, ist daher Vorsicht geboten.

Falsch positive Ergebnisse können bei Urintests auf Glucose auftreten, die eine Kupferreduktionsmethode (Benedictlösung, Fehlinglösung oder Kupfersulfattesttabletten) verwenden, aber nicht bei Tests, die auf enzymatischen Glucose-Oxidase-Reaktionen basieren.

Bei der Behandlung mit Cephalosporinantibiotika wurde von falsch positiven direkten Coombstests berichtet; es muss daher berücksichtigt werden, dass ein positiver Coombstest möglicherweise durch das Arzneimittel verursacht wurde.

Eine falsch-positive Reaktion auf Ketone im Urin kann bei Tests auftreten, die Nitroprussid verwenden, aber nicht bei Tests, die Nitroferricyanid verwenden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Cefixim bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3). Als Vorsichtsmaßnahme sollte Cefixim INN-Farm deshalb nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, es wird vom behandelnden Arzt als notwendig erachtet.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Cefixim in die Muttermilch übertritt. In Tierstudien wurde der Übertritt von Cefixim in die Muttermilch beobachtet. Die Entscheidung, ob das Stillen weitergeführt/abgebrochen werden soll, oder ob die Behandlung mit Cefixim weitergeführt/abgebrochen werden soll, sollte unter Beachtung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung mit Cefixim für die Frau getroffen werden. Doch bis weitere klinische Erfahrungen verfügbar sind, sollte Cefixim INN-Farm stillenden Müttern nicht verschrieben werden.

Fertilität

Reproduktionsstudien bei Mäusen und Ratten lassen nicht auf schädliche Auswirkungen in Bezug auf die Fertilität schließen (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Cefixim INN-Farm hat keinen bekannten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Für die Einteilung der Häufigkeit von Nebenwirkungen wurde folgende Konvention zugrunde gelegt:

(>1/10);

(>1/100 bis <1/10);

(>1/1.000bis <1/100);

(>1/10.000 bis <1/1.000);

(<1/10.000)

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

System organklasse	Häufig (>1/100 bis <1/10)	Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)	Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)	Sehr selten (<1/10.000)	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Infektionen und parasitäre Erkran kungen			bakterielle Superinfektion Superinfektion mit Pilzen	Antibiotikaassoziierte Kolitis (siehe Abschnitt 4.4.)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems			Eosinophilie	Leukopenie, Agranulo zytose, Panzytopenie, Thrombozyto penie, hämolytische Anämie	Thrombo- zytose, Neutro- penie
Erkrankungen des Immunsystems			Überempfind lichkeit	Anaphylaktischer Schock, Serumkrankheit
Stoffwechsel- und Ernährungs störungen			Anorexie
Erkrankungen des Nervensystems		Kopf schmerzen	Drehschwindel	Psychomoto rische Hyperaktivität
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Diarrhö	Bauch schmerzen, Übelkeit, Erbrechen	Blähungen

Leber- und Gallenerkrankungen				Hepatitis, cholestatischer Ikterus
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes		Hautaus schlag	Angioneuro-tisches Ödem, Pruritus	Stevens Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse	DRESSSyndrom (Drug Rash with Eosino-philia and Systemic Symptoms) (siehe Abschnitt 4.4.) Erythema multiforme
Erkrankungen der Nieren und Harnwege				Interstitielle Nephritis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort			Entzündungen der Schleimhäute, Fieber
Untersuchun gen		erhöhte Leberenzyme (Transami- nasen, alkalische Phospha tase)	erhöhte Harnstoffwerte im Blut	erhöhte Kreatininwerte im Blut	Direkt und indirekt positive Coombs- tests (siehe Abschnitt 4.4)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es liegen keine Erfahrungen zu Überdosierungen mit Cefixim vor.

Die Nebenwirkungen bei Dosen bis zu 2 g Cefixim bei gesunden Probanden unterschieden sich nicht von denjenigen, die bei Patienten, die die empfohlene Dosis erhielten, berichtet wurden. Eine Magenspülung kann bei Überdosierung indiziert sein. Es gibt kein spezielles Gegenmittel zur Therapie einer Überdosierung. Cefixim lässt sich durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse nicht in nennenswerten Mengen aus dem Kreislauf entfernen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Cephalosporine der dritten Generation ATC-Code: J01DD08

Wirkmechanismus

Cefixim gehört zur Gruppe der Cephalosporinantibiotika. Wie andere Cephalosporine übt auch Cefixim seine antibakterielle Wirkung durch Bindung an Penicillin-bindende Proteine bei der bakteriellen Zellwandsynthese sowie durch deren Blockade aus. Dies führt zu einer Lyse der Bakterienzellen und zum Zelltod.

Resistenzmechanismus

Eine Resistenz gegenüber Cefixim kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

•    Hydrolyse durch Betalaktamasen mit erweitertem Spektrum (sog. extended spectrum betalactamases, ESBLs) und/oder durch chromosomal-kodierte (AmpC) Enzyme, die in bestimmten aeroben gramnegativen Bakterienspezies induziert oder dereprimiert werden können.

•    Reduzierte Affinität der Penicillin-bindenden Proteine

•    Verringerte Permeabilität der äußeren Membran von bestimmten gramnegativen Organismen, was verhindert, dass Cefixim zu den Penicillin-bindenden Proteinen gelangt

•    Efflux-Pumpen

In einer Bakterienzelle können mehrere Resistenzmechanismen gleichzeitig auftreten. Abhängig davon, welche(r) Mechanismus/Mechanismen vorhanden ist/sind, kann es bei den Bakterien zu einer Kreuzresistenz gegen mehrere oder alle anderen Beta-Lactame und/oder Antibiotika anderer Klassen kommen.

Breakpoints (Grenzwerte)

Die von EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) festgelegten Grenzwerte (Januar 2013) für die minimale Hemmkonzentration (MHK) für Cefixim sind:

•    H. influenzae: sensibel <0,12¹ mg/l, resistent >0,12 mg/l;

•    M. catarrhalis: sensibel <0,5 mg/l, resistent >1,0 mg/l;

•    Neisseria gonorrhoeae: sensibel <0,12 mg/l, resistent >0,12 mg/l;

•    Enterobacteriaceae: sensibel <1,00 mg/l, resistent >1,00 mg/l (nur für unkomplizierte Harnwegsinfektionen).

•    Nicht speziesspezifische Grenzwerte: keine ausreichenden Daten

Empfindlichkeit

Die Prävalenz der Resistenz kann für ausgewählte Spezies geographisch und zeitlich variieren. Örtliche Informationen zur Resistenzsituation sind wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen. Erforderlichenfalls ist Expertenrat einzuholen, wenn die örtliche Prävalenz der Resistenz derart ist, dass die Nützlichkeit des Wirkstoffs zumindest bei einigen Arten von Infektionen fraglich ist.

+ Cefixim besitzt nur eine geringe Wirksamkeit gegen Staphylokokken (unabhängig von der Empfindlichkeit gegenüber Methicillin)

$ Natürliche intermediäre Empfindlichkeit.

% Extended Spectrum Betalaktamase (ESBL) bildende Stämme sind immer resistent.

& Bei Isolaten von Patientinnen mit unkomplizierter Cystitis beträgt die Resistenzrate <10 %, sonst >10 %.

Resorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Cefixim liegt im Bereich von 40-50 %. Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die orale Resorption. Cefixim kann daher unabhängig von den Mahlzeiten gegeben werden.

Verteilung

Die Serumproteinbindung ist für menschliches und tierisches Serum gut untersucht; Cefixim bindet fast ausschließlich an die Albuminfraktion, die mittlere freie Wirkstofffraktion beträgt ca. 30 %. Die Proteinbindung von Cefixim in humanem Serum ist nur bei sehr hohen Konzentrationen, die im Rahmen der klinisch verabreichten Dosierungen nicht auftreten, konzentrationsabhängig.

Aus In-vitro-Studien wurde geschlossen, dass Serum- oder Urinkonzentrationen von 1 pg/ml oder mehr für die meisten gängigen Krankheitserreger, gegen die Cefixim aktiv ist, ausreichend sind. Unter den für Erwachsene oder Kinder und Jugendliche empfohlenen Dosierungen lagen die maximalen Serumspiegel üblicherweise zwischen 1,5 und 3 pg/ml. Eine wiederholte Gabe verursacht wenig oder keine Kumulation.

Biotransformation und Elimination

Die Pharmakokinetik von Cefixim bei gesunden älteren (Alter >64 Jahre) und jungen Probanden (11-35) verglich die Verabreichung einer einmal täglichen Gabe 400 mg über 5 Tage. Die mittleren Cmax- und AUC-Werte waren bei älteren Menschen etwas höher. Älteren Patienten kann die gleiche Dosis gegeben werden wie der allgemeinen Population (siehe Abschnitt 4.2).

Cefixim wird vorwiegend als unveränderte Substanz im Urin ausgeschieden. Dabei ist die glomeruläre Filtration der vorherrschende Mechanismus. Aus menschlichem Serum oder Urin wurden keine Metaboliten von Cefixim isoliert.

Bei säugenden Ratten fand sich nur ein mengenmäßig geringer Übertritt von 14C-markiertem Cefixim in die Jungtiere (etwa 1,5 % der Menge an Cefixim im Körper der Mutter konnte im Jungtier nachgewiesen werden). Über einen möglichen Übertritt von Cefixim in die menschliche Muttermilch liegen keine Informationen vor.

Die Plazentagängigkeit von markiertem Cefixim in trächtigen Ratten war gering. Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

PK/PD-Studien zeigen, dass die Wirksamkeit im Wesentlichen von der Zeitdauer abhängt, während der die Plasmakonzentration von Cefixim oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Es gibt keine Erkenntnisse aus Untersuchungen zur chronischen Toxizität, die auf irgendwelche bisher unbekannten Nebenwirkungen beim Menschen hinweisen. In-vivo- und In-vitro-Studien ergaben keinen Hinweis auf ein mutagenes Potential. Langzeitstudien zur Kanzerogenität

wurden nicht durchgeführt. Reproduktionsstudien wurden bei Mäusen und Ratten in Tagesdosen bis zum 400-fachen der beim Menschen angewendeten Tagesdosis durchgeführt und ergaben keinen Hinweis für eine durch Cefixim bedingte Beeinträchtigung der Fertilität oder Schädigung des Fötus. Bei Kaninchen gab es bei bis zu 4-fachen höheren Dosen als beim Menschen keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung. Es gab eine hohe Inzidenz von Aborten und eine erhöhte Sterblichkeit der Muttertiere, was bei der bekannten Empfindlichkeit von Kaninchen gegen Antibiotika-induzierte Veränderungen der Mikroflora des Darms zu erwarten war.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat Vorverkleisterte Stärke (Mais) Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Filmüberzug:

Hypromellose 5 cP (E464);

Macrogol 400 Titandioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Filmtabletten sind in transparente Blisterpackungen aus PVC/PVDC/Aluminiumfolie verpackt. Eine Blisterpackung enthält 5 Filmtabletten oder 7 Filmtabletten.

Der bedruckte Umkarton enthält 1 Blisterpackung mit 5 Filmtabletten (5 Filmtabletten) oder 1 Blisterpackung mit 7 Filmtabletten (7 Filmtabletten) oder 2 Blisterpackungen mit 5 Filmtabletten (10 Filmtabletten) und eine Packungsbeilage.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

INN-FARM d.o.o.

Maleseva ulica 14 1000 Ljubljana Slowenien

8. ZULASSUNGSNUMMER

87695.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 13.11.2013

10. STAND DER INFORMATION

10.03.2016

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

1

Isolate mit MHK-Werten über dem Empfindlichkeitsgrenzwert sind sehr selten oder wurden noch nicht gemeldet. Bei derartigen Isolaten müssen die Identifizierung und die antimikrobiellen Empfindlichkeitstests wiederholt werden, und das Isolat muss bei einer Bestätigung der Ergebnisse an ein Referenzlabor geschickt werden. Bis es Beweise für klinisches Ansprechen für bestätigte Isolate mit MHK-Werten über dem aktuellen Resistenzgrenzwert gibt, sollten sie als resistent angegeben werden.