^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 74566.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Cefixim Orchid 400 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 447,63 mg Cefixim 3 H₂O, entsprechend 400 mg Cefixim.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette

Weiße bis grauweiße, rechteckige Filmtablette mit einer partiellen Bruchkerbe auf beiden Seiten.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Cefixim Orchid ist zur Behandlung folgender Infektionen angezeigt, wenn diese durch empfindliche Organismen verursacht werden (siehe Abschnitt 5.1).

Akute Exacerbation einer chronischen Bronchitis

Ambulant erworbene Pneumonie

Unkomplizierte Infektionen der unteren Harnwege

Unkomplizierte Pyelonephritis

In der Behandlung der:

Otitis media

Sinusitis

Pharyngitis

Cefixim sollte nur für solche Infektionen angewendet werden, für die bekannt ist oder vermutet wird, dass der Erreger gegenüber anderen üblicherweise angewendeten antibakteriellen Wirkstoffen resistent ist, oder wenn ein Therapieversagen ein erhebliches Risiko bedeuten könnte.

Offizielle Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriellen Wirkstoffen sind zu berücksichtigen.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene

Die empfohlene Dosis für Erwachsene ist täglich 400 mg, als Einmaldosis (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Die übliche Behandlungsdauer beträgt 7 Tage. Bei Bedarf kann die Behandlung bis zu 14 Tagen fortgesetzt werden.

Ältere Patienten

Ältere Patienten können die für Erwachsene empfohlenen Dosen erhalten. Die Nierenfunktion sollte beurteilt werden und die Dosierung bei schwerer Einschränkung der Nierenfunktion angepasst werden (siehe oben und

Abschnitt 4.4).

Jugendliche≥ 12 Jahren

Jugendliche ≥ 12 Jahre können dieselbe Dosis wie Erwachsene verabreicht bekommen.

Kinder zwischen 6 Monaten und 11 Jahren

Es wird empfohlen, Kindern zwischen 6 Monaten und 11 Jahren Cefixim in Form einer Suspension zum Einnehmen zu verabreichen. Die empfohlene Dosierung für Kinder beträgt 8 mg / kg Körpergewicht / Tag als eine Einzeldosis oder in zwei Dosen verabreicht.

Kinder unter 6 Monaten

Für Kinder unter 6 Monaten wurden Sicherheit und Wirksamkeit nicht nachgewiesen.

Niereninsuffizienz

Cefixim kann bei eingeschränkter Nierenfunktion verabreicht werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20 ml/min oder mehr können die normale Dosis und der normale Zeitplan beibehalten werden. Bei Patienten mit einer Kreatininclearance von weniger als 20 ml/min wird empfohlen, eine Dosis von 200 mg einmal täglich nicht zu überschreiten. Für Patienten, die mit einer kontinuierlichen ambulanten Peritonealdialyse oder mit Hämodialyse behandelt werden, gelten dieselben Dosis- und Therapieregime-Empfehlungen wie für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 20 ml/min.

Es liegen nur unzureichende Informationen über die Anwendung von Cefixim bei Kindern und Jugendlichen mit Niereninsuffizienz vor. Aus diesem Grund ist die Anwendung von Cefixim in dieser Patientengruppe nicht empfehlenswert.

Art der Anwendung

Cefixim Orchid Filmtabletten sind nur zum Einnehmen vorgesehen. Cefixim Orchid Filmtabletten sollten mit ausreichend Wasser eingenommen werden. Cefixim kann zu den Mahlzeiten oder ohne Nahrungszufuhr eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Cefixim, andere Cephalosporin-Antibiotika oder einen

der sonstigen Bestandteile.

Bekannte akute und/oder schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf Penicillin oder andere ß-Laktam-Antibiotika.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vorsicht bei der Anwendung von Cefixim ist bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegenüber anderen Arzneimitteln geboten. Vorsicht bei der Anwendung von Cephalosporinen ist bei penicillinempfindlichen Patienten geboten, weil es Hinweise auf eine partielle Kreuzallergie zwischen den Penicillinen und Cephalosporinen gibt.

Die Patienten hatten schwere Reaktionen (einschließlich Anaphylaxie) gegenüber beiden Wirkstoffklassen. Besondere Vorsicht ist bei Patienten angebracht, bei denen bereits allergische Reaktionen auf Penicillin und andere ß-Laktam-Antibiotika aufgetreten sind, da Kreuzallergien auftreten können (Gegenanzeigen aufgrund bekannter Überempfindlichkeitsreaktionen, siehe Abschnitt 4.3).

Bei Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen bzw. eines anaphylaktischen Schocks nach der Verabreichung von Cefixim ist die Behandlung mit Cefixim sofort abzubrechen und angemessene Notfallmaßnahmen sind zu treffen.

Niereninsuffizienz

Cefixim muss bei Patienten mit einer Kreatininclearance < 20 ml/min mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Es liegen nur unzureichende Informationen über die Anwendung von Cefixim bei Kindern und Jugendlichen mit Niereninsuffizienz vor. Aus diesem Grund ist die Anwendung von Cefixim in dieser Patientengruppe nicht empfehlenswert.

Eine besonders starke Überwachung der Nierenfunktion ist, aufgrund der Wahrscheinlichkeit einer zusätzlichen Nierenschädigung, erforderlich, wenn Cefixim-haltige Arzneimittel in Kombination mit Aminoglykosid-Antibiotika, Polymyxin B, Colistin oder hochdosierten Schleifendiuretika (z. B. Furosemid) verabreicht werden. Dies gilt insbesondere für Patienten mit bereits bestehender Nierenfunktionseinschränkung (siehe Abschnitt 4.5).

Die Behandlung mit Cefixim mit der empfohlenen Dosis (400 mg) kann die normale Darmflora erheblich beeinflussen und das Wachstum von Clostridien fördern. Studien weisen darauf hin, dass ein durch Clostridium difficilegebildetes Toxin eine primäre Ursache für Durchfall im Zusammenhang mit Antibiotikagabe ist.

Bei Patienten, die während oder nach der Einnahme von Cefixim eine schwere Diarrhoe entwickeln, ist das Risiko einer lebensgefährlichen pseudomembranösen Kolitis zu berücksichtigen. Die Anwendung von Cefixim ist dann umgehend einzustellen und angemessene Behandlungsmaßnahmen sind einzuleiten. Das Krankheitsmanagement der pseudomembranösen Kolitis sollte Sigmoidoskopie, angemessene bakteriologische Untersuchungen sowie Flüssigkeits-, Elektrolyt- und Proteinersatz beinhalten. Sollte sich die Kolitis nach Absetzen des Arzneimittels nicht verbessern oder sich verschlimmern, ist oral verabreichtes Vancomycin das anzuwendende Arzneimittel bei Antibiotika-assoziierter, pseudomenbranöser Kolitis, die durch C. difficileverursacht wurde. Andere Ursachen für die Kolitis müssen ausgeschlossen werden. Die Verwendung von Arzneimitteln zur Hemmung der Dünndarmperistaltik ist kontraindiziert.

Einfluss auf diagnostische Labortests

Eine falsch positive Reaktion auf Harnzucker kann mit Benedicts-Reagenz oder mit Fehling-Lösung oder mit Kupfersulfattest-Tabletten auftreten, aber nicht bei Tests, die auf enzymatischen Glukose-Oxidase-Reaktionen basieren.

Ein falsch positiver direkter Coombs-Test wurde während der Behandlung mit Cephalosporin-Antibiotika berichtet, deshalb sollte in Betracht gezogen werden, dass ein positiver Coombs-Test auf das Arzneimittel zurückzuführen sein könnte.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Einnahme von potenziell nephrotoxischen Substanzen (wie Aminoglykosid-Antibiotika, Colistin, Polymyxin und Mytomycin) sowie starken Diuretika (z. B. Etacrynsäure bzw. Furosemid) erhöhen das Risiko einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion.

Nifedipin, ein Kalziumkanalblocker, kann die Bioverfügbarkeit von Cefixim um bis zu 70 % steigern.

Wie auch bei anderen Cephalosporinen wurde bei manchen Patienten eine verlängerte Prothrombinzeit beobachtet. Vorsicht ist deshalb bei Patienten, die Antikoagulanzien erhalten, geboten.

Die Einnahme von Cefixim kann die Wirkung oraler Kontrazeptiva verringern. Es wird daher empfohlen zusätzlich nicht-hormonelle Verhütungsmittel zu verwenden.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Cefixim bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die Schwangerschaft, embryonale / fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3). Als Vorsichtsmaßnahme sollte Cefixim Orchid während der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung durch den Arzt eingenommen werden, insbesondere im ersten Trimenon.

Stillzeit:

Es ist unbekannt, ob Cefixim in die menschliche Muttermilch übergeht. Bei Tierversuchen wurde Cefixim in der Muttermilch nachgewiesen. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob entweder das Stillen unterbrochen oder die Behandlung mit Cefixim Orchid abgebrochen wird, unter Berücksichtigung der Vorteile des Stillens für das Kind und der Vorteile der Behandlung für die Mutter.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Cefixim hat keinen bekannten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es können jedoch Nebenwirkungen auftreten (siehe auch Abschnitt 4.8), die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

In diesem Abschnitt sind die Nebenwirkungen nach der Häufigkeit nach folgender Konvention eingeteilt:

Systemorganklasse	Nebenwirkung	Häufigkeit
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Superinfektion mit Bakterien, Superinfektion mit Pilzen	Selten
	Antibiotika-assoziierte Kolitis	Sehr selten
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Eosinophilie	Selten
	Leukopenie, Agranulozytose, Panzytopenie, Thrombozytopenie, hämolytische Anämie	Sehr selten
Erkrankungen des Immunsystems	Überempfindlichkeit	Selten
	Anaphylaktischer Schock, Serumkrankheit	Sehr selten
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Anorexie	Selten
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	Gelegentlich
	Vertigo	Selten
	Psychomotorische Hyperaktivität	Sehr selten
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes	Durchfall	Häufig
	Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen	Gelegentlich
	Blähungen	Selten
Leber- und Gallenerkrankungen	Hepatitis, cholestatischer Ikterus	Sehr selten
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Hautauschlag	Gelegentlich
	Angioneurotisches Ödem, Pruritus	Selten
	Stevens-Johnson-Syndrom, Toxische epidermale Nekrolyse	Sehr selten
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Interstitielle Nephritis	Sehr selten
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Schleimhautentzündung, Fieber	Selten
Untersuchungen	Leberenzymanstieg (Transaminase, alkalische Phosphatase)	Gelegentlich
	Anstieg von Blutharnstoff	Selten
	Anstieg von Blutkreatinin	Sehr selten

FO 4.9 Überdosierung

Es liegen keine Erfahrungen mit Cefixim-Überdosierungen vor.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Antibiotika zur systemischen Anwendung, Cephalosporine der 3. Generation

ATC-Code: J01DD08

Wirkmechanismus

Cefixim ist ein antibakterieller Wirkstoff der Cephalosporin-Klasse. Wie andere Cephalosporine wirkt Cefixim antibakteriell durch die Bindung an und Hemmung von penicillinbindenden Proteinen, die an der Synthese der bakteriellen Zellwand beteiligt sind. Dies führt zur bakteriellen Zelllyse und Zelltod.

Pharmakokinetik-Pharmakodynamik-Wirkungsbeziehung

Der Zeitpunkt, an dem die Plasmakonzentration von Cefixim die MHK des infektiösen Organismus überschreitet, entspricht der festgestellten Wirksamkeit in PK/PD-Studien.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz der Bakterien gegenüber Cefixim kann auf einen oder mehrere der folgenden Mechanismen zurückzuführen sein:

· Hydrolyse durch Beta-Lactamasen mit erweitertem Spektrum und / oder durch chromosomenkodierte (AmpC-) Enzyme, die bei bestimmten aeroben gramnegativen Bakterienarten induziert oder dereprimiert werden

· Verringerte Affinität gegenüber den penicillinbindenden Proteinen

· Verringerte Permeabilität der äußeren Membran bestimmter gramnegativer Organismen, die den Zugang zu den penicillinbindenden Proteinen begrenzt

· Arzneimittel-Effluxpumpen

Mehrere Resistenzmechanismen können zusammen in einer Bakterienzelle auftreten. Abhängig von dem(n) vorhandenen Mechanismus(men) können die Bakterien Kreuzresistenzen gegenüber einigen oder allen anderen Beta-Lactamen und / oder antibakteriellen Arzneimitteln anderer Klassen aufweisen.

Empfindlichkeitsgrenzen (Breakpoints)

Klinische, für Cefixim nach EUCAST (Mai 2009) festgelegte MHK-Grenzwerte sind:

• H. influenzae: empfindlich ≤ 0,12 mg/l, resistent > 0,12 mg/l

• M. catarrhalis: empfindlich ≤ 0,5 mg/l, resistent > 1,0 mg/l

• Neisseria gonorrhoeae: empfindlich ≤ 0,12 mg/l, resistent > 0,12 mg/l

• Enterobacteriaceae: empfindlich ≤ 1,0 mg/l, resistent > 1,0 mg/l (nur bei unkomplizierten Harnwegserkrankungen). Die Grenzwerte für Enterobacteriaceae werden reduzierte Empfindlichkeiten aufweisen, die durch klinisch relevante ß-Laktamasen in den Enterobacteriaceae verursacht werden. Gelegentlich ESBL-produzierende Stämme werden als empfindlich eingestuft. Zum Zweck der Infektionskontrolle, Epidemiologie und Überwachung, kann es vorkommen, dass Labore spezifische Tests zur Bestätigung der ESBL-Produktion durchführen möchten.

• Nicht speziesspezifische Grenzwerte: unzureichende Informationen.

Empfindlichkeit

Die Prävalenz von Resistenzen kann geographisch und zeitlich für bestimmte Arten variieren. Deswegen sind lokale Informationen über Resistenzen wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen. Falls erforderlich, sollte der Rat eines Experten eingeholt werden, wenn die lokale Prävalenz einer Resistenz den Nutzen der Substanz zumindest bei einigen Arten von Infektionen fraglich erscheinen lässt.

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobier, grampositiv: Streptococcus pyogenes

Aerobier, gramnegativ: Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis

Arten, bei denen Resistenz ein Problem darstellen könnte:

Streptococcus pneumoniae Citrobacter freundii $ Enterobacter cloacae $ Escherichia coli % & Klebsiella oxytoca % Klebsiella pneumoniae % Morganella morganii $ Serrratia marcescens $°

Resistente Arten

Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Clostridium difficile Bacteroides fragilis Enterococci Legionella pneumophila Mycoplasma spp. Pseudomonas species Staphylococcus aureus+ Streptococcus pneumoniae (mit vorübergehender Empfindlichkeit bzw. Resistenz gegenüber Penicillin)

⁺ Cefixim ist gegen Staphylokokken nur eingeschränkt wirksam (unabhängig der Empfindlichkeit gegenüber Methicillin)

$ Natürliche mittlere Anfälligkeit.

% Extended Spectrum β-Lactamasen (ESBL), die Erregerstämme produzieren, sind immer resistent.

& Resistenzrate < 10 % in Absonderungen weiblicher Patienten mit unkomplizierter Blasenentzündung, sonst 10%.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Cefixim liegt bei 22 – 54 %. Die Resorption wird durch Nahrungsmittel nicht signifikant verändert. Cefixim kann deshalb ohne Rücksicht auf die Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

Verteilung

Die Serumeinweißbindung wurde bei menschlichen und tierischen Sera eindeutig charakterisiert; Cefixim ist nahezu ausschließliche an die Albuminfraktion gebunden, wobei der durchschnittliche freie Anteil bei im Mittel 30 % liegt. Die Proteinbindung von Cefixim in Humanserum ist nur dann konzentrationsabhängig, wenn es in sehr hohen Konzentrationen vorliegt, die nach einer klinischen Dosierung nicht beobachtet werden.

In in vitro-Studien, wurden Serum- bzw. Urinkonzentrationen von 1 mg/l, oder höher, für die Mehrzahl der Krankheitserreger, gegen die Cefixim wirksam ist, als angemessen erachtet.Typischerweise liegen die Spitzenkonzentrationen im Serum nach Einnahme der empfohlenen Dosis für Erwachsene oder Kinder zwischen 1,5 and 3 mg/l. Die wiederholte Gabe führt wenig oder gar nicht zur Akkumulation.

Stoffwechsel und Elimination

Die pharmakokinetischen Werte gesunder älterer (Alter > 64 Jahren) und junger Probanden (11-35) wurden mit Cefixim-Dosen von 400 mg einmal täglich 5 Tage lang verglichen. Die Mittelwerte von C_maxund AUC waren bei älteren Patienten leicht erhöht. Ältere Patienten können dieselben Dosen erhalten wie die allgemeine Bevölkerung.

Cefixim wird überwiegend als unveränderte Substanz im Urin ausgeschieden. Als vorwiegender Ausscheidungsmechanismus gilt glomeruläre Filtration. Aus Humanserum oder Urin wurden keine Metaboliten von Cefixim isoliert.

Die Übertragung von ¹⁴C-gekennzeichnetem Cefixim von säugenden Ratten an ihre Jungen über die Muttermilch war quantitativ gering (Übertragung von ungefähr 1,5 % der mütterlichen Cefixim-Konzentration an die Jungen). Es liegen keine Daten zum Übergang von Cefixim in die menschliche Muttermilch vor. Der Transfer von Cefixim in die Plazenta war bei trächtigen Ratten, die markiertes Cefixim erhalten hatten, gering.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Es liegen keine Daten aus Untersuchungen zur chronischen Toxizität vor, die vermuten lassen, dass beim Menschen bisher unbekannte Nebenwirkungen auftreten könnten.

Ebenso erbrachten in-vivo- und in-vitro-Studien keinen Hinweis auf ein mutagenes Potenzial. Langzeitstudien zur Kanzerogenität wurden nicht durchgeführt. Studien zur Reproduktion wurden bei Mäusen und Ratten mit Dosen durchgeführt, die bis zum 400-fachen der Dosis beim Menschen betrugen; dabei wurden keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fertilität oder auf eine Schädigung des Fötus durch Cefixim festgestellt. Bei Kaninchen zeigte sich bei Dosen bis zum 4-fachen der Humandosis kein Hinweis auf eine teratogene Wirkung; es gab allerdings eine hohe Inzidenz von Spontanabgängen und Tod der Muttertiere, was jedoch eine zu erwartende Folge der bekannten Empfindlichkeit von Kaninchen für Antibiotika-induzierte Veränderungen in der Mikroflora des Darms darstellt.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Calciumhydrogenphosphat

Magnesiumstearat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Filmüberzug

Opadry Weiß Y-1-7000 enthält:

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 400 (E1521)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

24 Monate

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Die Blisterpackung im Umkarton aufbewahren.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVdC/ Aluminium-Blisterpackungen: 3, 5, 7, 10 und 100 Filmtabletten.

PVC/Aclar/ Aluminium-Blisterpackungen: 3, 5, 7, 10 und 100 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Nicht zutreffend.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Orchid Europe Ltd.

Building 3, Chiswick Park

566 Chiswick High Road

W4 5YA Chiswick, London

Vereinigtes Königreich

F5 8. Zulassungsnummer

74566.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig