Ceftriaxon Hikma 500 Mg Pulver Zur Herstellung Einer Injektions- Oder Infusionslösung

Document: 21.02.2014 Fachinformation (deutsch) change

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMTTELS

Ceftriaxon Hikma 500 mg, Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Durchstechflasche mit 500 mg enthält 500 mg Ceftriaxon als 596,8 mg Ceftriaxon-Natrium. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung.

Weißes bis gelbliches Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Ceftriaxon ist angezeigt zur Behandlung der nachfolgend genannten schweren Infektionen, wenn diese durch Mikroorganismen verursacht wurden, die empfindlich gegen Ceftriaxon sind und eine parenterale Behandlung erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.1):

• Sepsis

• bakterielle Meningitis

• Infektionen der Knochen und Gelenke

• Infektionen der Haut oder des Weichteilgewebes

• Pneumonie

• Gonorrhoe

Ceftriaxon kann allein oder in Kombination mit einem anderen antibakteriellen Wirkstoff zur postoperativen Infektionsprophylaxe in der Herz- und Gefäßchirurgie, in der Urologie und bei kolorektalen Eingriffen angewendet werden. Bei kolorektalen Eingriffen muss Ceftriaxon mit einem gegen anaerobe Erreger wirksamen antibakteriellen Wirkstoff kombiniert werden.

Die offiziellen örtlichen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriellen Wirkstoffen sind zu beachten.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Art und Weise der Anwendung Verabreichung

Ceftriaxon Hikma kann als intravenöse Bolusinjektion oder als intramuskuläre Injektion nach Herstellung der Lösung gemäß den unten stehenden Anweisungen (siehe Abschnitt 6.6. Hinweise für die Handhabung) angewendet werden.

Eine intramuskuläre Injektion ist bei Kindern unter 2 Jahren nicht indiziert.

Die Dosierung und die Art der Anwendung sind unter Berücksichtigung des Schweregrades und des Infektionsortes, der Empfindlichkeit des auslösenden Erregers sowie des Alters und des Allgemeinzustandes des Patienten festzulegen.

Calcium enthaltende Lösungen (Ringer-Lösung oder Hartmann’s Lösung) dürfen zur Rekonstitution von Ceftriaxon oder zur Weiterverdünnung der rekonstituierten Lösung zur intravenösen Applikation nicht verwendet werden, da es zu Ausfällungen kommen kann. Ausfällungen von Calcium-Ceftriaxon können auch auftreten, wenn Ceftriaxon mit Calcium haltigen Lösungen intravenös über die gleiche Infusionslinie gegeben wird. Deshalb dürfen Ceftriaxon und Calcium haltige Lösungen weder gemischt noch gleichzeitig appliziert werden (Siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 6.2)

Normale Dosierung

Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahren mit einem Körpergewicht > 50 kg:

Die übliche Dosis beträgt 1-2 g Ceftriaxon und wird einmal täglich (alle 24 Stunden) verabreicht. Bei schweren Infektionen oder Infektionen, die durch mäßig empfindliche Mikroorganismen verursacht werden, kann die Dosis auf bis zu einmal täglich 4 g erhöht werden.

Neugeborene und Kinder bis zu 12 Jahren mit einem Körpergewicht < 50 kg:

Die folgenden Dosierungsschemata werden für eine einmal tägliche Anwendung empfohlen:

- Neugeborene (bis zum 14. Lebenstag): die empfohlene Tagesdosis beträgt 20-50 mg/kg Körpergewicht, wobei die Einzeldosis in keinem Fall 50 mg/kg Körpergewicht überschreiten darf. Diese Dosierung gilt gleichermaßen für Frühgeborene wie für reife Neugeborene.

- Kinder (im Alter von 15 Tagen bis 12 Jahren): die empfohlene Tagesdosis beträgt 20-80 mg/kg Körpergewicht. Für Kinder mit einem Körpergewicht von 50 kg oder mehr wird die Standarddosis wie bei Erwachsenen empfohlen. Intravenöse Dosen über 50 mg/kg Körpergewicht sollten als Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten gegeben werden.

Ältere Patienten:

Bei älteren Patienten bis zum 75. Lebensjahr muss die für Erwachsene angegebene Dosierung nicht angepasst werden. Bei älteren Patienten über 75 Jahren ist die Hälfte der für Erwachsene angegebenen Dosierung angezeigt.

Altersgruppe	Normale Dosierung	Einnahmeintervall
Neugeborene 0 - 14 Tage	20 - 50 mg/kg maximal: 50 mg/kg	Einmal täglich
Kinder 15 Tage - 12 Jahre < 50 kg	20 - 80 mg/kg maximal: 80 mg/kg	Einmal täglich
Jugendliche 12 - 17 Jahre > 50 kg	1 - 2 g maximal: 4 g	Einmal täglich
Erwachsene > 17 Jahre	1 - 2 g maximal: 4 g	Einmal täglich
Ältere Patienten < 75 Jahre	1 - 2 g maximal: 4 g	Einmal täglich
Ältere Patienten > 75 Jahre	0,5 - 1 g Maximal: 2 g	Einmal täglich

Dosierung in speziellen Situationen

Meningitis:

Bei Kindern mit bakterieller Meningitis sollte die Therapie mit einmal täglich 100 mg/kg (jedoch nicht mehr als 4 g) begonnen werden.

Bei Neugeborenen bis zu zwei Lebenswochen soll eine Dosis von 50 mg/kg/24h nicht überschritten werden.

Die Behandlungsdauer ist vom Krankheitsverlauf und dem auslösenden Erreger abhängig. In der Regel sind ein bis zwei Wochen ausreichend.

Gonorrhoe:

Bei unkomplizierter Gonorrhoe bei Erwachsenen und Jugendlichen über 12 Jahren sowie Kindern mit einem Körpergewicht > 50 kg soll eine Dosis von 250 mg Ceftriaxon gegeben werden. Im Fall weniger empfindlicher Erregerstämme kann eine höhere Dosis erforderlich sein. Vor Einleitung der Behandlung sollte eine Infektion durch Treponema pallidum ausgeschlossen werden.

Bei Neugeborenen bis zu zwei Lebenswochen sollte zur Prophylaxe und Therapie einer durch Neisseria gonorrhoeae verursachten Ophthalmia neonatorum sowie zur Prophylaxe von Gonokokkeninfektionen bei Kindern von Müttern mit unbehandelter Gonorrhoe eine Einzeldosis von 25-50 mg/kg intravenös verabreicht werden. Eine Tagesdosis von 125 mg darf nicht überschritten werden.

Lyme-Borreliose:

Erwachsene: Einmal täglich 2 g für 14-28 Tage.

Kinder: Einmal täglich 50-100 mg/kg Körpergewicht bis zu einer Tageshöchstdosis von 2 g für 14-28 Tage.

Perioperative Prophylaxe:

Zur Verhütung postoperativer Infektionen bei kontaminierten oder möglicherweise kontaminierten Operationen sollte, je nach Infektionsrisiko, 30-90 Minuten vor Beginn der Operation eine Einmalgabe von 1-2 g erfolgen. Bei kolorektalen Operationen sollte Ceftriaxon mit einem gegen Anaerobier wirksamen antibakteriellen Wirkstoff gegeben werden.

Die bei Kindern und anderen speziellen Patientengruppen erforderliche Dosisreduktion entspricht den Angaben im Abschnitt der normalen Dosierung.

Niereninsuffizienz:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Änderung der Ceftriaxondosis nicht erforderlich, sofern die Leberfunktion normal ist. Nur bei hochgradiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min) sollte die tägliche Ceftriaxondosis 2 g nicht überschreiten.

Bei gleichzeitig bestehender schwerer Nieren- und Leberinsuffizienz sowie bei Kindern mit schwerer Niereninsuffizienz sollten die Serumkonzentrationen von Ceftriaxon regelmäßig kontrolliert und die Dosierung entsprechend angepasst werden.

Patienten unter einer Hämodialyse- oder Peritonealdialysebehandlung benötigen keine zusätzliche Ceftriaxongabe im Anschluss an die Dialyse. Allerdings sollten die Serumkonzentrationen überprüft werden, um die Notwendigkeit einer Dosisanpassung zu ermitteln, da die Eliminationsrate bei diesen Patienten vermindert sein kann.

Leberinsuffizienz:

Bei Patienten mit einer Lebererkrankung ist eine Änderung der Dosis nicht erforderlich, sofern die Nierenfunktion normal ist.

Dauer der Behandlung

Die normale Behandlungsdauer hängt vom Ansprechen auf die Therapie ab. Wie bei AntibiotikaTherapien üblich, sollte die Verabreichung von Ceftriaxon nach Entfieberung des Patienten oder Anzeichen einer Elimination des bakteriellen Erregers noch für mindestens 48 bis 72 Stunden fortgesetzt werden.

Hohe intravenöse Dosen (> 1g oder > 50 mg/kg Körpergewicht) von Ceftriaxon müssen langsam (über einen Zeitraum von mindestens 30 Minuten) gegeben werden, um hohe Konzentrationen in der Galle zu vermeiden.

Falls Lidocain als Lösungsmittel für Ceftriaxon verwendet wird, darf es nur intramuskulär injiziert werden.

4.3 Gegenanzeigen

Ceftriaxon is kontraindiziert

- bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

- Bei bekannter Überempfindlichkeit und/oder schweren Überempfindlichkeitsreaktionen auf Penicillin oder andere Beta-laktam-haltigen Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.4)

- bei Frühgeborenen bis zu einem korrigierten Alter von 41 Wochen (Gestationswochen + Lebenswochen)

- bei Neugeborenen (bis zum 28. Lebenstag)

- bei denen ein Ikterus, eine Hypalbuminämie oder eine Azidose oder andere Umstände, vorliegen, bei denen mit einer eingeschränkten Bindungskapazität für Bilirubin zu rechnen ist.

- bei denen eine intravenöse Verabreichung von Calcium oder einer Calcium haltigen Infusion erforderlich ist (oder voraussichtlich notwendig werden wird), da es zu Ausfällungen von Cal-cium-Ceftriaxon kommen kann (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 6.2)

Neugeborene mit Hypalbuminämie und Frühgeborene dürfen nicht mit Ceftriaxon behandelt werden. In vitro Studien haben gezeigt, dass Ceftriaxon Bilirubin von seiner Bindung an Serum Albumin verdrängen kann. Dadurch können sich in diesen Patienten Bilirubin induzierte Encephalopathien bilden.

Kontraindikationen gegen Lidocain müssen vor intramuskulärer Anwendung von Ceftriaxon mit Lidocain als Lösungsmittel ausgeschlossen werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeitsreaktionen aller Schweregrade bis hin zum anaphylaktischen Schock können auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Vorsicht ist geboten bei jeglicher Form von Überempfindlichkeitsreaktion in der Vergangenheit gegen Penicilline oder andere Beta-laktam-haltige Arzneimittel, da möglicherweise Kreuzallergien bestehen.

Ceftriaxon muss außerdem bei Patienten mit schweren Allergien oder Asthma bronchiale mit besonderer Vorsicht angewendet werden, da diese Patienten in erhöhtem Maße zu allergischen Reaktionen neigen.

Besondere Vorsicht ist geboten bei intravenöser Injektion von Ceftriaxon in Patienten mit Allergiebereitschaft, da Überempfindlichkeitsreaktionen schneller auftreten und einen schwereren Verlauf nehmen können (siehe Abschnitt 4.8).

Bei schwerer akuter Überempfindlichkeitsreaktion und anaphylaktischem Schock muss die Behandlung mit Ceftriaxon sofort abgebrochen und geeignete Notfallmaßnahmen ergriffen werden.

Über das Auftreten einer Clostridium difficile assoziierten Diarrhö (CDAD) wurde in Zusammenhang mit der Anwendung von fast allen antibakteriellen Wirkstoffen einschließlich Ceftriaxon berichtet und kann von milder Diarrhöe bis zu tödlicher Kolitis reichen. Die Behandlung mit antibakteriellen Wirkstoffen verändert die normale Flora des Kolons, was zu übermäßigem Wachstum von C. difficile führt.

Clostridium difficile produziert Toxin A und B, die zur Entwicklung einer CDAD beitragen. Toxin-überproduzierende Stämme von C. difficile verursachen eine erhöhte Morbidität und Mortalität, da diese Infektionen gegenüber antimikrobieller Therapie refraktär sein können und eine Kolektomie erforderlich machen können. CDAD muss bei allen Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen eine Diarrhöe im Anschluss an die Anwendung von Antibiotika auftritt. Eine sorgfältige Anamnese ist erforderlich, da das Auftreten von CDAD bis zwei Monate nach der Verabreichung antibakterieller Wirkstoffe berichtet wurde.

Wenn eine CDAD vermutet oder bestätigt wurde, muss die weitere Anwendung des nicht gegen C. difficile gerichteten Antibiotikums gegebenenfalls abgebrochen werden. Angemessene Flüssigkeitsund Elektrolytzufuhr, Supplementierung von Proteinen, antibiotische Behandlung von C. difficile und chirurgische Beurteilung sollten je nach klinischen Erfordernissen eingeleitet werden.

Jede Anwendung von Antibiotika kann zur Vermehrung von Erregern führen, die gegen das eingesetzte Arzneimittel unempfindlich sind. Auf Zeichen einer folgenden Sekundärinfektion mit solchen Erregern (einschließlich Candida und Pilze) ist zu achten. Sekundärinfektionen sind entsprechend zu behandeln (siehe Abschnitt 5.1). Das Auftreten einer pseudomembranösen Kolitis, meist verursacht durch Clostridium difficile, einer möglicherweise lebensbedrohenden Komplikation, ist bei Patienten in Betracht zu ziehen, die eine schwere anhaltende Diarrhö, auch hämoragische Diarrhö, während oder kurz nach Behandlung mit Ceftriaxon entwickeln (siehe Abschnitt 4.8).

Die Behandlung mit Ceftriaxon muss gegebenenfalls in Abhängigkeit von der Primärerkrankung abgebrochen und geeignete Gegenmaßnahmen getroffen werden, z.B. Gabe von Antibioti-ka/Chemotherapeutika mit klinischer Wirksamkeit. Antiperistaltika sind kontraindiziert.

Superinfektionen mit nicht empfindlichen Mikroorganismen können wie bei allen anderen Antibiotika auftreten.

Schatten, die fälschlicherweise für Gallensteine gehalten wurden, wurden nach Gabe höherer Dosen als die empfohlene Dosis im Ultraschallbefund der Galle entdeckt. Bei solchen Schatten handelt es sich in der Regel um Ausfällungen des Calziumsalzes von Ceftriaxon, die nach Beendigung oder Abbruch der Ceftriaxon Behandlung wieder verschwinden. Diese Befunde sind selten mit Symptomen einhergegangen. In Fällen, bei denen Symptome auftreten, wird eine konservative, nichtchirurgische Behandlung empfohlen. Das Absetzen von Ceftriaxon bei Patienten mit Symptomen sollte dem Ermessen des Arztes überlassen sein.

Es gibt Berichte über letale Reaktionen mit Calcium-Ceftriaxon-Präzipitaten in der Lunge und den Nieren von Neugeborenen, die jünger als einen Monat waren. Wenigstens in einem Fall wurde Ceftriaxon und die Calcium enthaltende Lösung über getrennte Infusionslinien und zu unterschiedlichen Zeiten verabreicht. Laut der Fachliteratur wurden außer bei Neugeborenen bei keinen anderen Patienten intravasale Präzipitationen nach Behandlung mit Ceftriaxon und Calcium enthaltenden Lösungen oder irgendwelchen anderen calciumhaltigen Produkten beobachtet. In vitro Studien haben gezeigt, dass Neugeborene ein höheres Risiko haben Präzipitationen von Calcium-Ceftriaxon zu entwickeln, als andere Altersgruppen.

Bei Patienten aller Altersstufen darf Ceftriaxon nicht mit Calcium enthaltenden Lösungen gemischt oder gleichzeitig intravenös gegeben werden, auch nicht über getrennte Infusionslinien oder unterschiedliche Infusionsstellen. Jedoch dürfen allen Patienten, die älter als 28 Tage sind, Ceftriaxon und Calcium haltige Lösungen hintereinander gegeben werden, wenn getrennte Infusionslinien und unterschiedliche Infusionstellen gewählt werden. Auch ein Ersatz der Infusionslinie oder die Spülung der Infusionslinie zwischen den Infusionen mit physiologischer Kochsalzlösung zur Vermeidung der Präzipitationen, ist möglich. Patienten, die eine gleichzeitige Infusion mit Calcium-haltigen Ernährungslösungen (TPN) erhalten, liegt es im Ermessen des Arztes die Verwendung eines alternativen Antibiotikums, das nicht das gleiche Risiko zu Bildung von Präzipitationen trägt, zu verwenden. Ist die Verwendung von Ceftriaxon in Patienten, die Ernährungslösungen erhalten notwendig, kann Ceftriaxon auch gleichzeitig, aber über getrennte Infusionslinien und Stellen, gegeben werden. Alternativ kann die Gabe von TPN-Lösungen während der Ceftriaxon Infusion unterbrochen werden, mit dem Hinweis, die Infusionslinien zwischen den Lösungen zu spülen. (Siehe Abschnitte 4.3, 4.8, 5.2 und 6.2)

Eine möglicherweise cholestatisch bedingte Pankreatitis ist in seltenen Fällen bei Patienten gemeldet worden, die mit Ceftraixon behandelt wurden. Die meisten Patienten wiesen bei der Konsultation Risikofaktoren für eine Cholestase und für Gallenschlamm auf, beispielsweise eine umfangreiche Vorbehandlung, schwere Erkrankung oder vollständige parenterale Ernährung. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass von Ceftriaxon herrührende Präzipitationen in der Gallenblase als Auslöser oder Cofaktor wirken.

Bei schwerer Nieren- und Leberinsuffizienz sollte die Dosis gemäß den Empfehlungen reduziert werden.

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ceftriaxon in den unter „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“ empfohlenen Dosen ist bei Neugeborenen, Kleinkindern und Kindern gesichert. Studien haben ergeben, dass Ceftriaxon, ebenso wie andere Cephalosporine, zu einer Verdrängung von Bilirubin aus seiner Plasmaeiweißbindung an Albumin führen kann. Ceftriaxon darf nicht bei Neugeborenen (insbesondere Frühgeborenen) angewendet werden, bei denen ein Risiko für eine bilirubininduzierte Enzephalopathie besteht.

Bei längerer Behandlung sollte das Blutbild in regelmäßigen Intervallen kontrolliert werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bakteriostatische Antibiotika, wie z. B. Chloramphenicol und Tetrazykline können die Wirkung von Ceftriaxon antagonisieren, insbesondere bei akuten Infektionen durch Mikroorganismen mit hoher Proliferationsrate. Die gleichzeitige Anwendung von Ceftriaxon und bakteriostatischen Antibiotika wird daher nicht empfohlen.

Bei gleichzeitiger Verabreichung hoher Dosen von Ceftriaxon und stark wirkenden Diuretika (wie Furosemid) wurde keine Störung der Nierenfunktion beobachtet.

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Ceftriaxon die Nierentoxizität von Aminoglykosiden erhöht. Eine «Disulfiram-artige» Wirkung nach Verabreichung von Ceftriaxon und Alkoholgenuss konnte nicht nachgewiesen werden. Ceftriaxon enthält keinen N-Methylthiotetrazol-Anteil, der eine Ethanolunverträglichkeit und Blutungsprobleme zur Folge haben könnte, wie dies bei anderen Cephalosporinen der Fall ist. Die Ausscheidung von Ceftriaxon wird durch Probenecid nicht beeinflusst.

In einer In-vitro-Studie von Ceftriaxon in Kombination mit Chloramphenicol konnten antagonistische Effekte beobachtet werden.

Ceftriaxon kann die Wirksamkeit hormoneller oraler Kontrazeptiva negativ beeinflussen. Es ist daher ratsam, zusätzlich (nicht-hormonelle) Verhütungsmethoden während der Behandlung und in dem Monat nach der Behandlung anzuwenden.

Basierend auf Studien, die in der Literatur veröffentlicht wurden, ist Ceftriaxon inkompatibel mit Amsacrin, Vancomycin, Fluconazol und Aminoglykosiden.

Die Substanzklasse der Cephalosporine neigt dazu, an die Oberfläche von Erythrozytenmembranen zu binden und mit Antikörpern zu reagieren, die gegen den Wirkstoff gerichtet sind, wodurch ein positiver Coombs-Test und gelegentlich eine leichte Form einer hämolytischen Anämie hervorgerufen wird. In dieser Hinsicht kann eine Kreuzreaktivität mit Penicillinen bestehen.

Bei Patienten, die mit Ceftriaxon behandelt werden, kann der Coombs-Test in seltenen Fällen falschpositiv ausfallen. Ceftriaxon kann, wie andere Antibiotika, zu falsch-positiven Galaktosämie-Tests führen.

Ebenso können nicht-enzymatische Methoden zur Harnglucosebestimmung falsch-positiv ausfallen. Daher sollten Harnglucosebestimmungen während einer Behandlung mit Ceftriaxon enzymatisch durchgeführt werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung während der Schwangerschaft vor.

Ceftriaxon passiert die Plazentaschranke. Studien zur Reproduktion am Tier ergaben keinen Hinweis auf eine Reproduktionstoxizität. Da die sichere Anwendung während der Schwangerschaft nicht gezeigt wurde, sollte Ceftriaxon nur angewendet werde, wenn klinisch indiziert.

Stillzeit

Ceftriaxon wird in niedrigen Konzentrationen mit der Muttermilch ausgeschieden. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Ceftriaxon bei stillenden Frauen angewendet werden soll.

Fertilität

In einer nicht-klinischen Studie wurde eine Verminderung der Spermienqualität festgestellt. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist nicht bekannt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Ceftriaxon hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch ist die Möglichkeit von gelegentlich auftretendem Schwindel zu beachten.

4.8 Nebenwirkungen

a. Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Superinfektionen, verursacht durch für Ceftriaxon nicht-empfindliche Erreger (Candida, Pilze oder andere resistente Mikroorganismen) können auftreten. Pseudomembranöse Kolitis ist eine seltene durch Clostridium difficile unerwünschte Komplikation während der Behandlung mit Ceftriaxon. Die Möglichkeit dieser Erkrankung ist in Betracht zu ziehen, wenn sich Patienten mit einer Diarrhö nach Antibiotika-Gabe vorstellen.

Ausfällungen in den Nieren wurden in seltenen Fällen beobachtet und zwar meistens bei Kindern von über 3 Jahren, die entweder mit hohen Tagesdosen (zum Beispiel >80 mg/kg/Tag) oder Gesamtdosen von über 10 g behandelt worden waren und noch andere Risikofaktoren aufwiesen (z.B. verminderte Flüssigkeitszufuhr, Bettlägerigkeit usw.). Das Risiko für Präzipitationen ist in bettlägerigen und dehydrierten Patienten erhöht. Diese Nebenerscheinung kann mit oder ohne Symptome ablaufen, kann zu Niereninsuffizienz und Anurie führen und ist nach Absetzen von Ceftriaxon reversibel.

Präzipitation des Kalziumsalzes von Ceftriaxon in der Gallenblase wurde meist in Patienten, die mit einer höheren als der empfohlenen Dosis behandelt wurden, beobachtet. Prospektive Studien in Kindern zeigen eine variable Inzidenz für Präzipitationen nach intravenöser Gabe, in manchen Studien bis zu über 30%. Die Inzidenz ist bei langsamer Infusion (20-30 Minuten) gesenkt. Im Allgemeinen ist dieser Effekt asymptomatisch und nur in seltenen Fällen sind die Präzipitationen von klinischen Symptomen wie Schmerzen, Übelkeit und Erbrechen begleitet. Eine symptomatische Behandlung ist dann angezeigt. Präzipitationen sind nach Beendigung der Behandlung reversibel.

Einzelne Fälle von Pankreatitis wurden berichtet.

Koagulationsstörungen wurden als sehr seltene Nebenwirkung berichtet.

b. Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10000 bis < 1/1000)

Sehr selten (<1/10000)

unbekannt (kann auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht festgelegt werden)

MedDRA System	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Organklasse	(>1/100	(>1/1000 bis	(>1/10000 bis <	(< 1/10000)
	bis < 1/10)	< 1/100)	1/1000)

Infektionen und Mykose des Geni-

parasitäre taltrakts

Erkrankungen

Erkrankungen des Eosinophilie, Koagulations- Agranulozytose

Leucopenie, störungen

(<500/mm³).*

Blutes und des Lymphsystems

Granulocytopenie,

Anaemie

(einschließlich

hämolytischer

Anaemie),

Thrombozytopenie.

Erkrankungen des		Anaphylaktische
Immunsystems		oder anaphylaktoide Reaktionen. (siehe Abschnitt 4.4), Fieber, Frösteln, Urticaria.
Erkrankungen des		Kopfschmerzen,
Nervensystems		Vertigo und Schwindel.
Erkrankungen des	Weiche		Pseudomembranöse
Gastrointestinaltrakts	Stühle		Enterokolitis (siehe
	oder Diar-		Abschnitt 4.4),
	rhö, Nau-		Pancreatitis,
	sea, Erb-		gastrointestinale
	rechen, Stomatitis, Glossitis		Blutuungen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Symptomatische Präzipitation des Calziumsalzes von Ceftriaxon in der Gallenblase, erhöhte

Leberenzymwerte.

Erkrankungen der	Exanthem,		Stevens-Johnson
Haut und des	allergische		Syndrom, toxische
Unterhautzellgewebes	Dermatitis, Pruritus, Urtikaria, Ödem, Erythema multiforme		epidermale Nekrolyse
Erkrankungen der		Erhöhung des	Präziptitationen in
Nieren und Harnwege		Kreatininwertes im	der Niere bei

pädriatischen Patienten (siehe Abschnitt 4.4)

Serum und Blut, Oligurie,

Glykosurie, Hämaturie,

Allgemeine Phlebitis nach inErkrankungen und travenöser Gabe .**

Beschwerden am Verabreichungsort

g und mehr. werden.

* Meist 10 Tage nach Beginn der Therapie oder nach Gesamtdosen von 20 ** Dies kann durch eine langsame Injektion (über 2-4 Minuten) minimiert

c. Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen Die intramuskuläre Injektion ohne Lidocain ist schmerzhaft.

Seltene, schwerwiegende Nebenwirkungen mit in einigen Fällen tödlichem Ausgang, wurden bei Frühgeborenen und Neugeborenen (Alter < 28 Tage) berichtet, die intravenöses Ceftriaxon und Calcium-haltige Lösungen erhalten hatten. Präzipitationen von Calcium-Ceftriaxonsalzen wurden nach Obduktion in der Lunge und in den Nieren festgestellt

Das hohe Risiko für Präzipitationen bei Neugeborenen kommt durch das geringe Blutvolumen und die längere Halbwertszeit von Ceftriaxon im Vergleich zu Erwachsenen zustande (siehe Abschnitte 4.3, 4.4. und 5.2).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung kann es zu Übelkeit, Erbrechen und Durchfall kommen. Die Ceftriaxon Konzentrationen können mittels Hämo- oder Peritonealdialyse nicht reduziert werden. Es existiert kein spezifisches Antidot. Die Behandlung soll symptomatisch erfolgen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Cephalosporine der 3. Generation, ATC-Code: J01DD04 Wirkmechanismus

Ceftriaxon besitzt aufgrund seiner Hemmwirkung auf die bakterielle Zellwandsynthese eine bakterizide Wirkung. Ceftriaxon zeigt in Gegenwart von Betalaktamasen, die von Gram-negativen und Grampositiven Bakterien gebildet werden, ein hohes Maß an Stabilität.

Unter experimentellen Bedingungen wurden synergistische Effekte von Ceftriaxon und Aminoglykosiden auf bestimmte Gram-negative Bakterien beobachtet.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Das Ausmaß der bakteriziden Aktivität hängt von Zeit ab, in der der Serumspiegel über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Pathogens liegt.

Empfindlichkeit

Für die Testung von Ceftriaxon wurden die üblichen Verdünnungsreihen verwendet. Die folgenden minimalen Hemmkonzentrationen wurden für sensitive und resistente Keime festgelegt.

EUCAST breakpoints

Pathogen	sensitiv	resistent
Enterobacteriaceae	< 1 mg/l	> 2 mg/l
Moraxella catarrhalis	< 1 mg/l	> 2 mg/l
Staphylococcus spp.	_--*	_--*

Streptococcus (serolog. Gr. A, B, C, G)	< 0.5 mg/l	> 0.5 mg/l
Streptococcus pneumoniae	< 0.5 mg/l	> 2 mg/l
Haemophilus influenzae	< 0.12 mg/l	> 0.12 mg/l
Neisseria gonorrhoeae	< 0.12 mg/l	> 0.12mg/l
Neisseria meningitidis	< 0.12 mg/l	> 0.12mg/l
Nicht Spezies spezifische breakpoints**	< 1 mg/l	> 2 mg/l

* Die Empfindlichkeit von Staphylokokken gegenüber Ceftriaxon wurde von der Empfindlichkeit gegenüber Methicillin abgeleitet.

** im allgemeinen basierend auf der Serum Pharmakokinetik Mikrobiologie

Ceftriaxon ist in der Regel sowohl in vitro als auch bei klinisch manifesten Infektionen wirksam gegen die folgenden Mikroorganismen. Die Liste ist nicht erschöpfend und konzentriert sich auf Erreger von besonderem klinischem Interesse.

Die Prävalenz erworbener Resistenzen kann bei bestimmten Erregerarten geographisch und über die Zeit variieren; daher sind, insbesondere bei der Therapie schwerer Infektionen, Informationen zur lokalen Resistenzlage wünschenswert. Falls erforderlich sollte ein Experte zu Rate gezogen werden, wenn aufgrund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit der Substanz zumindest bei einigen Infektionen fraglich ist.

Allgemein empfindliche Spezies (z.B. resistent in <10% aller EU Mitgliedsstaaten)

Gram-positive Aerobier:

MS^a Koagulase negative Staphylococcus spp. (einschließlich S. epidermis)*

MS^a Staphylococcus aureus *

Gruppe B (Streptococcus agalactiae)

Streptococcus bovis Streptococcus pneumoniae *

Gruppe A Streptococcus (Streptococcus pyogenes) *

Streptococcus viridans*

Gram-negative Aerobier:

Citrobacter spp. (einschließlich C. freundii)

Escherichia coli *¹Haemophilus influenzae *

Haemophilus para-influenzae *

Klebsiella spp. (einschließlich K. pneumoniae and K. oxytoca)*¹Moraxella catarrhalis*

Morganella morganii *

Neisseria gonorrhoea (einschließlich penicillin-resistente Isolate)*

Neisseria meningitidis *

Salmonella spp. (einschließlich S. typhimurium)

Serratia spp. (einschließlich Serratia marsescens)*²Shigella spp.

Proteus mirabilis * ^1,2

Spezies, für welche eine erworbene Resistenz ein Problem darstellen kann (z.B. Resistenz ^ 10%

in mindestens einem EU Mitgliedsstaat)

Gram-negative Aerobier:

Pseudomonas aeruginosa

Enterobacter spp. (einschließlich E. aerogenes and E. cloacae)*^{2 1 3}Acinetobacter spp. (einschließlich A. baumanii and A. calcoaceticus)* Proteus spp. (einschließlich P. mirabilis und P. vulgaris) +*

Anaerobier:

Bacteroides spp.*

Peptostreptococcus spp.*

Von Natur aus resistente Organismen

Gram-positive Aerobier:

MR^b Koagulase negative Staphylococcus spp. (einschließlich S. epidermidis)

MR^b Staphylococcus aureus Enterococcus spp.

Listeria monocytogenes

Gram-negative Aerobier:

Stenotrophomonas maltophilia Ureaplasma urealyticum

Aanareobier:

Clostridium spp.*

Andere:

Chlamydia spp.

Mycoplasma spp.

Durch sensible Stämme von Pseudomonas aeruginosa verursachte Infektionen sollten nur in Kombination mit einem Aminoglykosid behandelt werden, um die Entwicklung sekundärer Resistenzen zu vermeiden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption nach intramuskulärer Gabe

Ceftriaxon wird nach intramuskulärer Gabe vollständig resorbiert, wobei Spitzenkonzentrationen im Plasma (von ca. 80 mg/l) innerhalb von 2 bis 3 Stunden nach der Applikation erreicht werden.

Distribution

Ceftriaxon zeigt eine nicht-lineare Pharmakokinetik. Mit Ausnahme der Eliminationshalbwertszeit sind alle seine pharmakokinetischen Parameter dosisabhängig. Eine wiederholte Gabe führt zu einem Kumulatioseffekt von 15-36 %.

Ceftriaxon wird reversibel an Albumin gebunden. Die Eiweißbindung beträgt bei Plasmakonzentrationen unter 100 mg/l 95 %, wobei der gebundene Anteil mit steigender Konzentration abnimmt (bis auf 85 % bei einer Ceftriaxon-Plasmakonzentration von 300 qg/ml). Das Verteilungsvolumen beträgt 712 l. Ceftriaxon zeigt eine gute Penetration in Gewebe und Gewebeflüssigkeiten. Nach einer Dosis von 1-2 g wurden in über 60 verschiedenen Geweben (einschließlich Lunge, Herz, Gallengängen, Leber, Tonsillen, Mittelohr, Nasenschleimhaut und Knochen) sowie in vielen Gewebeflüssigkeiten (einschließlich Liquor, Pleuraflüssigkeit, Prostatasekret sowie Synovialflüssigkeit) Konzentrationen nachgewiesen, die für mehr als 24 Stunden über den MHK-Werten für die meisten pathogenen Infektionserreger lagen. Ceftriaxon dringt bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern in infektiös veränderte Meningen ein. Spitzenkonzentrationen von 18 mg/l werden im Liquor innerhalb von ca. 4 Stunden nach intravenöser Gabe einer Dosis von 50-100 mg/kg erreicht. Bei erwachsenen Patienten mit Meningitis werden therapeutische Spiegel bei einer Dosierung von 50 mg/kg innerhalb von 2-24 Stunden erreicht.

Ceftriaxon passiert die Plazenta und wird in niedrigen Konzentrationen mit der Muttermilch ausgeschieden.

Metabolisierung

Ceftriaxon unterliegt keiner systemischen Metabolisierung, wird jedoch im Dünndarm durch die Einwirkung von Bakterien abgebaut.

Elimination

Im Dosisbereich von 0,15 bis 3 g beträgt die Eliminationshalbwertszeit 6 bis 9 Stunden.

Die totale Plasma-Clearance beträgt 0,6-1,4 l/h, die renale Clearance beträgt 0,3-0,7 l/h.

Ceftriaxon wird zu 50-60 % in Form des unveränderten Wirkstoffes mit dem Urin ausgeschieden, während der verbleibende Anteil biliär sowie eventuell mit den Faeces in Form von mikrobiologisch inaktiven Substanzen eliminiert wird.

Ceftriaxon reichert sich im Urin an. Die Urinkonzentrationen liegen um das 5-10fache über den im Plasma nachweisbaren Konzentrationen.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten über 75 Jahre:

Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Ceftriaxon ist gegenüber jungen Erwachsenen um das 2-3 fache erhöht.

Neugeborene:

Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Ceftriaxon ist bei Säuglingen in den ersten acht Lebenstagen gegenüber jungen Erwachsenen um das 2-3 fache erhöht. 70 % der Dosis werden mit dem Urin ausgeschieden.

Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion:

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion weisen eine gesteigerte Exkretion von Ceftriaxon in die Galle auf. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion besteht eine gesteigerte renale Elimination von Ceftriaxon. Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Ceftriaxon ist bei diesen Patientengruppen fast nicht erhöht. Patienten, bei denen die Nierenfunktion und die Leberfunktion eingeschränkt sind, können eine verlängerte Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Ceftriaxon aufweisen.

Kinetik in speziellen klinischen Situationen:

In den ersten Lebenswochen werden 80% der Dosis über den Urin ausgeschieden. Während des ersten Lebensmonats fällt die Rate auf den bei Erwachsenen üblichen Level. Bei Kindern unter 8 Tagen ist die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit 2 bis 3 mal länger als bei jungen Erwachsenen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nicht-klinische Daten basierend auf konventionellen Studien zur akuten Toxizität, wiederholter Toxizität und Genotoxizität ergaben keine weitere spezielle Gefährdung für den Menschen als bereits in anderen Teilen der Fachinformation beschrieben. Eine Verminderung der Spermienkonzentration, des Volumens und der Motilität wurde in Widdern bei vergleichbaren oder niedrigeren Dosen als der für Menschen vorgesehenen Dosis in mg/kg beobachtet. Es wurde kein Effekt auf die Fertilität oder Fortpflanzungsfähigkeit von Ratten bei einer Dosis von etwa 20 mal der für den Menschen vorgesehenen Dosis beobachtet. Es wurde keine Embryo-/fetale Toxizität oder Teratogenität in Mäusen, Ratten oder Primaten bei der 20-, 30- oder 3-fachen menschlichen Dosis festgestellt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Das Arzneimittel enthält keine sonstigen Bestandteile.

6.2 Inkompatibilitäten

Lösungen, die Ceftriaxon enthalten, dürfen nicht mit anderen Agenzien gemischt werden. Ceftriaxon darf insbesondere nicht mit calciumhaltigen Lösungen (z. B. Hartmann’scher Lösung oder RingerLösung) rekonstituiert werden oder zur weiteren Verdünnung für intravenöse Verabreichung genutzt werden, da Ausfällungen auftreten können. Ceftriaxon darf nicht mit Lösungen gemischt oder gegeben werden, die Calcium-haltige Lösungen enthalten (siehe Abschnitte 4.2, 4.3, 4.4 und 4.8)

Gemäß Literaturangaben ist Ceftriaxon nicht kompatibel mit Amsacrin, Vancomycin, Fluconazol, Aminoglykosiden und Labetalol.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Nach dem Lösen und Verdünnen des Arzneimittels wurde für die gebrauchsfertige Zubereitung bei 25°C eine chemische und physikalische Stabilität über einen Zeitraum von 6 Stunden nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Lösung sofort verwendet werden. Wird die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet, liegen die Dauer und die Bedingungen der Lagerung bis zur Verwendung in der Verantwortung des Anwenders und dürfen im Regelfall 24 Stunden bei 2-8°C nicht überschreiten, es sei denn, die Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

Das Behältnis im Umkarton aufbewahren.

Nach Zubereitung: Bei 2-8°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Klare, farblose 10 ml Typ I Glasdurchstechflaschen. Die Durchstechflaschen sind mit einem grauen Chlorobutyl-Gummistopfen sowie einer Aluminium flip-off Kappe versehen.

Packungen mit 1, 5, 7 oder 10 Durchstechflaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Herstellung der Lösung zur Injektion und Infusion

Ceftriaxon ist ein steriles Pulver zur Herstellung einer Infusions- oder Injektionslösung, so dass vor der Anwendung am Patienten eine gebrauchsfertige Zubereitung hergestellt werden muss. Das für die Zubereitung erforderliche Lösungsmittelvolumen ist von der Applikationsart abhängig.

Intramuskuläre Injektion:

500 mg Ceftriaxon werden in 2 ml einer 1 %igen Lidocainhydrochlorid-Lösung gelöst. Die fertige Lösung wird tief intramuskulär injiziert. Dosierungen von mehr als 1 g sollten nicht in eine einzelne Injektionsstelle verabreicht werden. Lösungen, die Lidocain enthalten, dürfen nicht intravenös verabreicht werden.

Intravenöse Injektion:

500 mg Ceftriaxon werden in 5 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst. Die intravenöse Injektion sollte über einen Zeitraum von 2-4 Minuten erfolgen.

Wegen möglicher Wechselwirkungen darf Ceftriaxon nicht mit Lösungen, die andere Antibiotika (siehe Abschnitt 6.2. Inkompatibilitäten) enthalten, oder mit anderen als den oben genannten Infusionslösungen gemischt werden. Wenn irgend möglich sollte die Herstellung/Lösung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgen.

Die empfohlene Lösungsmittelmenge zufügen und gut schütteln, bis sich der Inhalt der Durchstechflasche vollständig aufgelöst hat. Die Lösung ist vor der Anwendung visuell zu prüfen.

Es dürfen ausschließlich klare Lösungen, die praktisch frei von Partikeln sind, verwendet werden. Nach Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendete Mengen der gebrauchsfertigen Lösung sowie Abfallmaterial muss gemäß den lokalen Anforderungen entsorgt werden.

Nach Zubereitung der gebrauchsfertigen Ceftriaxon-Lösung ist ein Schutz vor normalem Licht nicht erforderlich. Die Farbe der gebrauchsfertigen Lösung kann, abhängig von der Lagerungsdauer, der Konzentration und dem Lösungsmittel zwischen gelb und bernsteinfarben variieren, ohne dass hierdurch die Wirksamkeit des arzneilich wirksamen Bestandteils beeinträchtigt wird.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Estrada do Rio da Mo, n^o8, 8A e 8B Ferven?a

Hikma Pharma GmbH Lochhamer Schlag 17 82166 Gräfelfing

2705-906 Terrugem SNT Portugal

8. ZULASSUNGSNUMMER

57191.00.00

9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

6. April 2004/16.September 2010

10. STAND DER INFORMATION

Februar 2014

einige Stämme, die eine große Bandbreite Betalaktamasen produzieren, können sich, trotz in vitro nachgewiesener Empfindlichkeit, gegenüber einer Therapie mit Cephalosporinen klinisch resistent verhalten und sind daher als resistent zu betrachten.

^a Methicillin-sensitiv ^b Methicillin resistent

* Spezies für die die Wirksamkeit von Ceftriaxon sowohl in vitro als auch in vivo gezeigt wurde.

Einige Stämme produzieren induzierbare, chromosomal codierte Cephalosporinasen.. Die Induktion oder stabile Derepression solcher chromosomalen Betalaktamasen während oder vor der Exposition mit Cephalosporinen führt zu einer Resistenz gegenüber allen derzeit verfügbaren Cephalosporinen. Von einer Anwendung von Ceftriaxon bei Infektionen, die durch diese Erreger verursacht wurden, ist daher abzuraten, insbesondere, wenn Alternativen zur Verfügung stehen.

+ Für diese Stämme wurden hohe Resistenzraten beobachtet.

Resistenz

Ceftriaxon kann gegen Erreger wirksam sein, die bestimmte Betalaktamasen, z. B. TEM-1, produzieren. Allerdings wird der Wirkstoff durch Betalaktamasen, die Cephalosporine wirksam hydrolysieren können, inaktiviert; wie z. B. viele Betalaktamasen mit erweitertem Spektrum sowie chromosomale Cephalosporinasen, z.B. Enzyme vom AmpC-Typ. Bei der Mehrzahl der Bakterien mit Penicillinbindenden Proteinen, die eine herabgesetzte Affinität gegenüber Betalaktamen aufweisen, kann eine Wirksamkeit von Ceftriaxon nicht erwarten werden. Eine Resistenz kann auch durch eine Impermeabilität der Bakterienmembran oder durch bakterielle Effluxpumpen vermittelt werden. In einem Mikroorganismus kann mehr als einer der vier genannten Resistenzmechanismen gleichzeitig vorliegen.