Document: 13.07.2004   Fachinformation (deutsch) change

• 21.02.2014   Fachinformation (deutsch)
• 13.07.2004   Fachinformation (deutsch)

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FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 57191.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Elfaxone 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Durchstechflasche enthält 596,8 mg

Ceftriaxon-Dinatrium 3,5 H₂O entsprechend 500 mg Ceftriaxon.

Sonstige Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung.

Weißes bis gelbliches Pulver.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Ceftriaxon ist angezeigt zur Behandlung der nachfolgend genannten schweren Infektionen, wenn diese durch Mikroorganismen verursacht wurden, die empfindlich gegen Ceftriaxon sind und eine parenterale Behandlung erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften):

• Sepsis

• bakterielle Meningitis

• Infektionen der Knochen oder Gelenke

• Infektionen der Haut oder des Weichteilgewebes

• Pneumonie

• Gonorrhoe

Ceftriaxon kann allein oder in Kombination mit einem anderen antibakteriellen Wirkstoff zur postoperativen Infektionsprophylaxe in der Herz- und Gefäßchirurgie, in der Urologie und bei kolorektalen Eingriffen angewendet werden. Bei kolorektalen Eingriffen muss Ceftriaxon mit einem gegen anaerobe Erreger wirksamen antibakteriellen Wirkstoff kombiniert werden.

Die offiziellen örtlichen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriellen Wirkstoffen sind zu beachten.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Art und Weise der Anwendung

Elfaxone kann als intravenöse Bolusinjektion, als intravenöse Infusion oder als intramuskuläre Injektion nach Herstellung der Lösung gemäß den unten stehenden Anweisungen (siehe Abschnitt 6.6. Hinweise für die Handhabung) angewendet werden.

Eine intramuskuläre Injektion ist bei Kindern unter 2 Jahren nicht indiziert.

Die Dosierung und die Art der Anwendung sind unter Berücksichtigung des Schweregrades und des Infektionsortes, der Empfindlichkeit des auslösenden Erregers sowie des Alters und des Allgemeinzustandes des Patienten festzulegen.

Normale Dosierung

Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre mit einem Körpergewicht ≥ 50 kg:

Die übliche Dosis beträgt 1-2 g Ceftriaxon und wird einmal täglich (alle 24 Stunden) verabreicht.Bei schweren Infektionen oder Infektionen, die durch mäßig empfindliche Mikroorganismen verursacht werden, kann die Dosis auf bis zu einmal täglich 4 g erhöht werden.

Neugeborene und Kinder bis zu 12 Jahren mit einem Körpergewicht < 50 kg:

Die folgenden Dosierungsschemata werden für eine einmal tägliche Anwendung empfohlen:

- Neugeborene (bis zum 14. Lebenstag): die empfohlene Tagesdosis beträgt 20-50 mg/kg Körpergewicht, wobei die Einzeldosis in keinem Fall 50 mg/kg Körpergewicht überschreiten darf. Diese Dosierung gilt gleichermaßen für Frühgeborene wie für reife Neugeborene.

- Kinder (im Alter von 15 Tagen bis 12 Jahren): die empfohlene Tagesdosis beträgt 20-80 mg/kg Körpergewicht. Für Kinder mit einem Körpergewicht von 50 kg oder mehr wird die Standarddosis wie bei Erwachsenen empfohlen. Intravenöse Dosen über 50 mg/kg Körpergewicht sollten als Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten gegeben werden.

Ältere Patienten:

Bei älteren Patienten bis zum 75. Lebensjahr muss die für Erwachsene angegebene Dosierung nicht angepasst werden. Bei älteren Patienten über 75 Jahren ist die Hälfte der für Erwachsene angegebenen Dosierung angezeigt.

Altersgruppe	Normale Dosierung	Häufigkeit der Anwendung
Neugeborene 0 – 14 Tage	20 – 50 mg/kg maximal: 50 mg/kg	Einmal täglich
Kinder 15 Tage – 12 Jahre < 50 kg	20 – 80 mg/kg maximal: 80 mg/kg	Einmal täglich
Jugendliche 12 – 17 Jahre ≥ 50 kg	1 – 2 g maximal: 4 g	Einmal täglich
Erwachsene ≥ 17 Jahre	1 – 2 g maximal: 4 g	Einmal täglich
Ältere Patienten < 75 Jahre	1 – 2 g maximal: 4 g	Einmal täglich
Ältere Patienten ≥ 75 Jahre	0,5 – 1 g Maximal: 2 g	Einmal täglich

Dosierung in speziellen Situationen

Meningitis:

Bei Kindern mit bakterieller Meningitis sollte die Therapie mit einmal täglich 100 mg/kg (jedoch nicht mehr als 4 g) begonnen werden.

Bei Neugeborenen bis zu zwei Lebenswochen soll eine Dosis von 50 mg/kg/24h nicht überschritten werden.

Die Behandlungsdauer ist vom Krankheitsverlauf und dem auslösenden Erreger abhängig. In der Regel sind ein bis zwei Wochen ausreichend.

Gonorrhoe:

Bei unkomplizierter Gonorrhoe bei Erwachsenen und Jugendlichen über 12 Jahren sowie Kindern mit einem Körpergewicht ≥ 50 kg soll eine Dosis von 250 mg Ceftriaxon gegeben werden. Im Fall weniger empfindlicher Erregerstämme kann eine höhere Dosis erforderlich sein. Vor Einleitung der Behandlung sollte eine Infektion durch Treponema pallidumausgeschlossen werden.

Bei Neugeborenen bis zu zwei Lebenswochen sollte zur Prophylaxe und Therapie einer durch Neisseria gonorrhoeaeverursachten Blennorrhoea neonatorum sowie zur Prophylaxe von Gonokokkeninfektionen bei Kindern von Müttern mit unbehandelter Gonorrhoe eine Einzeldosis von 25-50 mg/kg intravenös verabreicht werden. Eine Tagesdosis von 125 mg darf nicht überschritten werden.

Lyme-Borreliose:

Erwachsene:Einmal täglich 2 g für 14-28 Tage.

Kinder:Einmal täglich 50-100 mg/kg Körpergewicht bis zu einer Tageshöchstdosis von 2 g für 14-28 Tage.

Perioperative Prophylaxe:

Zur Verhütung postoperativer Infektionen bei kontaminierten oder möglicherweise kontaminierten Operationen sollte, je nach Infektionsrisiko, 30-90 Minuten vor Beginn der Operation eine Einmalgabe von 1–2 g erfolgen. Bei kolorektalen Operationen sollte Ceftriaxon mit einem gegen Anaerobier wirksamen antibakteriellen Wirkstoff gegeben werden.

Die bei Kindern und anderen speziellen Patientengruppen erforderliche Dosisreduktion entspricht den Angaben im Abschnitt der normalen Dosierung.

Niereninsuffizienz:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Änderung der Ceftriaxondosis nicht erforderlich, sofern die Leberfunktion normal ist. Nur bei hochgradiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min) sollte die tägliche Ceftriaxondosis 2 g nicht überschreiten.

Bei gleichzeitig bestehender schwerer Nieren- und Leberinsuffizienz sowie bei Kindern mit schwerer Niereninsuffizienz sollten die Serumkonzentrationen von Ceftriaxon regelmäßig kontrolliert und die Dosierung entsprechend angepasst werden.

Patienten unter einer Hämodialyse- oder Peritonealdialysebehandlung benötigen keine zusätzliche Ceftriaxongabe im Anschluss an die Dialyse. Allerdings sollten die Serumkonzentrationen überprüft werden, um die Notwendigkeit einer Dosisanpassung zu ermitteln, da die Eliminationsrate bei diesen Patienten vermindert sein kann.

Leberinsuffizienz:

Bei Patienten mit einer Lebererkrankung ist eine Änderung der Dosis nicht erforderlich, sofern die Nierenfunktion normal ist.

Dauer der Behandlung

Die normale Behandlungsdauer hängt vom Ansprechen auf die Therapie ab. Wie bei Antibiotika-Therapien üblich, sollte die Verabreichung von Ceftriaxon nach Entfieberung des Patienten oder Anzeichen einer Elimination des bakteriellen Erregers noch für mindestens 48 bis 72 Stunden fortgesetzt werden.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Ceftriaxon ist bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen Ceftriaxon oder andere Cephalosporine kontraindiziert.

Ceftriaxon darf nicht bei Neugeborenen angewendet werden, bei denen ein Ikterus, eine Hypalbuminämie oder eine Azidose oder andere Umstände, z. B. Unreife, vorliegen, bei denen mit einer eingeschränkten Bindungskapazität für Bilirubin zu rechnen ist.

Intramuskuläre Anwendung:

Da Ceftriaxon für eine intramuskuläre Injektion in einer 1%igen Lidocainhydrochlorid-Lösung gelöst werden soll (siehe Abschnitt 6.6 Hinweise für die Handhabung), sind die folgenden Bedingungen zu beachten:

Lidocain-haltige Lösungen dürfen niemals angewendet werden

- zur intravenösen Anwendung;

- während Schwangerschaft und Stillzeit;

- bei Kindern unter 30 Monaten;

- bei Patienten mit Störungen der Herzfunktion, insbesondere bei akuter Herzinsuffizienz und Erregungsleitungsstörungen.

FK 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vorsicht ist geboten, wenn Ceftriaxon bei Patienten angewendet wird, bei denen in der Vergangenheit Überempfindlichkeitsreaktionen (insbesondere anaphylaktische Reaktionen) gegen Penicilline oder andere Nicht-Cephalosporin-Betalaktam-Antibiotika aufgetreten sind, da gelegentlich Fälle von Kreuzallergien zwischen Cephalosporinen und diesen Antibiotika beobachtet wurden.

Wie bei anderen Cephalosporinen kann, auch bei eingehender Anamneseerhebung, die Möglichkeit eines anaphylaktischen Schocks nicht ausgeschlossen werden. Ein anaphylaktischer Schock erfordert unverzügliche Notfallmaßnahmen.

In solchen Fällen muss die Behandlung mit Ceftriaxon sofort beendet und die erforderliche Notfalltherapie (z. B. Adrenalin/Epinephrin, Antihistaminika, Corticosteroide, Sympathomimetika und bei Bedarf künstliche Beatmung) eingeleitet werden.

Ceftriaxon muss außerdem bei Patienten mit schweren Allergien oder Asthma bronchiale mit besonderer Vorsicht angewendet werden, da diese Patienten in erhöhtem Maße zu allergischen Reaktionen neigen.

Bei gleichzeitig bestehender schwerer Nieren- und Leberinsuffizienz ist eine Dosisreduktion, wie im Abschnitt Dosierung und Art der Anwendung beschrieben, erforderlich.

Über das Auftreten einer pseudomembranösen Kolitis wurde unter der Anwendung fast aller Antibiotika einschließlich Ceftriaxon berichtet. An diese Diagnose ist bei Patienten zu denken, die während oder nach einer Behandlung mit Ceftriaxon eine Diarrhoe entwickeln; in diesem Fall sind wirksame Gegenmaßnahmen einzuleiten.

In entsprechenden Fällen muss der Arzt unter Berücksichtigung der Indikation eine Beendigung der Therapie mit Ceftriaxon abwägen und gegebenenfalls eine geeignete Behandlung (z. B. mit oralem Vancomycin) einleiten. Antiperistaltika sind kontraindiziert.

Wie bei anderen Antibiotika kann es zu Superinfektionen durch Mikroorganismen kommen, die nicht Ceftriaxon-empfindlich sind.

Es wurde über sonographische Veränderungen der Gallenblase bei Patienten berichtet, die mit Ceftriaxon behandelt wurden; einige dieser Patienten wiesen auch Symptome einer Gallenblasenerkrankung auf. Diese abnormen Ultraschallbefunde umfassen sowohl das nicht schattengebende Echo im Sinne eines Sludgephänomens, als auch das schattengebende Echo, das als Gallensteine fehlinterpretiert werden könnte. Chemisch handelt es sich bei diesen sonographisch nachweisbaren Schattenphänomenen überwiegend um Calciumsalze von Ceftriaxon. Diese Schattenphänomene sind vorübergehender Natur und bilden sich nach Absetzen der Behandlung und Einleiten einer konservativen Therapie wieder zurück. Daher ist Ceftriaxon bei Patienten, bei denen sich Anzeichen und Symptome entwickeln, die auf eine Erkrankung der Gallenblase hindeuten und/oder bei denen die oben beschriebenen sonographischen Befunde auftreten, abzusetzen.

Ausfällungen von Ceftriaxon in der Gallenblase können bei Patienten aller Altersgruppen auftreten, dies ist jedoch bei Kindern und Kleinkindern wahrscheinlicher, die bezogen auf das Körpergewicht in der Regel höhere Ceftriaxon-Dosen erhalten. Bei Kindern sind wegen des erhöhten Risikos für Ausfällungen in den Gallenwegen Dosen über 80 mg/kg Körpergewicht zu vermeiden. Es liegen keine eindeutigen Beweise für das Auftreten von Gallensteinen oder einer akuten Cholezystitis bei Kindern oder Kleinkindern vor, die mit Ceftriaxon behandelt werden. Daher wird bei Ausfällungen von Ceftriaxon in der Gallenblase ein konservatives Vorgehen empfohlen.

Die Substanzklasse der Cephalosporine neigt dazu, an die Oberfläche von Erythrozytenmembranen zu binden und mit Antikörpern zu reagieren, die gegen den Wirkstoff gerichtet sind, wodurch ein positiver Coombs-Test und gelegentlich eine leichte Form einer hämolytischen Anämie hervorgerufen wird. In dieser Hinsicht kann eine Kreuzreaktivität mit Penicillinen bestehen.

Bei Patienten, die mit Ceftriaxon behandelt werden, kann der Coombs-Test in seltenen Fällen falsch-positiv ausfallen. Ceftriaxon kann, wie andere Antibiotika, zu falsch-positiven Galaktosämie-Tests führen.

Ebenso können nicht-enzymatische Methoden zur Harnglukosebestimmung falsch-positiv ausfallen. Daher sollten Harnglukosebestimmungen während einer Behandlung mit Ceftriaxon enzymatisch durchgeführt werden.

Bei Patienten, die mit Ceftriaxon behandelt wurden, wurde über sehr seltene Fälle von Pankreatitis berichtet. Bei einigen Patienten lagen Risikofaktoren für eine Cholestase oder Gallensteine vor, eine Operation, eine schwere Erkrankung oder eine totale parenterale Ernährung. Eine Rolle von Ceftriaxon als Trigger für Risikofaktoren, die zu einer Pankreatitis führen, kann nicht ausgeschlossen werden.

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ceftriaxon in den empfohlenen Dosen wurden bei Neugeborenen und Kindern gesichert. In vitro-Studien haben ergeben, dass Ceftriaxon, ebenso wie andere Cephalosporine, zu einer Verdrängung von Bilirubin aus seiner Plasmaeiweißbindung an Albumin führen kann.

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn eine Behandlung mit Ceftriaxon bei Neugeborenen mit Hyperbilirubinämie erwogen wird. Ceftriaxon darf nicht bei Neugeborenen (insbesondere Frühgeborenen) angewendet werden, bei denen ein Risiko für eine bilirubininduzierte Enzephalopathie besteht.

Im Verlauf einer Langzeitbehandlung muss das Blutbild regelmäßig kontrolliert werden.

Bei Frühgeborenen darf die Tagesdosis 50 mg/kg Körpergewicht nicht überschreiten, da ihre Enzymsysteme noch nicht ausgereift sind.

Wie bei anderen Antibiotika ist an das gelegentliche Auftreten eines Vitamin K-Mangels zu denken.

Ist die Indikation zu einer Kombinationstherapie gegeben, dürfen Ceftriaxon und Aminoglykoside nicht in derselben Spritze oder Infusionslösung miteinander gemischt werden.

Die intravenöse Gabe hoher Dosen von Ceftriaxon (> 1 g oder ≥ 50 mg/kg Körpergewicht) sollte langsam erfolgen (über mindestens 30 Minuten), um hohe Konzentrationen in der Galle zu vermeiden.

Im Verlauf einer Langzeitbehandlung sind regelmäßige Kontrollen der Nieren- und Leberfunktion sowie hämatologischer Parameter angezeigt.

Bei gleichzeitig bestehender Einschränkung der Nieren- und Leberfunktion müssen die Serumspiegel von Ceftriaxon in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden.

Vor der Behandlung einer Gonorrhoe sollte eine Infektion durch Treponema pallidumausgeschlossen werden.

Die empfohlenen Dosen sollen nicht überschritten werden.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Ceftriaxon und bakteriostatische Antibiotika

Bakteriostatische Antibiotika, wie z. B. Chloramphenicol und Tetrazykline, können die Wirkung von Ceftriaxon antagonisieren, insbesondere bei akuten Infektionen durch Mikroorganismen mit hoher Proliferationsrate. Die gleichzeitige Anwendung von Ceftriaxon und bakteriostatischen Antibiotika wird daher nicht empfohlen.

Ceftriaxon und hormonelle Kontrazeptiva

Ceftriaxon kann die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva ("Pille") negativ beeinflussen. Es ist daher ratsam, zusätzlich nicht-hormonelle Verhütungsmethoden anzuwenden.

FL 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Ceftriaxon passiert die Plazenta. Es liegen keine gesicherten Daten über die Anwendung von Ceftriaxon in der Schwangerschaft beim Menschen vor. Studien zur Reproduktion am Tier sind nicht ohne weiteres auf den Menschen übertragbar, so dass dieses Arzneimittel nur bei zwingender Indikation während der Schwangerschaft angewendet werden soll.

Ceftriaxon wird in niedrigen Konzentrationen mit der Muttermilch ausgeschieden. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Ceftriaxon bei stillenden Frauen angewendet werden soll.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Die verfügbaren Daten haben keinen Anhalt dafür ergeben, dass Ceftriaxon Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat. Jedoch ist die Möglichkeit von gelegentlich auftretendem Schwindel zu beachten.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen, die sich spontan oder nach Beendigung der Behandlung zurückbildeten, wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Ceftriaxon beobachtet:

Systemische Nebenwirkungen:

Infektionen und Infestationen

Selten (≥ 0,01 % - < 0,1 %): Genitale Mykosen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten (≥ 0,01 % - < 0,1 %): Eosinophilie, Leukopenie, Granulozytopenie, Anämie (einschließlich hämolytische Anämie), Thrombozytopenie.

Sehr selten (< 0,01 %) einschließlich Einzelfälle: Gerinnungsstörungen.

Agranulozytose (< 500/mm³). Die meisten dieser Fälle traten 10 Tage nach dem Beginn der Therapie oder nach einer Gesamtdosis von 20 g oder mehr auf.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten (≥ 0,01 % - < 0,1 %): Anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen (siehe Abschnitt 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung), Fieber, Schüttelfrost, Urtikaria.

Erkrankungen des Nervensystems

Selten (≥ 0,01 % - < 0,1 %): Kopfschmerz, Schwindel.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Häufig (≥ 1 % - < 10 %): Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Glossitis.

Sehr selten (< 0,01 %) einschließlich Einzelfälle: Pseudomembranöse Enterokolitis (siehe Abschnitt 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung), Pankreatitis, gastrointestinale Blutungen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten (≥ 0,01 % - < 0,1 %): Symptomatische Ausfällungen von Ceftriaxon-Calciumsalzen in der Gallenblase, Anstieg der Leberenzyme.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich (≥ 0,1 % - < 1 %): Exanthem, allergische Dermatitis, Pruritus, Rash, Ödeme, Erythema multiforme.

Sehr selten (< 0,01 %) einschließlich Einzelfälle: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse.

Erkrankungen der Nieren und der Harnwege

Selten (≥ 0,01 % - < 0,1 %): Oligurie, Anstieg des Serumkreatinins.

Sehr selten (< 0,01 %) einschließlich Einzelfälle: Ausfällungen in den Nieren bei Patienten im Kindesalter.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Selten (≥ 0,01 % - < 0,1 %): Phlebitis nach intravenöser Gabe. Dieses Risiko kann durch eine langsame Injektion (über 2-4 Minuten) minimiert werden.

Eine intramuskuläre Injektion ohne Zugabe von Lidocain ist schmerzhaft.

FO 4.9 Überdosierung

Symptome einer Intoxikation

Es wurde bislang nicht über typische Anzeichen einer Überdosierung berichtet, es ist jedoch zu erwarten, dass diese dem Nebenwirkungsspektrum entsprechen.

Therapie einer Intoxikation

Überhöhte Serumkonzentrationen von Ceftriaxon, die entweder akzidentell oder durch eine Leberinsuffizienz bedingt sind, können durch eine Hämodialyse oder eine Peritonealdialyse nicht gesenkt werden.

Es existiert kein spezifisches Antidot.

Eine laufende Infusion bzw. Injektion muss sofort beendet werden. Die Behandlung einer Überdosierung soll symptomatisch erfolgen.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Cephalosporine und verwandte Substanzen

ATC-Code: J01DA13

Wirkmechanismus

Ceftriaxon besitzt aufgrund seiner Hemmwirkung auf die bakterielle Zellwandsynthese eine bakterizide Wirkung. Ceftriaxon zeigt in Gegenwart von Betalaktamasen, die von Gram-negativen und Gram-positiven Bakterien gebildet werden, ein hohes Maß an Stabilität.

Unter experimentellen Bedingungen wurden synergistische Effekte von Ceftriaxon und Aminoglykosiden auf bestimmte Gram-negative Bakterien beobachtet.

Breakpoints

Die Minimale Hemmkonzentration (MHK entsprechend DIN 58940) beträgt 4 mg/l, die Breakpointkonzentration – als Maß der Resistenz – beträgt 32 mg/l.

Die MHK-Werte gemäß US NCCLS sind für Enterobacteriaceen, Klebsiella oxytocaund Klebsiella pneumoniae, Escherichia colisowie Staphylococcus spp. bis 8 g/ml (sensibel),

16-32 g/ml (intermediär) sowie ab 64 g/ml (resistent).

Die entsprechenden Werte für Streptococcus pneumoniaeund Streptococcus viridans sind bis 0,5 g/ml (sensibel), 1 g/ml (intermediär) und ab 2 g/ml (resistent).

Haemophilus spp.sind empfindlich bei Werten bis zu 2 g/ml, Neisseria gonorrhoeaebei Werten bis zu 0,25 g/ml.

Die entsprechenden Werte für Anaerobier liegen nicht über 16 g/ml (sensibel), 32 g/ml (intermediär) und ab 64 g/ml (resistent).

Mikrobiologie

Ceftriaxon ist in der Regel sowohl in vitroals auch bei klinisch manifesten Infektionen wirksam gegen die folgenden Mikroorganismen. Die Liste ist nicht erschöpfend und konzentriert sich auf Erreger von besonderem klinischen Interesse.

Die Prävalenz erworbener Resistenzen kann bei bestimmten Erregerarten geographisch und über die Zeit variieren; daher sind, insbesondere bei der Therapie schwerer Infektionen, Informationen zur lokalen Resistenzlage wünschenswert. Falls erforderlich, sollte ein Experte zu Rate gezogen werden, wenn aufgrund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit der Substanz zumindest bei einigen Infektionen fraglich ist.

Gram-positive Aerobier:

Staphylococcus aureus (Methicillin-empfindlich)

Staphylococcus epidermidis (Methicillin-empfindlich)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Streptococcus viridans-Gruppe

Gram-negative Aerobier:

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Haemophilus parainfluenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Moraxella catarrhalis

Morganella morganii

Neisseria gonorrhoea

Neisseria meningitidis

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marescens

Anaerobier:

Bacteroides fragilis

Clostridium species

Peptostreptococcus species

Andere Mikroorganismen:

Borrelia burgdorferi

Resistenz

Ceftriaxon kann gegen Erreger wirksam sein, die bestimmte Betalaktamasen, z. B. TEM-1, produzieren. Allerdings wird der Wirkstoff durch Betalaktamasen, die Cephalosporine wirksam hydrolysieren können, inaktiviert, wie z. B. viele Betalaktamasen mit erweitertem Spektrum sowie chromosomale Cephalosporinasen, z. B. Enzyme vom AmpC-Typ. Bei der Mehrzahl der Bakterien mit Penicillin-bindenden Proteinen, die eine herabgesetzte Affinität gegenüber Betalaktamen aufweisen, kann eine Wirksamkeit von Ceftriaxon nicht erwartet werden. Eine Resistenz kann auch durch eine Impermeabilität der Bakterienmembran oder durch bakterielle Effluxpumpen vermittelt werden. In einem Mikroorganismus kann mehr als einer der vier genannten Resistenzmechanismen gleichzeitig vorliegen.

Stämme von Klebsiella spp. und Escherichia coli, die ESBL (Betalaktamasen mit erweitertem Spektrum) produzieren, können sich, trotz in vitronachgewiesener Empfindlichkeit, gegenüber einer Therapie mit Cephalosporinen klinisch resistent verhalten und sind daher als resistent zu betrachten. Einige Stämme von Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Morganella spp.,Serratia spp.und Providencia spp. produzieren induzierbare, chromosomal codierte Cephalosporinasen. Die Induktion oder stabile Derepression solcher chromosomalen Betalaktamasen während oder vor der Exposition mit Cephalosporinen führt zu einer Resistenz gegenüber allen derzeit verfügbaren Cephalosporinen. Von einer Anwendung von Ceftriaxon bei Infektionen, die durch diese Erreger verursacht wurden, ist daher abzuraten, insbesondere wenn Alternativen zur Verfügung stehen.

Durch sensible Stämme von Pseudomonas aeruginosaverursachte Infektionen sollten nur in Kombination mit einem Aminoglykosid behandelt werden, um die Entwicklung sekundärer Resistenzen zu vermeiden.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption nach intramuskulärer Anwendung

Ceftriaxon wird nach intramuskulärer Anwendung vollständig resorbiert, wobei Spitzenkonzentrationen im Plasma (von ca. 80 mg/l) innerhalb von 2 bis 3 Stunden nach der Applikation erreicht werden.

Distribution

Ceftriaxon zeigt eine nicht-lineare Pharmakokinetik. Mit Ausnahme der Eliminationshalbwertszeit sind alle seine pharmakokinetischen Parameter dosisabhängig. Eine wiederholte Gabe führt zu einem Kumulationseffekt von

15-36 %.

Ceftriaxon wird reversibel an Albumin gebunden. Die Eiweißbindung beträgt bei Plasmakonzentrationen unter 100 mg/l 95 %, wobei der gebundene Anteil mit steigender Konzentration abnimmt (bis auf 85 % bei einer Ceftriaxon-Plasmakonzentration von 300 g/ml). Das Verteilungsvolumen beträgt 7–12 l. Ceftriaxon zeigt eine gute Penetration in Gewebe und Gewebeflüssigkeiten. Nach einer Dosis von 1–2 g wurden in über 60 verschiedenen Geweben (einschließlich Lunge, Herz, Gallengänge, Leber, Tonsillen, Mittelohr, Nasenschleimhaut und Knochen) sowie in vielen Gewebeflüssigkeiten (einschließlich Liquor, Pleuraflüssigkeit, Prostatasekret sowie Synovialflüssigkeit) Konzentrationen nachgewiesen, die für mehr als 24 Stunden über den MHK-Werten für die meisten pathogenen Infektionserreger lagen. Ceftriaxon dringt bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern in infektiös veränderte Meningen ein. Spitzenkonzentrationen von 18 mg/l werden im Liquor innerhalb von ca. 4 Stunden nach intravenöser Gabe einer Dosis von 50–100 mg/kg erreicht. Bei erwachsenen Patienten mit Meningitis werden therapeutische Spiegel bei einer Dosierung von 50 mg/kg innerhalb von 2–24 Stunden erreicht.

Ceftriaxon passiert die Plazenta und wird in niedrigen Konzentrationen mit der Muttermilch ausgeschieden.

Metabolisierung

Ceftriaxon unterliegt keiner systemischen Metabolisierung, wird jedoch im Dünndarm durch die Einwirkung von Bakterien abgebaut.

Elimination

Im Dosisbereich von 0,15 bis 3 g beträgt die Eliminationshalbwertszeit 6 bis 9 Stunden.

Die totale Plasma-Clearance beträgt 0,6-1,4 l/h, die renale Clearance beträgt 0,3-0,7 l/h.

Ceftriaxon wird zu 50–60 % in Form des unveränderten Wirkstoffes mit dem Urin ausgeschieden, während der verbleibende Anteil biliär sowie eventuell mit den Fäzes in Form von mikrobiologisch inaktiven Substanzen eliminiert wird.

Ceftriaxon reichert sich im Urin an. Die Urinkonzentrationen liegen um das 5-10fache über den im Plasma nachweisbaren Konzentrationen.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten über 75 Jahre:

Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Ceftriaxon ist gegenüber jungen Erwachsenen um das 2-3fache erhöht.

Neugeborene:

Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Ceftriaxon ist bei Säuglingen in den ersten acht Lebenstagen gegenüber jungen Erwachsenen um das 2-3fache erhöht. 70 % der Dosis werden mit dem Urin ausgeschieden.

Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion:

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion weisen eine gesteigerte Exkretion von Ceftriaxon in die Galle auf. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion besteht eine gesteigerte renale Elimination von Ceftriaxon. Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Ceftriaxon ist bei diesen Patientengruppen fast nicht erhöht. Patienten, bei denen die Nierenfunktion und die Leberfunktion eingeschränkt sind, können eine verlängerte Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Ceftriaxon aufweisen.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die mit der parenteralen Anwendung hoher Dosen von Cephalosporinen verbundenen Nebenwirkungen (z. B. gastrointestinale Beschwerden und Nephrotoxizität) haben sich bei wiederholter Anwendung bei Tieren als reversibel erwiesen.

Nach Gabe hoher Ceftriaxondosen wurden bei Affen und Hunden Durchfälle, Bildung von Gallenkonkrementen in der Gallenblase und eine Nephropathie beobachtet.

Ceftriaxon zeigte keine Wirkung auf die Fertilität und die Fortpflanzung. Es fand sich kein Anhalt für eine mutagene Aktivität.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Sonstige Bestandteile

Das Arzneimittel enthält keine sonstigen Bestandteile.

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Ceftriaxon darf nicht mit anderen als den in Abschnitt 6.6 genannten Lösungsmitteln gemischt werden.

Ceftriaxon ist insbesondere mit calciumhaltigen Lösungen, z. B. Hartmann’scher Lösung oder Ringer-Lösung, nicht kompatibel.

Ceftriaxon darf nicht mit Lösungen gemischt werden, die andere antimikrobiell wirksame Substanzen enthalten.

Gemäß Literaturangaben ist Ceftriaxon nicht kompatibel mit Amsacrin, Vancomycin, Fluconazol, Aminoglykosiden und Labetalol.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Nach dem Lösen und Verdünnen des Arzneimittels wurde für die gebrauchsfertige Zubereitung bei 25°C eine chemische und physikalische Stabilität über einen Zeitraum von 6 Stunden nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Lösung sofort verwendet werden. Wird die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet, liegen die Dauer und die Bedingungen der Lagerung bis zur Verwendung in der Verantwortung des Anwenders und dürfen im Regelfall 24 Stunden bei 2–8°C nicht überschreiten, es sei denn, die Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

FX 6.4 Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25°C lagern.

Das Behältnis im Umkarton aufbewahren.

Nach Zubereitung: bei 2-8°C lagern.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Für Ceftriaxon werden durchsichtige und farblose Typ-I-Glas-Durchstechflaschen (10 ml) verwendet. Die Durchstechflaschen sind mit einem grauen Chlorobutyl-Gummistopfen sowie einem Aluminiumring mit blauem Schnappdeckel aus Kunststoff verschlossen.

Packungen mit 1, 5, 7 und 10 Durchstechflaschen.

F4 6.6 Hinweise für die Handhabung

Ceftriaxon ist ein steriles Pulver zur Herstellung einer Infusions- oder Injektionslösung, so dass vor der Anwendung am Patienten eine gebrauchsfertige Zubereitung hergestellt werden muss. Das für die Zubereitung erforderliche Lösungsmittelvolumen ist von der Applikationsart abhängig.

Für eine intramuskuläre Injektion werden 500 mg Ceftriaxon in 2 ml, bzw. 1 g in 3,5 ml einer 1%igen Lidocainhydrochlorid-Lösung gelöst. Die fertige Lösung wird tief intramuskulär injiziert. Dosierungen von mehr als 1 g sollten nicht in eine einzelne Injektionsstelle verabreicht werden. Lösungen, die Lidocain enthalten, dürfen nicht intravenös verabreicht werden.

Für eine intravenöse Injektion wird 1 g Ceftriaxon in 10 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst. Die intravenöse Injektion sollte über einen Zeitraum von 2-4 Minuten erfolgen.

Für eine intravenöse Infusion werden 1 g oder 2 g Ceftriaxon in 10 ml von einer der folgenden calciumfreien Infusionslösungen gelöst: Natriumchlorid 0,9 %, Natriumchlorid 0,45 %/Glucose 2,5 %, Glucose 5 %, Glucose 10 %, Dextran 6 %/Glucose 5 %, Fructose 5 %, Wasser für Injektionszwecke. Der Inhalt der Flasche (10 ml) muss vor der Infusion außerdem bis zu einem Volumen von mindestens 40 ml verdünnt werden. Die intravenöse Infusion sollte über einen Zeitraum von mindestens 30 Minuten verabreicht werden.

Wegen möglicher Wechselwirkungen darf Ceftriaxon nicht mit Lösungen, die andere Antibiotika (siehe Abschnitt 6.2. Inkompatibilitäten) enthalten, oder mit anderen als den oben genannten Infusionslösungen gemischt werden. Wenn irgend möglich, sollte die Herstellung/Lösung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgen.

Die empfohlene Lösungsmittelmenge zufügen und gut schütteln, bis sich der Inhalt der Durchstechflasche vollständig aufgelöst hat. Die Lösung ist vor der Anwendung visuell zu prüfen.

Es dürfen ausschließlich klare Lösungen, die praktisch frei von Partikeln sind, verwendet werden.

Nach Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Nicht verwendete Mengen der gebrauchsfertigen Lösung sind zu verwerfen.

Nach Zubereitung der gebrauchsfertigen Ceftriaxon-Lösung ist ein Schutz vor normalem Licht nicht erforderlich. Die Farbe der gebrauchsfertigen Lösung kann, abhängig von der Lagerungsdauer, der Konzentration und dem Lösungsmittel zwischen gelb und bernsteinfarben variieren, ohne dass hierdurch die Wirksamkeit des arzneilich wirksamen Bestandteils beeinträchtigt wird.

FZ 7. Pharmazeutischer Unternehmer

M.R. Pharma GmbH

Waldstr. 30

22889 Tangstedt

F5 8. Zulassungsnummer

57191.00.00

F6 9. Datum der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig