^{Fachinformation}

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Chloramphenicol-Roth 1 g, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: ChloramphenicoIhydrogensuccinat-Natrium 1,4 g (entsprechend 1 g Chloramphenicol)

Eine Durchstechflasche enthält 2,2 mmol (52 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

4.1 Anwendungsgebiete

Chloramphenicol-Roth 1 g, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung sollte nur in seltenen Ausnahmefällen bei schweren Infektionen mit Chloramphenicol-empfindlichen Erregern angewendet werden, wenn risikoärmere Antibiotika unwirksam oder kontraindiziert sind.

Die Empfindlichkeit der Erreger ist wann immer möglich, durch ein geeignetes Nachweisverfahren zu sichern.

Unter diesen Bedingungen kann Chloramphenicol-Roth 1 g, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung angewendet werden bei:

• Typhus abdominalis (durch Salmonella Typhi),

• Paratyphus A und B,

• Salmonellen-Sepsis,

• Salmonellen-Meningitis,

• Haemophilus-Meningitis (besonders bei Ampicillin-Resistenz)

• eitrige bakterieller Meningitis,

• Rickettsiosen.

Die offiziellen Richtlinien zur angemessenen Anwendung antibakterieller Wirkstoffe sind zu beachten.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Tagesdosis richtet sich nach Alter und Gewicht des Patienten sowie nach Art und Schwere der Infektion.

In der Regel wird die Tagesdosis in 3 - 4 Einzelgaben verabreicht, um zu hohe Plasma-Spitzenspiegel zu vermeiden.

Hinweise für die durchschnittliche Dosierung im Kindesalter und bei Erwachsenen bezogen auf das Körpergewicht (KG) gibt die nachfolgende Dosierungstabelle.

Bei der Dosierung sind die Chloramphenicol-Plasmaspiegel zu berücksichtigen.

Dosierungstabelle

Lebensalter	mg/kg KG und Tag	Dosierungsintervall in Stunden
Früh- und Neugeborene 1. Tag - Ende der 2. Woche 3. und 4. Woche	25 50	(12) - 24 12
Säuglinge (über 4 Wochen)	50 - 100	6
Kleinkinder (2. - 6. Jahr)	50 - 100	6 - (8)
Schulkinder (7. - 12. Jahr)	50 - 80	(6) - 8
Jugendliche über 12 Jahre und Erwachsene	40 - (80)	(6) - 8

Art der Anwendung

Zur intravenösen Injektion nach Auflösung

Chloramphenicol-Roth 1 g, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird in 10 bis 20 %iger Lösung langsam intravenös injiziert (nicht infundiert).

Als Lösungsmittel verwendet man Wasser für Injektionszwecke.

Zur Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung werden 5 - 10 ml Wasser für Injektionszwecke in die Durchstechflasche eingespritzt und durch leichtes Schütteln gemischt. Die fertige Lösung ist bei 20 °C 24 Stunden haltbar, wenn sie lichtgeschützt aufbewahrt wird.

Zur Beachtung:

Chloramphenicol-Roth 1 g, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung darf nicht intraarteriell injiziert werden, da sonst die Gefahr irreversibler Ischaemien und Nekrosen besteht, die im Extremfall zum Verlust der betroffenen Extremität führen können.

Typhusbehandlung

Bei Typhus abdominalis ist eine vorsichtige Einleitung der Behandlung mit reduzierten Dosen angezeigt, um zu plötzliches Freiwerden größerer Endotoxinmengen mit Gefahr der Jarisch-Herxheimer-Reaktion zu vermeiden. Eine Dosis von 2 g sollte z. B. bei Erwachsenen am 1. Behandlungstag keinesfalls überschritten werden. Im weiteren Verlauf der Behandlung empfielt es sich, schrittweise auf die empfohlene Dosis überzugehen.

Behandlung der Meningitis

Da die Liquorspiegel des Chloramphenicols niedriger als die Plasmaspiegel sind, sollte die Dosierung ausreichend hoch gewählt werden (mittlere Plasmaspiegel: etwa 20 mg/L).

Bei der Dosierung sind die Chloramphenicol-Plasmaspiegel zu berücksichtigen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Da bei eingeschränkter Leberfunktion die Halbwertzeit verlängert ist und die

Plasma- und Gewebespiegel höher sind als bei Lebergesunden, ist eine Reduktion der Tagesdosis zu empfehlen. Dabei sollten die Plasmaspiegel nicht über 20 mg/ml ansteigen.

Bei Niereninsuffizienz kann es zu erhöhten Plasmaspiegeln von Chloramphenicolhydrogensuccinat und von Chloramphenicol kommen. Die Plasmaspiegel sollten daher kontrolliert werden.

Dauer der Anwendung

Die Behandlung sollte 2 Wochen nicht überschreiten.

Bei Erreichen der kumulativen Gesamtdosis von 25 bis 30 g Chloramphenicol (bei Kindern von 700 mg/kg) sollte die Behandlung ebenfalls nach Möglichkeit beendet oder durch ein anderes Arzneimittel fortgesetzt werden.

Die regelmäßige Kontrolle des Blutbildes (einschließlich Thrombozyten und Retikulozyten) ist bei Überschreiten der kumulativen Gesamtdosis in kürzeren Abständen durchzuführen. Auf einen möglichen Hämatokritabfall und einen Anstieg des Serumeisens ist zu achten.

Chloramphenicol-Roth 1 g, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung sollte auch nicht wiederholt über längere Zeit gegeben werden.

Hinweis zur Empfängnisverhütung

Die Sicherheit der empfängnisverhütenden Wirkung von oralen Antikonzeptiva (sog. "Pille") ist bei gleichzeitiger Gabe von Chloramphenicol-Roth 1 g, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung in Frage gestellt. Daher sollten während der Behandlung mit Chloramphenicol-Roth 1 g, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung zusätzlich andere empfängnisverhütende Maßnahmen angewendet werden.

4.3 Gegenanzeigen

Chloramphenicol-Roth 1 g, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung darf nicht angewendet werden bei

• Überempfindlichkeit gegen Chloramphenicol, Thiamphenicol oder Azidamfenicol,

• Erkrankungen des hämatopoetischen Systems (wie z. B. aplastische Anämie, Panmyelopathie, hämolytischer Ikterus),

• akuter intermittierender Porphyrie,

• schweren Leberfunktionsstörungen.

Anwendung in Schwangerschaft und StiIlzeit:

In Schwangerschaft und Stillzeit darf Chloramphenicol-Roth 1 g, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung nicht gegeben werden, da es in den kindlichen Organismus und in die Muttermilch übergeht und beim Neugeborenen und Säugling schwere Schäden hervorrufen kann (Grey-Syndrom, Störungen der Blutbildung).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Chloramphenicol kann dosisunabhängig eine toxische Schädigung des Knochenmarks verursachen (s. a. unter Nebenwirkungen). Deshalb sollte Chloramphenicol-Roth 1 g, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung nur in seltenen Ausnahmefällen bei schwe­ren Infektionen mit Chloramphenicol-empfindlichen Er­regern angewendet werden, wenn risikoärmere Antibioti­ka unwirksam oder kontraindiziert sind.

Zur Verminderung des Risikos von lebensbedrohlichen Nebenwirkungen sollte die Behandlungsdauer maximal 2 Wochen betragen und die kumulative Gesamtdosis von 25 bis 30 g Chloramphenicol (bei Kindern von 700 mg/kg) sollte nicht überschritten werden.

Eine Chloramphenicol-Therapie sollte nur bei hospitalisierten Patienten erfolgen, so dass die erforderlichen Untersuchungen und klinischen Beobachtungen während der Therapie gewährleistet sind.

Das Blutbild ist unmittelbar vor Beginn einer Chloramphenicol-Therapie zu untersuchen und sollte jeden zweiten Tag kontrolliert werden. Sollte die kumulative Gesamtdosis von 25 - 30 g Chloramphenicol (bei Kindern 700 mg/kg) in Einzelfällen überschritten werden, sind Blubildkontrollen in kürzeren Abständen durchzuführen. Dies gilt besonders für Patienten, die gleichzeitig potentiell hämatotoxische Substanzen, Barbituraten, Phenytoin oder Paracetamol erhalten sowie für Patienten mit Leber- bzw. Nierenfunktionsstörungen

Die Chloramphenicol-Therapie sollte unverzüglich abgebrochen werden, wenn mit der Gabe von Chloramphenicol assoziierte Blutbildveränderungen oder eine Neuritis von peripheren Nerven oder des Nervus opticus beobachtet werden.

Wegen der großen interindividuellen Variabilität der Pharmakokinetik und der geringen therapeutischen Brei­te von Chloramphenicol-Roth 1 g, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung sind die Plasmaspiegel (Spitzen- und Talspiegel) einmal wöchentlich zu kontrollieren. Die Plasmaspiegel-Kontrollen bei Säuglingen und Kleinkindern sollen umso häufiger durchgeführt werden, je jünger das Kind ist; bei Frühgeborenen nach Möglichkeit täglich.

Bei der Typhus-Behandlung kann es zu einer Jarisch-Herx­heimer-Reaktion kommen. Um zu plötzliches Freiwerden größerer Endotoxinmengen mit Gefahr der Jarisch-Herxheimer-Reaktion zu vermeiden ist bei Typhus abdominalis eine vorsichtige Einleitung der Behandlung mit reduzierten Dosen angezeigt. Eine Dosis von 2 g sollte z. B. bei Erwachsenen am 1. Behandlungstag keinesfalls überschritten werden. Im weiteren Verlauf der Behandlung emp­fiehlt es sich, schrittweise auf die empfohlene Dosis überzugehen.

Bei Früh- und Neugeborenen besteht bei der Gabe von Tagesdosen über 25 mg/kg Körpergewicht das Risiko des Auftretens eines lebensbedrohlichen Grey-Syndroms.

Die gleichzeitige Gabe von hämatotoxischen Medikamenten (z. B. Sulfonamide, Pheno­thiazin, Phenylbutazon, Diphenylhydantoin) verstärkt die toxische Wirkung von Chloramphenicol auf das hämatopoetische System.

Chloramphenicol wird in der Leber inaktiviert und interagiert mit Medikamenten, die in der Leber metabolisiert werden, wie beispielsweise Cumarine, Barbiturate, Paracetamol, Antikoagulantien (z.B. Dicumarol und Warfarin), Antiepileptika (z.B. Phenytoin, Diphenylhydantoin) und Sulfonylharnstoffe. Bei Kummulation dieser Substanzen kann es zu lebensbedrohlichen toxischen Effekten kommen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Medikamenten, die die Bildung von Leberenzymen induzieren wie z.B. Rifampicin und Phenobarbital, kann der Metabolismus von Chloramphenicol beschleunigt und damit die Plasmakonzentration verringert werden.

Die gleichzeitige Gabe von Methotrexat erhöht die Toxizität von Methotrexat.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Mögliche Wechselwirkungen sind

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

In Schwangerschaft und Stillzeit darf Chloramphenicol-Roth 1 g, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung nicht gegeben werden, da es in den kindlichen Organismus und in die Muttermilch übergeht und beim Neugeborenen und Säugling schwere Schäden hervorrufen kann (Grey-Syndrom, Störungen der Blutbildung).

Hinweis zur Empfängnisverhütung

Die Sicherheit der empfängnisverhütenden Wirkung von oralen Antikonzeptiva (sog. "Pille") ist bei gleichzeitiger Gabe von Chloramphenicol-Roth 1 g, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösungin Frage gestellt. Daher sollten während der Behandlung mit Chloramphenicol-Roth 1 g, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösungzusätzlich andere empfängnisverhütende Maßnahmen angewendet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nach bisherigen Erfahrungen hat Chloramphenicol im Allgemeinen keinen Einfluss auf die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit. Durch das Auftreten von Nebenwirkungen kann jedoch ggf. das Reaktionsvermögen verändert und die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol (s. a. Abschnitt 6 Nebenwirkungen).

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (>10 %)

Häufig (> 1 % - < 10 %)

Gelegentlich (> 0,1 % - < 1 %)

Selten (> 0,01 % - < 0,1 %)

Sehr selten (<0,01 % oder unbekannt)

Blut und Blutkörperchen

Störungen der Blutbildung wurden vorwiegend als Folge einer Knochenmarksdepression beschrieben und können auftreten als:

a) Dosisabhängige Depression der Erythropoese, die frühzeitig auftritt und reversibel ist. Sie äußert sich in einem Absinken der Retikulozyten, der Leukozyten und des Hämoglobins. Durch die verminderte Eisenutilisation bei der Hämoglobinsynthese kommt es zu einem Anstieg des Serumeisens. Diese Form der Nebenwirkung tritt gelegentlich ( 0,1 % - 1 %) auf, wenn die Plasmakonzentration von Chloramphenicol 25 µg/ml überschreitet, bzw. bei Erwachsenen täglich mehr als 4 g Chloramphenicol verabreicht werden und beruht am ehesten auf einer Hemmung der mitochondrialen Proteinsynthese in den Knochenmarkszellen.

b) Dosisunabhängige, irreversible Panzytopenie oder aplastische Anämie, Leukozytopenie, Thrombozytopenie (isoliert oder kombiniert vorkommend). Die irreversible Form tritt meist nach einer kürzeren oder längeren Latenzzeit von Wochen oder Monaten auf und ist meist tödlich. Diese Nebenwirkung tritt selten ( 0,01 % - < 0,1 %) auf und wurde bevorzugt bei oraler, aber auch bei intravenöser, und topischer Chloramphenicol-Gabe beobachtet.

Ferner sind sehr selten (< 0,01 %) die Entstehung einer Leukämie, einer hämolytischen Anämie sowie einer paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie beschrieben worden.

Magen-Darm-Trakt

Gastrointestinale Störungen, wie Aufstoßen, Erbrechen, Diarrhöe, Glosstis, Stomatitis, Enterocolitis und Pruritus ani wurden mit unterschiedlicher Häufigkeit beschrieben und sind meist leichterer Art.

Leber

Gelegentlich ( 0,1 % - < 1 %) treten Leberzellschäden mit Anstieg der Leberenzyme und Ikterus auf.

Nervensystem

Gelegentlich ( 0,1 % - < 1 %) kommt es nach längerer Behandlung mit Chloramphenicol-Roth 1 g, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung zu einer peripheren Neuritis und einer Neuritis nervi optici. Es ist ein sofortiges Absetzen von Chloramphenicol-Roth 1 g, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung erforderlich. Andere seltene ( 0,01 % - < 0,1 %) neurotoxische Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Depressionen, Verwirrtheit, Delirium, Augenmuskellähmungen und Geschmacksstörungen.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Allergische Reaktionen bei systemischer Anwendung treten gelegentlich ( 0,1 % - < 1 %) auf und manifestieren sich vorwiegend als Rötung und Urtikaria aber auch als Fieber, Angioödem, Hämorrhagie sowie Anaphylaxie.

Sonstige Nebenwirkungen

Bei Typhus-Behandlung kann es durch die Freisetzung bakterieller Endotoxine zu einer Jarisch-Herxheimer-Reaktion kommen.

Das Grey-Syndrom kann bei Früh- und Neugeborenen bevorzugt bei hohen Chloramphenicol-Plasmakonzentrationen (z.B. bei Tagesdosen über 25 mg/kg Körpergewicht) auftreten und beruht auf einer ungenügenden Glukuronidierung des Chloramphenicols in der noch unreifen Leber. Es wurde jedoch auch bei zweijährigen Kindern beschrieben. Klinische Symptome treten in der Regel 2-9 Tage nach Therapiebeginn in Form von Erbrechen, Meteorismus, Hypothermie, Atemstörungen, graue Hautverfärbung und Kreislaufkollaps auf. Die Erkrankung kann innerhalb weniger Stunden zum Tode führen oder aber, bei frühzeitiger Diagnose und sofortigem Abbruch der Chloramphenicol-Gabe und Einleitung erforderlicher Behandlungsmaßnahmen, komplett reversibel sein.

Sehr selten (< 0,01 %) können nach intravenöser Applikation Phlebitiden auftreten.

Unter einer Chloramphenicol-Therapie kann es zu starker Vermehrung von resistenten Mikroorganismen, insbesondere Bakterien und Pilzen, auf Haut- und Schleimhäuten kommen, die unter Umständen eine Sekundärinfektion verursachen können. Dieses Risiko ist um so höher, je länger die Dauer der Chloramphenicol-Therapie und je geringer die immunologische Kompetenz des entsprechenden Patienten ist. Zur frühzeitigen Erkennung und Behandlung sollten regelmäßige infektiologische Untersuchungen durchgeführt werden.

4.9 Überdosierung

Überdosierung / Intoxikation

Bei akuten Vergiftungen kann eine Hämodialyse, bei Neugeborenen eine Austauschtransfusion die Gefahr schwerer Nebenwirkungen vermindern. Es sollten Maßnah­men zur Verhinderung einer weiteren Resorption durch­geführt werden.

Schwere, akut lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen

Bei ersten Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion muss die Behandlung mit Chloramphenicol-Roth 1 g sofort abgebrochen werden und die der Symptomatik entsprechenden erforderlichen Notfallmaßnahmen (z. B. die Gabe von Antihistaminika, Kortikosteroiden, Sympathomimetika und ggf. Beatmung) müssen durch fachkundige Personen eingeleitet werden.

Grey-Syndrom

Symptome:

Bauchdeckenspannung mit oder ohne Erbrechen, Hypothermie, Atemstörungen, aschgraue Hautfarbe, Kreislaufkollaps.

Therapie:

Sofortiges Absetzen von Chloramphenicol. Symptomatische Therapie, vor allem kreislaufstützende Maßnahmen, evtl. Blutaustausch.

Jarisch-Herxheimer Reaktionen

Symptome:

Fieber, Schüttelfrost, allgemeines Krankheitsgefühl.

Schocktherapie: siehe oben

Knochenmarksschädigungen

Bei ausgeprägten Störungen des blutbildenden Systems ist eine hämatologische Fachbehandlung angezeigt.

Neurotoxische Reaktionen

Optikusneuritis, Parästhesien und periphere Neuritiden.

Therapie:

Sofortiges Absetzen von Chloramphenicol.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Chloramphenicol ist ein natürliches Phenylalanin-Derivat aus Streptomyces venezuelae, das zur Strukturklasse der Phenicole zählt. Die Herstellung erfolgt heutzutage jedoch synthetisch.

ATC-Code

J01BA01

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Chloramphenicol beruht auf einer Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese durch Bindung an das Peptidyltransferase-zentrum innerhalb der 50S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Hierbei wird die Bildung von Peptidbindungen zwischen den Aminosäuren unterdrückt. Chloramphenicol wirkt bakteriostatisch.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Chloramphenicol kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

• Unzureichende Penetration von Chloramphenicol in das Zellinnere durch Verlust oder Modifikation von Transportsystemen der äußeren Zellmembran

• Ausschleusung von Chloramphenicol aus der Bakterienzelle mittels spezifischer Effluxpumpen oder unspezifischer Multidrug-Transportproteine.

Es besteht eine Kreuzresistenz mit verwandten Wirkstoffen aus der Phenicolgruppe wie Thiamphenicol und Azidamphenicol.

Grenzwerte

Die Testung von Chloramphenicol erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel		Resistent
Enterobacteriaceae	8 mg/l		> 8 mg/l
Staphylococcus spp.	8 mg/l		> 8 mg/l
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G)	8 mg/l		> 8 mg/l
Streptococcus pneumoniae	8 mg/l		> 8 mg/l
Haemophilus influenzae	1 mg/l		> 2 mg/l
Moraxella catarrhalis	1 mg/l	> 2 mg/l
Neisseria meningitidis	2 mg/l	> 4 mg/l
Gram-positive Anaerobier	8 mg/l	> 8 mg/l
Gram-negative Anaerobier	8 mg/l	> 8 mg/l

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Chloramphenicol in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Chloramphenicol anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und –studien (Stand: Dezember 2008):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Streptococcus pneumoniae°

Streptococcus pyogenes°

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis°

Neisseria meningitidis°

Anaerobe Mikroorganismen

Bacteroides fragilis.

Fusobacterium spp.°

Peptococcus spp.°

Peptostreptococcus spp.°

Andere Mikroorganismen

Chlamydia trachomatis°

Chlamydophila pneumoniae°

Chlamydophila psittaci°

Leptospira spp.°

Mycoplasma hominis°

Mycoplasma pneumoniae°

Rickettsia spp.°

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus°

Streptococcus agalactiae°

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Enterobacter aerogenes°

Enterobacter cloacae°

Escherichia coli°

Klebsiella oxytoca°

Klebsiella pneumoniae°

Morganella morganii°

Proteus mirabilis°

Proteus vulgaris°

Salmonella enterica (inkl. S. typhi/paratyphi)

Serratia marcescens°

Shigella spp.

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecalis

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Pseudomonas aeruginosa

° Bei Veröffentlichung der Tabelle lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von ein Empfindlichkeit ausgegangen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Chloramphenicol-Hydrogensuccinat-Natrium wird erst in der Leber durch Hydrolyse zu freiem Chloramphenicol umgewandelt. Nach intravenöser Injektion von 0,5 g erhält man nach 1 bis 2 Stunden Plasmakonzentrationen von 5 bis 9 mg/l. Nach 5 bis 7 Stunden beträgt die Serumkonzentration noch 3 bis 4 mg/l.

Chloramphenicol wird zu 40 bis 53 % an Plasmaeiweiß gebunden.

Das scheinbare Verteilungsvolumen von Chloramphenicol beträgt 0,9 l/kg. Es penetriert gut in alle Gewebe. Im Liquor findet man etwa 50 % der Plasmakonzentration, bei entzündeten Hirnhäuten sind die Konzentrationen fast gleich hoch wie im Plasma. Auch im Kammerwasser und im Glaskörper des Auges werden relativ hohe Konzentrationen erreicht, bei lokaler Anwendung am Auge penetriert Chloramphenicol die Kornea. Die Substanz passiert die Plazenta und geht in die Muttermilch über.

Chloramphenicol wird zu etwa 90 % in der Leber metabolisiert und dadurch inaktiviert. Dies erfolgt hauptsächlich durch Bindung an Glukuronsäure, z. T. aber auch durch Hydrolyse und durch Reduktion der Nitrogruppe zum Amin. Etwa 90 % der verabreichten Dosis werden in 24 Stunden über die Niere ausgeschieden, davon nur 5 bis 12 % in unveränderter Form. Mit der Galle und über die Fäzes wird nur ein geringer Anteil eliminiert, die Konzentrationen in der Galle betragen etwa 20 bis 50 % der korrespondierenden Plasmakonzentrationen.

Die PlasmahaIbwertzeit von Chloramphenicol beträgt 3 bis 4 Stunden, sie ist bei schweren Leberfunktionsstörungen verlängert.

Hinweise für die Behandlung

Plasmaspiegel-Überwachung

Da bei stark eingeschränkter Leberfunktion die Halbwertzeit verlängert ist und die Plasma- und Gewebespiegel höher sind als bei Lebergesunden, ist eine Reduktion der Tagesdosis zu empfehlen. Dabei sollten die Plasmaspiegel nicht über 20 mg/l ansteigen.

Bei Nierenfunktionsstörung ist eine Erniedrigung der Tagesdosis im allgemeinen nicht erforderlich, jedoch ist sorgfältig auf Nebenwirkungen zu achten, die durch erhöhte Metaboliten-Konzentrationen verursacht sein könnten.

In Fällen schwerer Niereninsuffizienz (Nierenfunktionsstörung) besteht jedoch die Möglichkeit, dass die Plasmaspiegel von Chloramphenicol-Hydrogensuccinat und damit auch die Chloramphenicol-Plasmaspiegel erhöht sind. Chloramphenicol-Plasmaspiegel sollten daher in diesen Fällen bestimmt werden.

Wegen der großen interindividuellen Variabilität der Pharmakokinetik und der geringen therapeutischen Breite von Chloramphenicol-Roth 1 g, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung sind die Plasmaspiegel (Spitzen- und Teilspiegel) einmal wöchentlich zu kontrollieren.

Die Dosierung sollte so gewählt werden, dass der Plasmaspiegel etwa in der Mitte des Dosierungsintervalls zwischen 10 und 20 mg Chloramphenicol pro l liegt. Diese Konzentrationsgabe bezieht sich auf nicht metabolisiertes, antibakteriell aktives Chloramphenicol, wie es mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) oder biologischer Verfahren (Bioassay) gemessen werden kann.

Bei Kombinationstherapie ist darauf zu achten, dass antibakterielle Aktivitäten anderer Substanzen das Ergebnis der biologischen Nachweisverfahren nicht verfälschen.

Häufigere Kontrollen sollten bei Patienten mit Leber- bzw. Nierenfunktionsstörungen sowie bei einer gleichzeitigen Gabe von Barbituraten, Phenytoin oder Paracetamol vorgenommen werden.

Ebenso wichtig ist die Plasmaspiegel-Überwachung bei Säuglingen und Kleinkindern. Die Plasmaspiegel-Kontrollen sollen umso häufiger durchgeführt werden, je jünger das Kind ist, bei Frühgeborenen nach Möglichkeit täglich.

Blutbildkontrolle

Das Blutbild ist regelmäßig zu kontrollieren, bei Überschreiten der kumulativen Gesamtdosis von 25 - 30 g Chloramphenicol (bei Kindern 700 mg/kg) in kürzeren Abständen. Dies gilt besonders für Patienten, die gleichzeitig potentiell hämatotoxische Substanzen erhalten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität

Die akute Toxizität von Chloramphenicol ist, außer bei neugeborenen Tieren, sehr gering (s. a. Ziffer 12 "Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel").

b) Chronische Toxizität

Bei klinischer Anwendung kann Chloramphenicol zu einer Reihe von Zwischenfällen führen (Ziff. 6 "Nebenwirkungen").

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Langzeituntersuchungen auf ein tumorerzeugendes Potential liegen nicht vor. Chloramphenicol induziert in Bakterien Genmutationen. Entsprechende Befunde an Säugerzellen liegen nicht vor. In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen zum Nachweis von Chromosomenmutationen ergaben widersprüchliche Ergebnisse. Wegen methodischer Mängel dieser Untersuchungen ist die Beurteilung der Relevanz vorhandener positiver Befunde für den Menschen gegenwärtig nicht möglich.

d) Reproduktionstoxizität

Tierexperimentell wurden bei Ratte, Maus und Kaninchen embryoletale und retardierende Wirkungen festgestellt. Bei Ratten traten Umbilikalhernien auf. Chloramphenicol-Dosen von 333 und 666 mg/kg lösten nach Verabreichung an männlichen Mäusen keine dominant-letalen Wirkungen aus. Bei Ratte am Tag 9 - 11 der Trächtigkeit gegeben, führte Chloramphenicol jedoch zu fetaler Hydrocephalie und Gaumenspaltenbildung. Nachkommen von Rattenmüttern, die Chloramphenicol an den Tagen 7 - 21 der Trächtigkeit in einer Dosis von 50 mg/kg pro Tag erhielten, und Junge, die mit dieser Dosierung in den ersten drei Lebenstagen direkt behandelt wurden, zeigten als Erwachsene ein gestörtes Lernverhalten.

Untersuchungen an 348 Mutter-Kind-Paaren mit Exposition von 98 Müttern während der Frühschwangerschaft zeigten keine teratogene Effekte durch Einfluß von Chloramphenicol. Die Entstehung des Grey-Syndroms bei Neugeborenen bei Einnahme während der späten Schwangerschaft und eine Störung der Blutbildung ist nicht auszuschließen. Erbrechen, Blähungen und Schläfrigkeit sind bei Neugeborenen nach Verabreichung an stillenden Müttern beobachtet worden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Keine

6.2 Inkompatibilitäten

Chloramphenicol-Roth 1 g, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung ist in Lösungen inkompatibel mit Carbenicillin, Vitamin-B-Komplex und Vitamin C. Bei pH-Werten über 7 und unter 5 kommt es zu einer Ausfällung der gelösten Substanz.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 24 h bei 20°C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Originalpackung mit 1 x 10 ml-Durchstechflasche

Originalpackung mit 10 x 10 ml-Durchstechflasche

Anstaltspackung mit 100 x 10 ml-Durchstechflasche

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

Pharma Roth GmbH

Luentorfer Str. 27

D-31860 Emmerthal

Hersteller:

PANPHARMA

Z. I. du Clairay

F – 35133 Fougeres

8. Zulassungsnummer(n)

6614937.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

07.04.1997 / 12.08.2008

10. Stand der Information

Dezember 2008

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig