Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit:

Während der Schwangerschaft darf Cimetidin-Rotexmedica nur bei strenger Indikationsstellung verabreicht werden. Während der Behandlung sollte das Stillen vermieden werden, da sich Cimetidin in der Muttermilch anreichert und unerwünschte Wirkungen beim Säugling nicht auszuschließen sind.

6. Nebenwirkungen

Unter der Cimetidin-Rotexmedica-Behandlung kann es zu vorübergehenden Nebenwirkungen wie Durchfällen, Gelenk- und Muskelschmerzen, Schwindel oder Juckreiz kommen. Über gelegentliche Fälle von Hautausschlag, manchmal schwerer Natur, wurde berichtet.

In seltenen Fällen ist es zu geringfügig vermehrtem Haarausfall gekommen. Im allgemeinen ist es nicht notwendig, deshalb die Behandlung abzubrechen. Sehr seltene Erhöhungen der Plasma-Kreatinin-Werte und Serum-Transaminasen sind meist gering und normalisieren sich in der Regel unter fortgesetzter Cimetidin-Rotexmedica-Behandlung.

In sehr seltenen Fällen wurde eine meist reversible Gynäkomastie beobachtet, vor allem nach längerdauernder, hochdosierter Therapie. Unter der Behandlung mit Cimetidin wurde über sehr seltene Fälle von Störungen im Sexualverhalten, z. B. Potenzstörungen, berichtet, die sich nach Absetzen des Präparates in der Regel voll zurückbildeten. Der kausale Zusammenhang zwischen der Cimetidin-Einnahme und diesen Störungen ließ sich bisher nicht nachweisen.

Überwiegend bei älteren oder schwerkranken Patienten mit eingeschränkter Leber- und/ oder Nierenfunktion wurden sehr selten Verwirrtheits- und Unruhezustände, Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Doppeltsehen, Halluzinationen und Myoklonien beschrieben, die nach Absetzen des Arzneimittels im allgemeinen innerhalb von 24 Stunden abklangen. In sehr seltenen Fällen ist über reversible Depressionen und Polyneuropathien berichtet worden.

Bei der Behandlung mit Cimetidin wurden auch hämatologische Nebenwirkungen (Leukopenie, in seltenen Fällen Agranulozytose, Thrombozytopenie, Panzytopenie, aplastische Anämie) beobachtet, außerdem wurde über Erbrechen, Übelkeit und Bauchschmerzen berichtet.

Als Ausdruck einer Überempfindlichkeitsreaktion können sehr selten angioneurotische Ödeme, Fieber, intrahepatische Cholestase, Hepatitis, Pankreatitis und interstitielle Nephritis auftreten, die nach Absetzen der Cimetidin-Rotexmedica-Therapie stets reversibel waren.

In seltenen Fällen wurde unter der Therapie mit H₂-Rezeptorenantagonisten über Bradykardie, Tachykardie und Überleitungsstörungen berichtet.

Nach schneller intravenöser Applikation von Cimetidin traten in seltenen Fällen bei kardial vorgeschädigten Patienten Herzrhythmusstörungen (bis zur Asystolie) sowie Blutdruckabfall auf.

Nach rascher Bolusinjektion kann es ferner zu einem vorübergehenden Anstieg des Prolaktinspiegels kommen.

Ein Ansteigen des Magensaft-pH über etwa 3,5 führt bei beatmeten Patienten in der Intensivmedizin nach 3 - 7 Tagen in der Mehrzahl der Fälle zu einer Besiedelung des Mageninhalts mit meist gramnegativen Keimen. Es liegen Untersuchungen vor, die eine Besiedelung des tracheobronchialen Systems aus dem Magen als möglich erscheinen lassen. Es wurde beschrieben, daß die Anzahl an nosocomialen Pneumonien bei beatmeten Intensivpatienten größer war, wenn zur Streßulcusprophylaxe der pH-Wert des Mageninhalts medikamentös angehoben war.

Hinweis für Verkehrsteilnehmer:

Wenn unter der Einnahme von Cimetidin-Rotexmedica zentralnervöse Störungen auftreten, insbesondere, wenn gleichzeitig zentralwirksame Pharmaka eingenommen werden, kann das zu einer Verminderung der Fahrtüchtigkeit und der Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, führen. Cimetidin-Rotexmedica verstärkt die Wirkung von Alkohol.

7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Aufgrund seiner Bindung an Cytochrom P₄₅₀ kann Cimetidin den hepatischen Metabolismus von Arzneimitteln, die ebenfalls über diese Enzyme verstoffwechselt werden, beeinflussen.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Cimetidin-Rotexmedica und solchen Arzneimitteln können deren Wirkung und Wirkdauer verstärkt bzw. verlängert werden. Das erfordert eine Beobachtung der Patienten auch in bezug auf die Nebenwirkungen dieser Präparate. Gegebenenfalls ist die Dosis des gleichzeitig mit Cimetidin-Rotexmedica verabreichten Arzneimittels zu verringern und beim Absetzen ggf. erneut anzupassen.

Die Resorption gleichzeitig verabreichter Arzneimittel kann durch Cimetidin-Rotex­medica beeinflußt werden.

Es ist zu beachten, daß unter der Einnahme von Cimetidin-Rotexmedica mit einer erhöhten Alkoholwirkung zu rechnen ist.

Eine Übersicht der Wechselwirkungen mit seltener, jedoch möglicher klinischer Relevanz (insbesondere bei älteren oder polymorbiden Patienten mit eingeschränkter Organfunktion) zeigt die folgende Tabelle:

Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel	Wechselwirkung
Antikoagulantien vom Warfarintyp, nicht Phenprocoumon (Marcumar)	Die Prothrombinzeit kann durch Cimetidin verlängert werden: Kontrolle des Gerinnungsstatus und ggf. Dosisreduktion.
Beta-Rezeptorenblocker (z. B. Propranolol, Metoprolol, Labetalol)	Durch Cimetidin verzögerte Aus­scheidung dieser Arzneistoffe; Wirkungen und/oder Nebenwirkungen können verstärkt bzw. verlängert werden: ggf. Dosisreduktion dieser Arzneistoffe.
Benzodiazepine (z. B. Chlordiazepoxid, Diazepam)
Antiepileptika (z. B. Phenytoin)
Trizyklische Antidepressiva (z. B. Imipramin)
Xanthinderivate (z. B. Theophyllin)
Antiarrhythmika (z. B. Lidocain, Procainamid)
Calciumantagonisten (z. B. Nifedipin)
Phenazon
Ketoconazol	Durch pH-Anhebung wird die Resorption von Ketoconazol verringert, daher Ketoconazol 2 Std. vor Cimetidin verabreichen.
Glipizid	Bei der gemeinsamen Behandlung mit Cimetidin und Glipizid können erhöhte Plasmakonzentrationen von Glipizid auftreten, wodurch die blutzuckersenkende Wirkung von Glipizid verstärkt werden kann.

8. Warnhinweise

Keine

9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Cimetidin-Rotexmedica darf nicht gemischt werden mit stark alkalischen Lösungen (pH 8), wie z. B. Tris-Puffer, da die weniger lösliche Cimetidin-Base ausfallen kann.

Als inkompatibel hat sich Cimetidin-Rotexmedica außerdem als Zu­mischung zu folgenden Arzneistoffen erwiesen: Amino­phyllin, Amphotericin B, Dipyridamol, Pento­barbi­tal, Polymyxin B, Penicillinen (z. B. Ampicillin und Penicillin G) sowie Cephalosporinen (z. B. Cefamandol, Cepha­lotin und Cephazolin).

10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Für Erwachsene mit normaler Nierenfunktion gelten folgende Richtlinien:

5 - 10 Ampullen Cimetidin-Rotexmedica pro Tag (entsprechend einer Gesamtmenge
von 1000 – 2000 mg Cimetidin/Tag)

entweder als langsame Injektionen von jeweils 1 Ampulle Cimetidin-Rotexmedica
in regelmäßigen Abständen

• oder als kontinuierliche i.v. Infusion. Bei Dauerinfusion über 24 Stunden beträgt die
  Infusionsrate maximal 75 - 80 mg Cimetidin/Stunde.

• Prophylaxe des Säure-Aspirationssyndroms

- Bei Notfalloperationen:

1 bis maximal 2 Ampullen Cimetidin-Rotexmedica (entsprechend 5 mg Cimetidin/kg Körpergewicht bzw. 200 - 400 mg Cimetidin) als langsame i.v. Injektion, nach Möglichkeit 1 Stunde vor Narkoseeinleitung.

- Bei Elektiveingriffen:

2 Ampullen Cimetidin-Rotexmedica (entsprechend 400 mg Cimetidin) am Abend vor dem Eingriff und zusätzlich 1 - 2 Ampullen Cimetidin-Rotexmedica (entsprechend 200 - 400 mg Cimetidin) als i.m. oder langsame i.v. Injektion am Morgen, 1 - 2 Stunden vor Narkoseeinleitung.

Die Injektionen von 1 - 2 Ampullen Cimetidin-Rotexmedica (entsprechend 200 - 400 mg Cimetidin) sind gegebenenfalls, in Abhängigkeit von der Operationsdauer, alle 4 - 6 Stunden zu wiederholen.

Für die in Kombination mit einem H₁-Rezeptor-Antagonisten durchzuführende Prämedi­kation vor Narkosen und vor parenteraler Gabe von Röntgen­kontrastmitteln oder Plas­ma­substituten sind 1 - 2 Ampullen Cimetidin-Rotexmedica (entsprechend 200 - 400 mg Cimetidin bzw. 5 mg Cimetidin/kg Körpergewicht) als langsame i.v. Injektion zu verab­reichen.

Kombinierte i.v. Verabreichung von Cimetidin und dem H₁-Rezeptor -Antagonisten Dime­tinden­maleat:

5 mg Cimetidin/kg Körper­gewicht als i.v. Injektion (Mindestinjektionszeit: siehe "Art und Dauer der Anwendung")

0,1 mg Dimetindenmaleat/kg Körpergewicht als i.v. Injektion (Injektionszeit: 30 Sekunden)

etwa 10 Minuten vor Narkose-, Injektions- oder Infusions­beginn anwenden.

Soll vor einer Operation sowohl eine Prophylaxe des Säure-Aspirationssyndroms als auch der anaphylaktoiden Reaktion durchgeführt werden, gilt folgende Dosierungs­empfehlung:

Die Prämedikation zur Prophylaxe anaphylaktoider Reaktionen kurz vor Narkoseeinleitung wird durch­geführt wie im vorangegangenen Abschnitt beschrieben.

Zusätzlich wird verabreicht:

Bei Notfalloperationen:

1 Ampulle Cimetidin-Rotexmedica (entsprechend 200 mg Cimetidin) als langsame i.v. Injektion, nach Möglichkeit 1 Stunde vor Narkoseeinleitung.

Bei Elektiveingriffen:

2 Ampullen Cimetidin-Rotexmedica(entsprechend 400 mg Cimetidin) am Abend vor dem Eingriff und 1 Ampulle Cimetidin-Rotexmedica(entsprechend 200 mg Cimetidin) als i.m. oder langsame i.v. Injektion am Morgen, 1 - 2 Stunden vor Narkose­einleitung.

Dosierungsempfehlung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Kreatinin-Clearance (ml/min)	Serum-Kreatinin (mg/100 ml)	Cimetidin-Rotexmedica Dosierung pro Tag i.v.
0 - 15	über 4,3	2 - 3mal 1 Ampulle (entsprechend 400 - 600 mg Cimetidin)
15 - 30	2,6 - 4,3	3 - 4mal 1 Ampulle (entsprechend 600 - 800 mg Cimetidin)
30 - 50	1,8 - 2,6	4 - 6mal 1 Ampulle (entsprechend 800 - 1200 mg Cimetidin)

Wegen der meist nur einmaligen Anwendung von Cimetidin-Rotexmedica zur Prophy­laxe des Säure-Aspirationssyndroms und als Prämedikation zur Vermeidung anaphylak­toider Reaktionen gelten die dort angegebenen Dosierungs­empfehlungen auch für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Bei Dialyse-Patienten sollte die Cimetidin-Rotexmedica-Anwendung stets am Ende der Dialyse-Behandlung erfolgen, da der Wirk­stoff während der Hämodialyse eliminiert wird.

Dosierung bei Kindern und Jugendlichen im Wachstums­alter:

Im allgemeinen ist eine Behandlung mit Cimetidin-Rotexmedica bei dieser Patientengruppe nicht angebracht. Die Anwendung ist auf strengste Indikationsstellung und auf Kurzzeitbehandlung zu beschränken.

beträgt die Tagesdosis 15 - 30 mg Cimetidin/kg Körpergewicht, maximal 1600 mg Cimetidin/Tag, verteilt auf vier Einzeldosen.

11. Art und Dauer der Anwendung

Cimetidin-Rotexmedica ist zur intravenösen Anwendung vorgesehen.
Cimetidin-Rotexmedica muß langsam injiziert werden. Die Injektionszeit für 1 Ampulle Cimetidin-Rotexmedica muß mindestens 2 Minuten betragen. Es empfiehlt sich, den Ampulleninhalt verdünnt mit ca. 10 ml 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung zu verabreichen.

Cimetidin-Rotexmedica darf keinesfalls als Einzelgabe in einer i.v. Bolusinjektion verabreicht werden.

Zur Infusion kann Cimetidin-Rotexmedica mit den meisten gebräuchlichen Infusions­lösungen gemischt werden (siehe aber Punkt 9. Inkompatibilitäten).

Die Lösung muß vor und während der Anwendung klar sein.

bis zur Beendigung der Blutungsgefahr.

Sobald es die Umstände erlauben, sollte für die weitere Dauer der Intensivpflege auf die Therapie mit oraler Darreichungsform umgestellt werden.

Meist ist eine einmalige Anwendung ausreichend.

Hierüber muß jedoch der behandelnde Arzt entscheiden.

12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

Bei Intoxikationszeichen nach Überdosierung sollte eine symptomatische Therapie in Erwägung gezogen werden.

In suizidaler Absicht sind verschiedentlich bis zu 20 g Cimetidin eingenommen worden. Bis auf Atem­depression mit Lippencyanose wurden keine weiteren Intoxikationszeichen registriert. Je nach Schwere der Atemdepression ist unter Umständen assistierte Beatmung notwendig.

13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik, Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind

13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Cimetidin gehört der Klasse der H₂-Rezeptor-Ant­agonisten an. Cimetidin hemmt kompetitiv die durch Histamin über H₂-Rezeptoren vermittelte Magensäure­sekretion. Es wirkt nicht anticholinerg. Cimetidin wirkt inhibitorisch sowohl auf die z. B. durch Pentagastrin oder Histamin stimulierte als auch auf die basale Säuresekretion. Parallel dazu wird - in geringerem Ausmaß als die Säuresekretion - auch das Magensaftvolumen und damit die Sekretion von Pepsinogen reduziert. Beim Menschen beschleunigt Cimetidin die Heilung des Ulcus duodeni und des Ulcus ventriculi und führt nach wenigen Tagen zum Abklingen von Ulcusschmerzen. In reduzierter Dosis kann es die Rezidivneigung herabsetzen.

13.2 Toxikologische Eigenschaften

a) Akute Toxizität

Untersuchungen zur akuten Toxizität am Tier haben keine besondere Empfindlichkeit ergeben.
S. a. Pkt. 12 Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegen­mittel.

b) Chronische Toxizität

In chronischen Toxizitätsstudien wurde Cimetidin Ratten und Hunden bis zu 12 Monaten täglich oral verabreicht. Eine schwache antiandrogene Wirksamkeit nach sehr hohen Dosen war nach Absetzen des Arzneimittels reversibel.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Cimetidin war in einer ausführlichen Mutagenitätsprüfung negativ. Eine mutagene Wirkung von Cime­tidin kann mit hinreichender Sicherheit ausgeschlossen werden.
Langzeituntersuchungen an verschiedenen Tierspezies ergaben keinen Hinweis auf ein tumorerzeugendes Potential von Cimetidin.

d) Reproduktionstoxizität

Embryotoxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen haben bis zu Dosen von 950 mg/kg KG keine Hinweise auf teratogenes Potential ergeben. Die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten sowie die Ent­wicklung und Fertilität ihrer Nachkommen wurden durch Cimetidin nicht beein­trächtigt.

Cimetidin hat jedoch eine schwach antiandrogene Wirkung im Tierversuch (Reduktion von Testes-, Prostata- und Samenblasengröße). Auch beim Menschen liegen Berichte über reduzierte Libido bzw. Impotenz beim Mann vor.

460 Neugeborene wurden im ersten Trimenon der Schwangerschaft Cimetidin-exponiert. Es war keine Erhöhung der Fehlbildungsrate zu beobachten. Bei Anwendung um den Geburts­zeitpunkt sind keine unerwünschten Wirkungen bei den Neugeborenen festgestellt worden.
Cimetidin passiert die Plazenta mittels Diffusion und erreicht im fetalen Plasma 85 % der mütterlichen Plasmakonzentration. Der Wirkstoff wird in der Muttermilch angereichert. Nach Einnahme multipler Dosen von 200 und 400 mg wurden Milch/ Plasmakonzentrationsver­hältnisse von 4,6 und 7,4 gemessen. Auswirkungen auf den Säugling (Säuregehalt im Magen, Hemmung des Fremdstoffmetabolismus, ZNS-Effekte) sind nicht auszuschließen.

13.3 Pharmakokinetik

Nach intravenöser Applikation einer Einzeldosis von 200 mg Cimetidin wurden folgende pharmakokinetische Parameter ermittelt:

Eliminationshalbwertszeit ca. 2 Stunden, Verteilungs­volumen ca. 1,5 l/kg, Gesamtkörper-Clearance ca. 650 ml/min.

Bis zu 70 % der verabreichten Dosis werden unverändert über die Nieren, zu einem geringen Teil auch über die Galle, ausgeschieden. Ca. 10 % werden von der Leber zu Cimetidinsulfoxid und ca. 5 % zum 5-Hydroxymethyl-Derivat metabolisiert.

14. Sonstige Hinweise

Keine

15. Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

Nach Anbruch Injektionslösung sofort verwenden.

Nicht verbrauchte Reste der Injektionslösung bzw. gebrauchsfertigen Zubereitung sind zu verwerfen.

Dauer der Haltbarkeit nach Verdünnung

Die Lösung sollte erst unmittelbar vor der Anwendung hergestellt werden.
Die chemische und physikalische Stabilität der Zubereitung (nach Verdünnen mit isotoner Kochsalzslösung) sowie nach Zumischen zu Infusionslösungen (Dextroselösung 5 %, isotone Kochsalzlösung) wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden.
Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

Ampullen in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

17. Darreichungsformen und Packungsgrößen

Originalpackung mit 10 Ampullen zu 2 ml Injektionslösung.

Klinikpackung mit 100 (1010) Ampullen zu 2 ml Injektionslösung.

18. Stand der Information

November 2005.

19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

Rotexmedica GmbH, Arzneimittelwerk
Bunsenstrasse 4
D-22946 Trittau
Tel: 04154 / 862 - 0
Fax: 04154 / 862 - 155