Fachinformation

CIPROFLOX-PUREN^® 100 mg Filmtabletten

CIPROFLOX-PUREN^® 250 mg Filmtabletten

CIPROFLOX-PUREN^® 500 mg Filmtabletten

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

CIPROFLOX-PUREN 100 mg Filmtabletten

CIPROFLOX-PUREN 250 mg Filmtabletten

CIPROFLOX-PUREN 500 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE und QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

CIPROFLOX-PUREN 100 mg Filmtabletten:

1 Filmtablette enthält 100 mg Ciprofloxacin (als Ciprofloxacinhydrochlorid 1 H₂0)

CIPROFLOX-PUREN 250 mg Filmtabletten:

1 Filmtablette enthält 250 mg Ciprofloxacin (als Ciprofloxacinhydrochlorid 1 H₂0)

CIPROFLOX-PUREN 500 mg Filmtabletten:

1 Filmtablette enthält 500 mg Ciprofloxacin (als Ciprofloxacinhydrochlorid 1 H₂0)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtabletten

CIPROFLOX-PUREN 100 mg Filmtabletten:

Weiße, bikonvexe, rundeFilmtabletten mit Prägung “CF” auf der einen und “G” auf der anderen Seite.

CIPROFLOX-PUREN 250 mg Filmtabletten:

Weiße, bikonvexe, runde Filmtabletten mit Prägung "CF bzw. 250" auf jeder Seite der Teilungsrille auf der einen und "G" auf der anderen Seite.

CIPROFLOX-PUREN 500 mg Filmtabletten:

Weiße, bikonvexe, kapselförmige Filmtabletten mit Prägung "CF bzw. 500" auf jeder Seite der Teilungsrille auf der einen und "G" auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von Infektionen, die durch Ciprofloxacin-empfindliche Erreger verursacht werden, wie:

Infektionen der oberen und unteren Harnwege.

Akute, unkomplizierte urogenitale Gonorrhoe.

Prostatitis.

Akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis.

Pneumonien, die durch aerobe, gram-negative Bakterien verursacht werden. (Ciprofloxacin ist nicht das Mittel der Wahl bei der Behandlung von Pneumokokken-Pneumonien).

Schwere, durch gram-negative Bakterien verursachte Infektionen der Haut und Weichteile.

Osteomyelitis, die durch gram-negative Bakterien verursacht wird.

Schwere bakterielle Enteritis.

Schwere systemische Infektionen, die durch gram-negative Bakterien verursacht werden, z. B. Sepsis, Infektionen bei immunsupprimierten Patienten.

Zur prophylaktischen und kurativen postexpositionellen Behandlung nach der Inhalation von Milzbranderregern (Bacillus anthracis).

Kinder und Jugendliche:

Akute, pulmonale, durch Pseudomonas aeruginosa verursache Exazerbation einer zystischen Fibrose bei Kindern und Jugendlichen (5 – 17 Jahre) sowie zur postexpositionellen Behandlung nach der Inhalation von Milzbranderregern (Bacillus anthracis). Ciprofloxacin wird für andere Indikationen in dieser Altersgruppe nicht empfohlen.

Die offiziellen/nationalen Richtlinien zur Resistenz sowie zur Anwendung und Verschreibung von antibakteriell wirksamen Substanzen sind zu beachten.

Die Ciprofloxacindosis ist abhängig von der Schwere und Art der Infektion, der Empfindlichkeit des/r verursachenden Erreger/s sowie dem Alter, Gewicht und der Nierenfunktion des Patienten.

Die Behandlung kann, abhängig vom Zustand des Patienten, oral oder intravenös begonnen werden. Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem Schweregrad der Erkrankung und dem klinischen und bakteriologischen Verlauf. Grundsätzlich sollte die Behandlung mindestens drei Tage über die Entfieberung oder das Abklingen der klinischen Symptome hinaus fortgeführt werden.

Die folgenden Dosierungen werden als Richtgrößen empfohlen und beziehen sich nur auf die orale Gabe. Die offiziellen Richtlinien über die geeignete Anwendung von antibakteriell wirksamen Substanzen sind zu beachten. (Hinweis: Bei der intravenösen Anwendung von Ciprofloxacin gelten andere Dosierungsempfehlungen).

Anwendungsgebiet	Dosierung
Infektionen der oberen und unteren Harnwege
- akute, unkomplizierte Zystitis der Frau	100 – 250 mg 2 x täglich. Dauer der Behandlung in der Regel drei Tage.
- komplizierte Infektionen der unteren Harnwege und Infektionen der oberen Harnwege (Pyelonephritis)	250 – 500 mg 2 x täglich. Dauer der Behandlung in der Regel 7 bis 14 Tage.
Akute, unkomplizierte urogenitale* Gonorrhoe Prostatitis	250 – 500 mg als Einzeldosis * bei gleichzeitig vorliegender anorektaler oder pharyngealer Gonorrhoe sind 500 mg erforderlich. 500 mg 2 x täglich. Dauer der Behandlung in der Regel bis zu 28 Tage.
Akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis	500 mg 2 x täglich. Dauer der Behandlung in der Regel 7 bis 14 Tage.

Pneumonien, die durch aerobe, gram-negative Bakterien verursacht werden	500 mg 2 x täglich. Dauer der Behandlung in der Regel 7 bis 14 Tage.
Schwere Infektionen der Haut und Weichteile und durch gram-negative Bakterien verursachte Osteomyelitis.	500 – 750 mg 2 x täglich. Bei schweren Infektionen der Haut und Weichteile beträgt die Dauer der Behandlung 5 bis 10 Tage. Bei Osteomyelitis beträgt die Dauer der Behandlung in der Regel 4 bis 6 Wochen oder länger.
Schwere bakterielle Enteritis	500 mg 2 x täglich. Dauer der Behandlung in der Regel 3 bis 7 Tage.
Schwere systemische Infektionen, die durch gram-negative Bakterien verursacht werden, z. B. Sepsis, Infektionen bei immunsupprimierten Patienten.	500 – 750 mg 2 x täglich.
Akute, pulmonale, durch Pseudomonas aeruginosa verursachte Exazerbation einer zystischen Fibrose bei Kindern und Jugendlichen (5-17 Jahre).	40mg/kg/24h verteilt auf zwei Einzelgaben (max. 1500 mg täglich). Dauer der Behandlung in der Regel 10 bis 14 Tage.

Ältere Patienten sollten in Abhängigkeit von dem Schweregrad der Infektion und zusätzlich entsprechend der berechneten Kreatinin-Clearance eine möglichst niedrige Dosis erhalten.

Bei der Behandlung einer akuten Exazerbation einer zystischen Fibrose bei Kindern und Jugendlichen sollte eine Kombination mit einem anderen, gegen P. aeruginosa wirksamen Antibiotikum in Erwägung gezogen werden, um das Risiko einer Resistenzentwicklung zu minimieren. Ebenso sollten unterschiedliche Pseudomonas-wirksame Antibiotika bei der Behandlung von Exazerbationen der zystischen Fibrose im Wechsel gegeben werden. Eine Langzeitbehandlung mit Ciprofloxacin allein sollte vermieden werden.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion bleibt die Dosierung im unteren Dosisbereich unverändert, bedingt durch einen kompensatorischen Anstieg der biliären Elimination. Bei hohen Dosen müssen neben der Schwere der Infektion auch die berechnete Kreatinin-Clearance und der Serumkreatininwert berücksichtigt werden.

Vermutete oder bestätigte Inhalation von Milzbranderregern bei Erwachsenen und Kindern

Erwachsene: 2 x täglich 500 mg (2x täglich 1 Filmtablette CIPROFLOX-PUREN 500 mg bzw. 2x täglich 2 Filmtabletten CIPROFLOX-PUREN 250 mg)

Kinder: 2 x täglich 15 mg/kg Körpergewicht.
Die maximale Einzeldosis bei Kindern sollte 500 mg nicht überschreiten.

Die Behandlung sollte unverzüglich nach einer vermuteten oder bestätigten Inhalation von Milzbranderregern begonnen werden.

Dauer der Behandlung: 60 Tage bei Soforttherapie und zur Behandlung von Infektionen nach Inhalation von Milz­branderregern.

Erwachsene:

1. Eingeschränkte Nierenfunktion:

Kreatinin-Clearance Serumkreatinin Dosierung

31 – 60 ml/min/1,73 m² 120 – 170 µmol maximale Dosis 1000 mg/Tag

(1,4 – 1,9 mg/dl)

30 ml/min/1,73 m² 175 µmol maximale Dosis 500 mg/Tag

( 2,0 mg/dl)

Die Patienten sollten sorgfältig überwacht werden. Die Kontrolle der Wirkspiegel im Blut ist die zuverlässigste Grundlage für eine Dosisanpassung. Die für Patienten mit normaler Nierenfunktion geltenden Dosisintervalle sollten beibehalten werden.

2. Eingeschränkte Nierenfunktion + Hämodialyse
Empfohlene Dosierung: 500 mg/Tag als Einzeldosis im Anschluss an die Hämodialyse. Die Kontrolle der Wirkspiegel im Blut ist die zuverlässigste Grundlage für eine Dosisanpassung.

3. Eingeschränkte Nierenfunktion + kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse (CAPD)

Empfohlene Dosierung: 500 mg/Tag als Einzeldosis im Anschluss an die CAPD. Die Kontrolle der Wirkspiegel im Blut ist die zuverlässigste Grundlage für eine Dosisanpassung.

Eingeschränkte Leberfunktion:
Eine Dosisanpassung ist bei leichten oder mäßigen Leberfunktionsstörungen nicht notwendig, kann jedoch bei schweren Leberfunktionsstörungen erforderlich sein. Die Kontrolle der Wirkspiegel im Blut ist die zuverlässigste Grundlage für eine Dosisanpassung.

Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion:
Dosisanpassung wie unter 1., unter Kontrolle der Serumkonzentrationen von Ciprofloxacin.

Kinder und Jugendliche (5 – 17 Jahre):

Zur Dosierung bei Kindern mit eingeschränkter Nieren- bzw. Leberfunktion liegen keine Untersuchungen vor.

Art der Anwendung:

Die Filmtabletten sind unzerkaut mit Flüssigkeit einzunehmen. Sie können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Einnahme auf nüchternen Magen beschleunigt die Aufnahme des Wirkstoffs. Milchprodukte mit einem hohen Calciumgehalt (Milch, Jogurt) können die Resorption von Ciprofloxacin reduzieren (siehe Abschnitt 4.5).

• Überempfindlichkeit gegen Ciprofloxacin oder einen der sonstigen Bestandteile oder andere Chemotherapeutika vom Chinolon-Typ.

• Fluorchinolon-bedingte Sehnenerkrankungen in der Anamnese (siehe Abschnitt 4.4).

• Kinder und Jugendliche, ausgenommen zur Behandlung der akuten, pulmonalen, durch Pseudomonas aeruginosa verursachen Exazerbation einer zystischen Fibrose sowie nach der Inhalation von Milzbranderregern (Bacillus anthracis) bei Patienten von 5 – 17 Jahren. (siehe Abschnitte 4.1, 4.2 und 4.4).

• Gleichzeitige Verabreichung von Ciprofloxacin und Tizanidin (siehe Abschnitt 4.4).

• Schwangerschaft und Stillzeit,

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Anwendung bei Epileptikern und Patienten mit anderen Störungen des zentralen Nervensystems (ZNS):

Bei Epileptikern und Patienten mit anderen Störungen des Zentralnervensystems (z. B. erniedrigte Krampfschwelle, Krampfanfälle in der Vorgeschichte, verminderte Hirndurchblutung, Veränderungen in der Gehirnstruktur oder Schlaganfall) ist Ciprofloxacin nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung anzuwenden, da das mögliche Auftreten von zentralnervösen Nebenwirkungen für diese Patienten ein erhöhtes Risiko darstellt.

Kristallurie wurde in Verbindung mit der Anwendung von Ciprofloxacin beschrieben. Patienten, die mit Ciprofloxacin behandelt werden, sollten ausreichend Flüssigkeit aufnehmen, eine übermäßige Alkalisierung des Harns sollte vermieden werden.

Die pseudomembranöse Kolitis ist eine besondere Form der Enterokolitis, die in Verbindung mit Antibiotika auftreten kann (in den meisten Fällen ausgelöst durch Clostridium difficile). Beim Auftreten einer schweren und anhaltenden Diarrhoe während oder nach der Behandlung sollte ein Arzt aufgesucht werden. Bereits bei Verdacht auf einen Befall mit Clostridium difficilesollte Ciprofloxacin sofort abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. Peristaltikhemmende Präparate sollten nicht angewandt werden.

Bei Patienten mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel oder entsprechender familiärer Prädisposition kommt es unter Chinolonen leichter zu hämolytischen Reaktionen. Ciprofloxacin sollte deshalb bei diesen Patienten mit Vorsicht angewandt werden.

In seltenen Fällen wurde bei Anwendung von Ciprofloxacin eine Photosensitivität beschrieben. Den Patienten sollte jedoch empfohlen werden, eine ausgedehnte Sonnenexposition oder UV-Bestrahlung während der Behandlung mit Ciprofloxacin zu vermeiden. Falls das nicht möglich ist, sollten geeignete Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

Tendinitis und/oder Sehnenrupturen (die hauptsächlich die Achillessehne betreffen) werden unter Behandlung mit Antibiotika vom Chinolon-Typ beobachtet. Dies wird vor allem bei älteren Patienten und bei Patienten, die mit Kortikoiden behandelt werden, beobachtet. Bei den ersten Anzeichen von Schmerzen oder einer Entzündung sollte die Behandlung abgesetzt und die betroffene Extremität vollständig entlastet werden. Treten Symptome an der Achillessehne auf, sollten beidseitig Maßnahmen zur Vermeidung einer Ruptur ergriffen werden (d.h. mit Hilfe von Schienen an beiden Achillessehnen oder Stützung beider Fersen) (siehe Abschnitt 4.3).

Da Ciprofloxacin eine gewisse Aktivität gegen Mycobacterium tuberculosiszeigt, können während einer Behandlung mit Ciprofloxacin entnommene Proben zu falsch-negativen Kulturen führen.

Bei Patienten mit Myasthenia gravis sollte Ciprofloxacin mit Vorsicht angewandt werden.

Besteht der Verdacht, dass die Behandlung gegenüber Pseudomonas aeruginosaoder Staphylokokken unwirksam ist, sollten mikrobiologische Untersuchungen zur Identifizierung resistenter Erregerin Erwägung gezogen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Antacida, Eisen, Zink, Sucralfat, Calcium, Didanosin, orale Nährlösungen, Milchprodukte

Bei gleichzeitiger Gabe von Eisen, Zink, Sucralfat oder Antacida sowie magnesium-, aluminium- oder calciumhaltigen Präparaten mit hoher Pufferkapazität ist die Resorption von Ciprofloxacin reduziert. Dies gilt auch für Sucralfat, antivirale Präparate, die gepufferte Didanosinformulierungen enthalten, orale Nährlösungen und große Mengen von Milchprodukten (Milch oder Flüssigmilchprodukte, wie z. B. Jogurt). Ciprofloxacin sollte deshalb entweder 1 – 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach den oben genannten Produkten eingenommen werden. Diese Einschränkung gilt nicht für Antacida vom Typ der H₂-Rezeptorenblocker.

Xanthin-Derivate

Die zeitgleiche Gabe von Ciprofloxacin und Theophyllin kann zu einem Anstieg der Theophyllin-Plasmakonzentrationen führen. Auf diese Weise können Theophyillin-bedingte Nebenwirkungen auftreten, die in sehr seltenen Fällen lebensbedrohlich sind. Bei gleichzeitiger Anwendung von Theophyllin sollten die Plasmakonzentrationen von Theophyllin kontrolliert und die Theophyllindosis entsprechend angepasst werden. Bei zeitgleicher Gabe von Ciprofloxacin und Koffein bzw. Pentoxifyllin wurde über erhöhte Serumkonzentrationen dieser Xanthin-Derivate berichtet.

NSAIDs

Tierexperimentelle Untersuchungen haben gezeigt, dass die gleichzeitige Gabe sehr hoher Dosen von Chinolonen und bestimmten nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAIDs) (nicht aber Acetylsalicylsäure) Krampfanfälle auslösen kann.

Cyclosporin

Bei gleichzeitiger Gabe von Ciprofloxacin und Cyclosporin wird ein vorübergehender Anstieg der Serumkreatininkonzentration beobachtet. Bei diesen Patienten sollte der Serumkreatininwert regelmäßig kontrolliert werden.

Warfarin

Ciprofloxacin kann – wie andere Chinolone – die Wirkung von Kumarinderivaten, einschließlich Warfarin, verstärken. Werden diese Wirkstoffe gleichzeitig angewendet, müssen regelmäßig Messungen der Prothrombinzeit (PT) oder andere geeignete Koagulationstests durchgeführt werden.Falls erforderlich, muss die Dosis des oral angewendeten Antikoagulans angepasst werden.

Glibenclamid

Die gleichzeitige Anwendung von Ciprofloxacin und Glibenclamid kann die Wirkung von Glibenclamid verstärken.

Probenecid

Probenecid hemmt die renale Sekretion von Ciprofloxacin und führt so zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von Ciprofloxacin.

Metoclopramid

Metoclopramid beschleunigt die Resorption von Ciprofloxacin. Die maximale Plasmakonzentration von Ciprofloxacin wird deshalb schneller erreicht. Die Bioverfügbarkeit von Ciprofloxacin ist nicht beeinträchtigt.

Mexiletin

Die gleichzeitige Anwendung von Ciprofloxacin und Mexiletin kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Mexiletin führen.

Phenytoin

Die gleichzeitige Anwendung von Ciprofloxacin und Phenytoin kann zu erhöhten oder verminderten Serumkonzentrationen von Phenytoin führen. Eine Überwachung der Wirkspiegel wird daher empfohlen.

Prämedikation

Auf Grund einer Reduktion der Serumkonzentrationen von Ciprofloxacin wird eine zeitgleiche Anwendung von Ciprofloxacin mit Opiat-Prämedikationen (z. B. Papaverin) oder Opiat-Prämedikationen in Verbindung mit anticholinergen Prämedikationen (z. B. Atropin oder Hyoscin) nicht empfohlen.

Die zeitgleiche Gabe von Ciprofloxacin und Benzodiazepinen zur Prämedikation hat keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Ciprofloxacin. Da unter gleichzeitiger Gabe von Ciprofloxacin und Diazepam, eine verringerte Diazepam-Clearance mit einer verlängerten Halbwertszeit berichtet wurde, ein Einzelfallbericht liegt auch über Midazolam vor, empfiehlt sich eine sorgfältige Überwachung der Benzodiazepinbehandlung.

Ropinirol

Es besteht die Möglichkeit erhöhter Plasmaspiegel und vermehrter unerwünschter Wirkungen von Ropinirol. Bei kombinierter Anwendung kann eine verstärkte klinische Überwachung und eine Dosisanpassung von Ropinirol erforderlich sein.

Gepufferte Didanosinformulierungen

Klinisch wichtige Wechselwirkungen mit gepufferten Didanosinformulierungen wurden berichtet (siehe erster Absatz).

CYP1A2

Ciprofloxacin hemmt CYP1A2 und kann daher die Serumkonzentrationen gleichzeitig angewandter Substanzen, die ebenfalls durch dieses Enzym metabolisiert werden (z. B. Theophyllin, Clozapin, Tacrin, Ropinirol, Tizanidin) erhöhen. Patienten, die diese Substanzen gleichzeitig mit Ciprofloxacin anwenden, müssen daher engmaschig auf klinische Zeichen einer Überdosierung beobachtet werden, und eine Bestimmung der Serumspiegel, inbesondere von Theophyllin, kann erforderlich sein.

Methadon

Wird Ciprofloxacin einem Patienten verabreicht, der seit mehr als 6 Jahren erfolgreich mit Methadon behandelt wird, verursacht dies starke Sedierung, Verwirrtheit und Atemdepression. Es wird vermutet, dass dies durch die Ciprofloxacin-induzierte Hemmung der CYP1A2- und CYP3A4- Aktivität hervorgerufen wird, zwei der Cytochrom P450 Isoenzyme, die am Methadonmetabolismus beteiligt sind.

Methotrexat

Gleichzeitige Anwendung von Ciprofloxacin und Methotrexat kann erhöhte Methotrexat-Plasmaspiegel hervorrufen, verursacht durch die kompetitive Hemmung seiner tubulären Sekretion. Da dies zu einem erhöhten Risiko toxischer Reaktionen durch Methotrexat führen kann, müssen die Patienten engmaschig überwacht werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft: Grundsätzlich sollen Antibiotika vom Chinolon-Typ während der Schwangerschaft nicht angewandt werden. Klinische Erfahrungen zur Anwendung von Ciprofloxacin bei Schwangeren sind begrenzt. In reproduktionstoxikologischen Untersuchungen mit Chinolonen wurden unterschiedliche embryo- bzw. fetotoxische Effekte beobachtet. Chinolone können zu Degenerationen des Gelenkknorpels bei Tieren in der Wachstumsphase führen. Ein entsprechender Effekt in der Fetalperiode ist nicht beobachtet worden. Ciprofloxacin sollte in der Schwangerschaft nicht angewandt werden, bis ausreichende klinische Erfahrungen zur Nutzen-Risiko-Abwägung vorliegen.

Stillzeit:Ciprofloxacin soll in der Stillzeit nicht angewandt werden, da die bei Gabe therapeutischer Dosen in die Muttermilch übergehenden Chinolonmengen den Säugling beeinträchtigen können.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zumBedienen von Maschinen

Diese Arzneimittel können auch bei bestimmungsmäßigem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt ist. Dies gilt in verstärktem Maße zu Behandlungsbeginn, bei Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zu Grunde gelegt:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)

Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Unerwünschte Wirkungen wurden bei 5 – 14 % der mit Ciprofloxacin behandelten Patienten berichtet. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen betreffen den Magen-Darm-Trakt und das zentrale Nervensystem.

Es wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Eosinophilie, Leukozytopenie, Granulozytopenie, Anämie, Thrombozytopenie; Epistaxis, Hämoptoe.

Sehr selten: Leukozytose, Thrombozytose, hämolytische Anämie, Panzytopenie, Agranulozytose, veränderte Prothrombinwerte. Hyperglykämie.

Erkrankungen des Immunsystems

Die folgenden Reaktionen traten teilweise schon mit der ersten Dosis des Arzneimittels auf. Beim Auftreten solcher Reaktionen ist Ciprofloxacin sofort abzusetzen und der behandelnde Arzt zu informieren.

Häufig: Hautreaktionen, wie z. B. Hautausschläge, Juckreiz, Arzneimittelfieber.

Sehr selten: Punktförmige Hautblutungen (Petechien), Blasenbildungen mit Einblutungen (hämorrhagische Bullae) und kleine Knötchen (Papeln) mit Krustenbildung als Ausdruck einer Gefäßbeteiligung (Vaskulitis), Urtikaria, Erythema nodosum, Erythema multiforme (leichte bis sehr schwere Verlaufsformen, Stevens-Johnson-Syndrom), Lyell-Syndrom.
Interstitielle Nephritis, Hepatitis und Leberzellnekrose bis hin zu lebensbedrohlichem Leberversagen.
Anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen (z. B. von Gesichts-, Gefäß- und Kehlkopfödem über Dyspnoe bis hin zum Schock), teilweise schon nach der ersten Anwendung. Beim Auftreten solcher Reaktionen ist Ciprofloxacin sofort abzusetzen und eine medizinische Schockbehandlung einzuleiten.

Endokrine Erkrankungen

Sehr selten: Pankreatitis.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Kopfschmerz, Müdigkeit, Erregtheit, Zittern, Verwirrtheit;

Sehr selten: Schlaflosigkeit, Parästhesien, Schwitzen, Ataxie, Krampfanfälle (die Krampfschwelle bei Epilepsie kann reduziert sein), Erhöhung des Schädelinnendrucks, Angstzustände, Albträume, Verstörtheit, Depressionen, Halluzinationen, psychotische Reaktionen (bis hin zur Selbstgefährdung).
Diese Reaktionen traten teilweise schon mit der ersten Dosis des Arzneimittels auf. In diesen Fällen ist Ciprofloxacin sofort abzusetzen und der behandelnde Arzt zu verständigen.

Augenerkrankungen

Sehr selten: Sehstörungen (z. B. Doppeltsehen, Farbensehen)

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Sehr selten: Tinnitus, vorübergehende Schwerhörigkeit (besonders im Hochtonbereich).

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Herzklopfen;

Sehr selten: Tachykardie, Synkopen, ventrikuläre Arrhythmien, verlängertes QT-Intervall, Torsade de pointes.

Gefäßerkrankungen

Sehr selten: Periphere Ödeme, Hitzewallung, Migräne, Ohnmacht, Hypertonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Pulmonale Embolie, Dyspnoe, pulmonale Oedeme.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Verdauungsstörungen, Bauchschmerzen, Blähungen, Appetitlosigkeit.

Selten: Pseudomembranöse Kolitis.

Gelegentlich: Schluckauf.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: Photosensitivität: Patienten, die mit Ciprofloxacin behandelt werden, sollten daher ausgedehnte Sonnenexposition oder Bestrahlungen mit UV-Licht (Solarium) vermeiden. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn Photosensitivitätsreaktionen (z. B. sonnenbrandähnliche Hautreaktionen) auftreten.
Eine langfristige oder wiederholte Anwendung von Ciprofloxacin kann zu Superinfektionen mit resistenten Bakterien oder Sprosspilzen führen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Gelenkschmerzen und Gelenkschwellung;

Sehr selten: Muskelschmerzen, Entzündung der Sehnenscheiden (Tendosynovitis); unter Behandlung mit Fluorchinolonen kann es zu Tendinitis und Sehnenrupturen (z. B. der Achillessehne) kommen. Solche Ereignisse wurden überwiegend bei älteren Patienten nach systemischer Kortikoidbehandlung beobachtet. Bei Verdacht auf eine Tendinitis muss die Behandlung mit Ciprofloxacin sofort abgesetzt, körperliche Belastung vermieden und unter Umständen eine ärztliche Behandlung eingeleitet werden.

In Einzelfällen: Verschlechterung der Symptome einer Myasthenia gravis.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: Vorübergehende Einschränkung der Nierenfunktion bis hin zu vorübergehendem Nierenversagen. Kristallurie oder Hämaturie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr selten: Störungen sowie möglicherweise Verlust des Geschmacks- und Geruchssinnes, die sich normalerweise nach Behandlungsende zurückbilden. Asthenie.

Untersuchungen

Einfluss auf Laborwerte/Harnsediment:
Besonders bei Patienten mit vorgeschädigter Leber kann es zu einem vorübergehenden Anstieg der Transaminasen und der alkalischen Phosphatase bis hin zur cholestatischen Gelbsucht kommen; vorübergehender Anstieg von Harnstoff, Kreatinin oder Bilirubin im Serum.

4.9 Überdosierung

Toxizität: Trotz begrenzter vorliegender Erfahrungen mit einer Überdosierung wird die Toxizität für gering gehalten. Die Toxizitätssymptome bei einer Überdosierung mit 12 g wurden als leicht beschrieben.

Symptome: Schwindel, Zittern, Kopfschmerz, Müdigkeit, Krampfanfälle, Halluzinationen, Verwirrtheit. Gastrointestinale Störungen, Leber- und Nierenstörungen. Kristallurie, Hämaturie.

Behandlung: Im Falle einer akuten Überdosierung kommt es zu einer reversiblen Nierenschädigung. Nach einer akuten Überdosierung mit 16 g wurde akutes Nierenversagen beschrieben. Falls eine Behandlung erforderlich ist, sollte eine Magenentleerung durch Erbrechen herbeigeführt oder eine Magenspülung durchgeführt werden. Die Gabe von Aktivkohle, magnesium- oder calciumhaltigen Antacida wird zur Verringerung der Resorption von Ciprofloxacin empfohlen. Der Patient sollte während der symptomatischen und unterstützenden Behandlung unter genauer Beobachtung bleiben. Die Nierenfunktion sollte kontrolliert werden. Mit Hämo- oder Peritonealdialyse wird nur eine geringe Menge an Ciprofloxacin (<10 %) eliminiert. Eine adäquate Flüssigkeitszufuhr muss aufrecht erhalten werden, um das Risiko einer Kristallurie zu minimieren.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Ciprofloxacin ist ein Antibiotikum aus der Gruppe der Fluorchinolone.

ATC-Code

J01MA02

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Ciprofloxacin beruht auf einer Störung der DNS-Synthese durch Hemmung der bakteriellen Topoisomerase II (Gyrase) und Topoisomerase IV. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus Serumspitzenspiegel (C_max) und der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers bzw. von dem Quotienten aus AUC (Area under the curve, Fläche unterhalb der Konzentrations-Zeit-Kurve) und der MHK des Erregers ab.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Ciprofloxacin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

• Veränderung der Zielstrukturen: Der häufigste Resistenzmechanismus gegenüber Ciprofloxacin und anderen Fluorchinolonen besteht in Veränderungen der Topoisomerase II oder IV als Folge einer Mutation.

• Andere Resistenzmechanismen führen zu einer Erniedrigung der Konzentration von Fluorchinolonen am Wirkort. Hierfür verantwortlich sind eine verminderte Penetration in die Zelle aufgrund einer verringerten Bildung von Porinen oder eine erhöhte Ausschleusung aus der Zelle durch Effluxpumpen.

• Ein weiterer Resistenzmechanismus stellt die enzymatische Inaktivierung durch eine Acetyltransferase dar.

• Übertragbare, plasmidkodierte Resistenz wurde bei Escherichia coli und Klebsiella spp. nachgewiesen.

Es besteht partielle oder vollständige Kreuzresistenz von Ciprofloxacin mit anderen Fluorchinolonen.

Die Testung von Ciprofloxacin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Enterobacteriaceae	0,5 mg/l	> 1 mg/l
Pseudomonas spp.	0,5 mg/l	> 1 mg/l
Acinetobacter spp.	1 mg/l	> 1 mg/l
Staphylococcus spp.	1 mg/l	> 1 mg/l
Streptococcus pneumoniae	0,125 mg/l	> 2 mg/l
Haemophilus influenzae	0,5 mg/l	> 0,5 mg/l
Moraxella catarrhalis	0,5 mg/l	> 0,5 mg/l
Neisseria gonorrhoeae	0,03 mg/l	> 0,06 mg/l
Neisseria meningitidis	0,03 mg/l	> 0,06 mg/l
Nicht speziesspezifische Grenzwerte*	0,5 mg/l	> 1 mg/l

* Basieren hauptsächlich auf der Serumpharmakokinetik

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Ciprofloxacin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Ciprofloxacin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzen 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: 19.12.2006):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Bacillus anthracis°

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Staphylococcus saprophyticus°

Streptococcus pyogenes

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Moraxella catarrhalis

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Salmonella enterica (inkl. S. typhi/paratyphi)

Serratia marcescens

Shigella spp.

Andere Mikroorganismen

Chlamydia trachomatis°$

Chlamydophila pneumoniae°$

Legionella pneumophila°

Mycoplasma hominis°$

Mycoplasma pneumoniae°$

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium$+

Staphylococcus aureus

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)+

Staphylococcus epidermidis+

Staphylococcus haemolyticus+

Staphylococcus hominis+

Streptococcus pneumoniae$

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Acinetobacter baumannii

Burkholderia cepacia$

Campylobacter jejuni$

Citrobacter freundii

Escherichia coli&

Morganella morganii

Neisseria gonorrhoeae

Pseudomonas aeruginosa

Stenotrophomonas maltophilia$

Von Natur aus resistente Spezies

Anaerobe Mikroorganismen

Bacteroides spp.

Clostridium difficile

Andere Mikroorganismen

Treponema pallidum

Ureaplasma urealyticum

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

^$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

⁺ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.

^& Bei Isolaten von Patientinnen mit unkomplizierter Cystitis beträgt die Resistenzrate <10%, sonst 10%.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption
Ciprofloxacin wird nach oraler Gabe vorwiegend aus dem Duodenum und dem oberen Jejunum resorbiert und erreicht maximale Serumkonzentrationen innerhalb von 60–90 min. Nach Einzeldosen von 250 mg und 500 mg liegen die C_max-Werte bei etwa 0,8-2 mg/l bzw. 1,5-2,9 mg/l.

Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 70 bis 80 %; C_max- und AUC-Werte steigen proportional zur Dosis.

Die Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf das Plasmakonzentrationsprofil von Ciprofloxacin.

Das Verteilungsvolumen von Ciprofloxacin beträgt im “Steady-state” 2-3 l/kg. Da die Proteinbindung von Ciprofloxacin gering ist (20 – 30 %) und die Substanz im Blutplasma überwiegend in nicht ionisierter Form vorliegt, kann nahezu die gesamte Menge der verabreichten Dosis frei in den Extravasalraum diffundieren. Auf diese Weise können die Konzentrationen in bestimmten Körperflüssigkeiten und Geweben deutlich höher sein als die entsprechenden Serumspiegel.

Metabolisierung/Elimination
Ciprofloxacin wird im Wesentlichen unverändert ausgeschieden, wobei der größere Anteil renal eliminiert wird. Die renale Clearance liegt zwischen 3 und 5 ml/min/kg, die Gesamtclearance beträgt 8–10 ml/min/kg. Ciprofloxacin wird sowohl glomerulär filtriert als auch tubulär sezerniert.

Vier Metaboliten wurden in geringer Konzentration im Körper nachgewiesen: Desethylenciprofloxacin (M 1), Sulfociprofloxacin (M 2), Oxiciprofloxacin (M 3) und Formylciprofloxacin (M 4). Die Metaboliten M 1 bis M 3 zeigen eine antibakterielle Aktivität, die der der Nalidixinsäure vergleichbar oder niedriger ist. Der Metabolit M 4, der quantitativ am geringsten entsteht, hat eine antimikrobielle Aktivität, die weitgehend der von Norfloxacin entspricht.

Ausscheidung nach oraler Gabe (in % der Ciprofloxacindosis):

	Harn	Stuhl
Ciprofloxacin	44,7	25,0
Metaboliten	11,3	7,5

Die Halbwertszeit von Ciprofloxacin liegt sowohl nach oraler als auch nach intravenöser Anwendung zwischen 3 und 5 Stunden.

Da Ciprofloxacin nicht nur renal, sondern zu einem beträchtlichen Teil über den Darm ausgeschieden wird, führt erst eine erheblich eingeschränkte Nierenfunktion zu einem Anstieg der Eliminationshalbwertszeiten auf bis zu 12 Stunden.

Verwendung in der Pädiatrie

Die Pharmakokinetik von Ciprofloxacin bei Kindern mit zystischer Fibrose unterscheidet sich von der bei Kindern ohne zystische Fibrose. Die Dosierungsempfehlungen gelten nur für Kinder mit zystischer Fibrose. Die orale Gabe von 2 x 20 mg/kg bei Kindern mit zystischer Fibrose entspricht einer Gabe von 2 x 750 mg bei Erwachsenen.

Wie andere Gyrasehemmer kann Ciprofloxacin in der Wachstumsphase zu Gelenkschäden bei jungen Tieren führen. Andere präklinische Wirkungen wurden nur beobachtet, wenn die Wirkstoffexposition die maximale Exposition beim Menschen in ausreichendem Umfang übertraf. Eine Relevanz dieser Daten aus Tierversuchen für die Sicherheit beim Menschen ist daher zu vernachlässigen.

Karzinogenitätsstudien an Mäusen (21 Monate) und Ratten (24 Monate) ergaben in keiner Dosisgruppe Hinweise auf eine karzinogene Wirkung.

Daten zur Photomutagenität/Photokarzinogenität zeigen im Tierversuch und in vitro im Vergleich zu anderen Fluorchinolonen eine schwache photomutagene oder phototumorigene Wirkung von Ciprofloxacin.

Die Fertilität, intrauterine Entwicklung und postnatale Entwicklung der Nachkommen sowie die Fertilität der F₁-Generation werden durch Ciprofloxacin nicht beeinträchtigt.

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101 und PH 102)

Maisstärke

Crospovidon

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmüberzug

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Polydextrose

Triacetin

Macrogol 8000

Nicht zutreffend.

der Arzneimittel im unversehrten Behältnis:
3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

CIPROFLOX-PUREN 100 mg Filmtabletten:

PVC/PVDC/Aluminium-Blister in Packungen mit 6 (N1) Filmtabletten

CIPROFLOX-PUREN 250 mg Filmtabletten:

PVC/PVDC/Aluminium-Blister in Packungen mit 10 (N1) und 20 (N2) Filmtabletten

CIPROFLOX-PUREN 500 mg Filmtabletten:

PVC/PVDC/Aluminium-Blister in Packungen mit 10 (N1) und 20 (N2) Filmtabletten

Keine besonderen Anforderungen.

Actavis Deutschland GmbH & Co. KG

Elisabeth-Selbert-Str. 1

40764 Langenfeld

Telefon: 02173 / 1674 – 0

Telefax: 02173 / 1674 – 240

51158.00.00

51158.01.00

51158.02.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Zulassung 10.08.2001

Datum der Verlängerung 24.11.2006