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Ciprofloxacin Heumann 500mg Filmtabletten

Document: 25.11.2009   Fachinformation (deutsch) change


Fachinformation


1. Bezeichnung der Arzneimittel

Ciprofloxacin Heumann 250 mg Filmtabletten

Ciprofloxacin Heumann 500 mg Filmtabletten


2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Ciprofloxacin Heumann 250 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält:

Ciprofloxacin 250 mg

als Ciprofloxacinhydrochlorid-Monohydrat.


Ciprofloxacin Heumann 500 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält:

Ciprofloxacin 500 mg

als Ciprofloxacinhydrochlorid-Monohydrat.


Hilfsstoffe siehe unter Ziffer 6.1.


Darreichungsform

Filmtablette


Ciprofloxacin Heumann 250 mg Filmtabletten

Weiße, bikonvexe, rundeFilmtabletten mit Prägung „CF bzw. 250“ auf jeder Seite der Teilungsrille auf der einen und „G“ auf der anderen Seite.


Ciprofloxacin Heumann 500 mg Filmtabletten

Weiße, bikonvexe, kapselförmige Filmtabletten mit Prägung „CF bzw. 500“ auf jeder Seite der Teilungsrille auf der einen und „G“ auf der anderen Seite.


4. Klinische Angaben


4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von Erwachsenen mit Infektionen, die durch Ciprofloxacin-empfindliche Erreger verursacht werden, wie:

- Infektionen der oberen und unteren Harnwege,

- akute, unkomplizierte urogenitale Gonorrhoe,

- Prostatitis,

- akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis,

- Pneumonien, die durch aerobe, Gram-negative Bakterien verursacht werden (Ciprofloxacin ist nicht das Mittel der Wahl bei der Behandlung von Pneumokokken-Pneumonien),

- schwere, durch Gram-negative Bakterien verursachte Infektionen der Haut und Weichteile,

- Osteomyelitis, die durch Gram-negative Bakterien verursacht wird,

- schwere bakterielle Enteritis,

- schwere systemische Infektionen, die durch Gram-negative Bakterien verursacht werden, z. B. Sepsis, Infektionen bei immunsupprimierten Patienten.


Kinder und Jugendliche:


Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollten berücksichtigt werden.


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Ciprofloxacindosis ist abhängig von der Schwere und Art der Infektion, der Empfindlichkeit des/r verursachenden Erreger/s sowie dem Alter, Gewicht und der Nierenfunktion des Patienten.

Die Behandlung kann, abhängig vom Zustand des Patienten, mit Filmtabletten oder intravenöser Injektion begonnen werden. Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem Schweregrad der Erkrankung und dem klinischen und bakteriologischen Verlauf. Grundsätzlich sollte die Behandlung mindestens drei Tage über die Entfieberung oder das Abklingen der klinischen Symptome hinaus fortgeführt werden.

Die folgenden Dosierungsempfehlungen werden als Richtgrößen angegeben und beziehen sich nur auf die orale Gabe. Die offiziellen Richtlinien über die geeignete Anwendung von antibakteriell wirksamen Substanzen sind zu beachten. (Hinweis: Bei der intravenösen Anwendung von Ciprofloxacin gelten andere Dosierungs­empfehlungen).


Erwachsene:


Anwendungsgebiet

Dosierung

Infektionen der oberen und unteren Harnwege

- akute, unkomplizierte Zystitis der Frau


- komplizierte Infektionen der unteren Harnwege und Infektionen der oberen Harnwege (Pyelonephritis)



100-250 mg 2 x täglich

Dauer der Behandlung in der Regel 3 Tage

250-500 mg 2 x täglich

Dauer der Behandlung in der Regel
7-14 Tage

Akute, unkomplizierte urogenitale* Gonorrhoe



Prostatitis

250-500 mg als Einzeldosis

* bei gleichzeitig vorliegender anorektaler oder pharyngealer Gonorrhoe sind 500 mg erforderlich


500 mg 2 x täglich

Dauer der Behandlung in der Regel bis zu
28 Tage

Akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis

500 mg 2 x täglich

Dauer der Behandlung in der Regel
7-14 Tage

Pneumonien, die durch aerobe, Gram-negative Bakterien verursacht werden

500 mg 2 x täglich

Dauer der Behandlung in der Regel
7-14 Tage

Schwere Infektionen der Haut und Weich-teile und durch Gram-negative Bakterien verursachte Osteomyelitis

500-750 mg 2 x täglich

Bei schweren Infektionen der Haut und
Weichteile beträgt die Dauer der Behandlung
5-10 Tage

Bei Osteomyelitis beträgt die Dauer der Be-handlung in der Regel 4-6 Wochen oder länger

Schwere bakterielle Enteritis

500 mg 2 x täglich

Dauer der Behandlung in der Regel
3-7 Tage

Schwere systemische Infektionen, die durch Gram-negative Bakterien verursacht werden, z. B. Sepsis, Infektionen bei immunsupprimierten Patienten

500-750 mg 2 x täglich

Bei immunsupprimierten Patienten wird zur Behandlung Gram-positiver Infektionen auch im Verdachtsfall die Kombination mit einem anderen Antibiotikum empfohlen.


Ältere Patienten

Ältere Patienten sollten in Abhängigkeit vom Schweregrad der Infektion und zusätzlich entsprechend der berechneten Kreatinin-Clearance eine möglichst niedrige Dosis erhalten.


Kinder und Jugendliche:

Cystische Fibrose

Die Anwendung von Ciprofloxacin in einer oralen Dosis von 2 x täglich 20 mg/kg Körpergewicht (maximale Tagesdosis 1.500 mg) bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 5-17 Jahren) mit einem akuten, durch P. aeruginosaverursachten Lungeninfektionsschub bei cystischer Fibrose wird durch klinische und pharmakokinetische Daten unterstützt. Die Dauer der Anwendung beträgt 10-14 Tage.

Bei der Behandlung einer akuten pulmonalen Exazerbation einer zystischen Fibrose sollte eine Kombination mit einem anderen, gegen P. aeruginosa wirksamen Antibiotikum in Erwägung gezogen werden, um das Risiko einer Resistenzentwicklung zu minimieren. Eine Langzeitbehandlung mit Ciprofloxacin allein sollte vermieden werden.


Komplizierte Harnwegsinfektionen und Pyelonephritis

Für komplizierte Harnwegsinfektionen oder Pyelonephritis beträgt die Dosierung alle 12 Stunden 10-20 mg/kg Körpergewicht oral mit einer maximalen Einzeldosis von 750. Die Dauer der Anwendung liegt bei 10-21 Tagen.


Eingeschränkte Nieren- bzw. Leberfunktion

Bei eingeschränkter Nierenfunktion bleibt die Dosierung im unteren Dosisbereich unverändert, bedingt durch einen kompensatorischen Anstieg der biliären Elimination. Bei hohen Dosen müssen neben der Schwere der Infektion auch die berechnete Kreatinin-Clearance und der Serumkreatininwert berücksichtigt werden.


Erwachsene

1. Eingeschränkte Nierenfunktion


Kreatinin-Clearance

Serumkreatinin

Dosierung

31-60 ml/min/1,73m2

120-170 mol
(1,4-1,9 mg/dl)

maximale Dosis
1.000 mg/Tag

30 ml/min/1,73m2

175 mol
( 2,0 mg/dl)

maximale Dosis
500 mg/Tag

Die Patienten sollten sorgfältig überwacht werden. Die Kontrolle der Wirkspiegel im Blut ist die zuverlässigste Grundlage für eine Dosisanpassung. Die für Patienten mit normaler Nierenfunktion geltenden Dosisintervalle sollten beibehalten werden.


2. Eingeschränkte Nierenfunktion + Hämodialyse

Empfohlene Dosierung: 500 mg/Tag als Einzeldosis im Anschluss an die Hämodialyse. Die Kontrolle der Wirkspiegel im Blut ist die zuverlässigste Grundlage für eine Dosisanpassung.

3. Eingeschränkte Nierenfunktion + kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse (CAPD)

Empfohlene Dosierung: 500 mg/Tag als Einzeldosis im Anschluss an die CAPD. Die Kontrolle der Wirkspiegel im Blut ist die zuverlässigste Grundlage für eine Dosisanpassung.


4. Eingeschränkte Leberfunktion

Eine Dosisanpassung ist bei leichten oder mäßigen Leberfunktionsstörungen nicht notwendig, kann jedoch bei schweren Leberfunktionsstörungen erforderlich sein. Die Kontrolle der Wirkspiegel im Blut ist die zuverlässigste Grundlage für eine Dosisanpassung.


5. Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion

Dosisanpassung wie unter 1., unter Kontrolle der Serumkonzentrationen von Ciprofloxacin.


Kinder und Jugendliche (5-17 Jahre)

Zur Dosierung bei Kindern mit eingeschränkter Nieren- bzw. Leberfunktion liegen keine Untersuchungen vor.


Art der Anwendung

Die Filmtabletten sind unzerkaut mit Flüssigkeit einzunehmen. Sie können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Einnahme auf nüchternen Magen beschleunigt die Aufnahme des Wirkstoffs. Milchprodukte mit einem hohen Calciumgehalt (Milch, Jogurt) können die Resorption von Ciprofloxacin reduzieren (siehe Abschnitt 4.5).


4.3 Gegenanzeigen

Bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Ciprofloxacin oder einem der Hilfsstoffe oder anderen Chemotherapeutika vom Chinolon-Typ oder mit Fluorchinolon-bedingten Sehnenerkrankungen in der Anamnese darf Ciprofloxacin nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).


Gleichzeitige Verabreichung von Ciprofloxacin und Tizanidin ist kontraindiziert, da ein unerwünschter Anstieg der Tizanidinkonzentration im Serum zu klinisch relevanten Nebenwirkungen von Tizanidin wie z.B. Hypotension, Schläfrigkeit und Benommenheit führen kann.


Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).


4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Unter Ciprofloxacin wurden Fälle von hepatischer Nekrose bis hin zum lebensbedrohlichen Leberversagen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten angewiesen werden, die Behandlung sofort zu beenden und ihren Arzt zu kontaktieren, falls sich Zeichen einer Lebererkrankung wie Appetitlosigkeit, Gelbsucht, Dunkelfärbung des Urins, Pruritus oder empfindliches Abdomen entwickeln.


InEinzelfällen traten teilweise schon nach Erstanwendung psychotische Reaktionen (bis hin zur Selbstgefährdung) auf. In diesen Fällen istCiprofloxacin sofort abzusetzen und der behandelnde Arzt zu verständigen (siehe Abschnitt 4.8).


In Einzelfällen traten teilweise schon nach Erstanwendung Überempfindlichkeitsreaktionen (bis hin zu anaphylaktoiden/anaphylaktischen Reaktionen) auf (siehe Abschnitt 4.8). In diesen Fällen ist Ciprofloxacin sofort abzusetzen und eine ärztliche Behandlung (z. B. Schocktherapie) erforderlich.


Beim Auftreten von schweren und anhaltenden Durchfällen während oder nach der Therapie sollte der Arzt befragt werden, weil sich dahinter eine ernst zu nehmende, möglicherweise lebensbedrohliche Darmerkrankung (Antibiotika-assoziierte Kolitis, siehe Abschnitt 4.8) verbergen kann, die sofort behandelt werden muss. In solchen Fällen ist Ciprofloxacin abzusetzen und eine geeignete Therapie einzuleiten (z. B. Vancomycin oral, 4 x 250 mg täglich). Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert.


Da die Behandlung mit Ciprofloxacin in sehr seltenen Fällen mit QT-Verlängerung und Torsades de Pointes verbunden ist (siehe Abschnitt 4.8), sollte die Behandlung von Patienten mit einem Risiko für Torsades de Pointes-Arrhythmien mit Vorsicht durchgeführt werden.


Anwendung bei Epileptikern und Patienten mit anderen Störungen des zentralen Nervensystems (ZNS) (siehe Abschnitt 4.8):

Bei Epileptikern und Patienten mit anderen Störungen des Zentralnervensystems (z. B. erniedrigte Krampfschwelle, Krampfanfälle in der Vorgeschichte, verminderte Hirndurchblutung, Veränderungen in der Gehirnstruktur oder Schlaganfall) ist Ciprofloxacin nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung anzuwenden, da das mögliche Auftreten von zentralnervösen Nebenwirkungen für diese Patienten ein erhöhtes Risiko darstellt.


Tendinitis und/oder Sehnenrupturen (die hauptsächlich die Achillessehne betreffen) werden unter Behandlung mit Antibiotika vom Chinolon-Typ (wie Ciprofloxacin, siehe Abschnitt 4.8) beobachtet. Dies wird vor allem bei älteren Patienten und bei Patienten, die mit systemischen Kortikoiden behandelt wurden, beobachtet. Bei den ersten Anzeichen von Schmerzen oder einer Entzündung sollte die Behandlung abgesetzt, die betroffene Extremität vollständig entlastet und unter Umständen eine ärztliche Behandlung eingeleitet werden.


In seltenen Fällen wurde bei Anwendung von Ciprofloxacin eine Photosensitivität beschrieben (siehe Abschnitt 4.8). Den Patienten sollte jedoch empfohlen werden, eine ausgedehnte Sonnenexposition oder UV-Bestrahlung während der Behandlung mit Ciprofloxacin zu vermeiden. Falls das nicht möglich ist, sollten geeignete Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.


Bei Patienten mit Myasthenia gravis sollte Ciprofloxacin mit Vorsicht angewendet werden, da es in manchen Fällen zu einer Verschlechterung der Symptome kommen kann (siehe Abschnitt 4.8).


Kristallurie wurde in Verbindung mit der Anwendung von Ciprofloxacin beschrieben. Patienten, die mit Ciprofloxacin behandelt werden, sollten ausreichend Flüssigkeit aufnehmen, eine übermäßige Alkalisierung des Harns sollte vermieden werden.


Cytochrom P 450: Ciprofloxacin ist ein Inhibitor von CYP1A2. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die über dieses System metabolisiert werden, Vorsicht geboten (z. B. Theophyllin, Methylxanthine, Clozapin, Coffein, Tacrin, Ropinirol, Duloxetin). Substanzspezifische Nebenwirkungen sowie erhöhte Serumkonzentrationen können auftreten (siehe Abschnitt 4.5). Daher sollten Patienten, die über CYP1A2 metabolisierte Substanzen gleichzeitig mit Ciprofloxacin einnehmen, engmaschig auf Zeichen der Überdosierung hin überwacht werden; Messungen der Serumkonzentrationen, besonders von Theophyllin, können erforderlich sein.


Pädiatrische Anwendung

Es hat sich gezeigt, dass Ciprofloxacin Schädigungen an den gewichttragenden Gelenken juveniler Tiere verursacht. In einer doppelblinden klinischen Studie an Kindern (Ciprofloxacin: n = 335, Durchschnittsalter 6,3 Jahre; Kontrollgruppe: n = 349, Durchschnittsalter 6,2 Jahre, Altersgruppe = 1-17 Jahre) traten bei 7,2% gegenüber 4,6% der Kinder am Tag 42 Verdachtsfälle einer medikamenteninduzierten Arthropathie (gemäß klinischer Gelenkbefunde) auf. Nach einem Jahr betrug die Häufigkeit 9,0% bzw. 5,7%. Der Häufigkeitsanstieg der Arthropathie-Verdachtsfälle über die Zeit unterschied sich zwischen den beiden Gruppen nicht statistisch signifikant. Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen auf Gelenke und/oder gelenknaher Gewebe ist Ciprofloxacin nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung anzuwenden.

Für die Anwendung von Ciprofloxacin bei anderen Indikationen als für die Therapie eines akuten, durch P. aeruginosa verursachten Lungeninfektionsschubs bei cystischer Fibrose (bei Kindern im Alter von 5–17 Jahren), bei komplizierten Harnwegs- und Nierenbeckeninfektionen (bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1–17 Jahren) und für die Behandlung nach einer Inhalation von Milzbranderregern liegen keine gesicherten Erkenntnisse vor und die klinischen Erfahrungen sind begrenzt. Beim Einsatz von Ciprofloxacin sollten die offiziellen Empfehlungen berücksichtigt werden.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Antacida, Eisen, Zink, Sucralfat, Calcium, Didanosin, orale Nährlösungen, Milchpro­dukte

Bei gleichzeitiger Gabe von Eisen, Zink, Sucralfat oder Antacida sowie magnesium-, aluminium- oder calciumhaltigen Präparaten mit hoher Pufferkapazität ist die Resorption von Ciprofloxacin reduziert. Dies gilt auch für antivirale Präparate, die gepufferte Didanosinformulierungen enthalten, orale Nährlösungen und große Mengen von Milchprodukten (Milch oder Flüssigmilchprodukte, wie z. B. Joghurt). Ciprofloxacin sollte deshalb entweder 1-2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach den oben genannten Produkten eingenommen werden. Diese Einschränkung gilt nicht für Antacida vom Typ der H2-Rezeptorenblocker.


Probenecid

Probenecid hemmt die renale Sekretion von Ciprofloxacin und führt so zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von Ciprofloxacin.


Metoclopramid

Metoclopramid beschleunigt die Resorption von Ciprofloxacin. Die maximale Plasmakonzentration von Ciprofloxacin wird deshalb schneller erreicht. Die Bioverfügbarkeit von Ciprofloxacin ist nicht beeinträchtigt.


Prämedikation

Auf Grund einer Reduktion der Serumkonzentrationen von Ciprofloxacin wird eine zeitgleiche Anwendung von Ciprofloxacin mit Opiat-Prämedikationen (z. B. Papaverin) oder Opiat-Prämedikationen in Verbindung mit anticholinergen Prämedikationen (z. B. Atropin oder Hyoscin) nicht empfohlen.

Die zeitgleiche Gabe von Ciprofloxacin und Benzodiazepinen zur Prämedikation hat keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Ciprofloxacin. Da unter gleichzeitiger Gabe von Ciprofloxacin und Diazepam eine verringerte Diazepam-Clearance mit einer verlängerten Halbwertszeit berichtet wurde, ein Einzelfallbericht liegt auch über Midazolam vor, empfiehlt sich eine sorgfältige Überwachung der Benzodiazepinbehandlung.


Tizanidin

Nach gleichzeitiger Gabe von Ciprofloxacin und Tizanidin wurde eine Erhöhung der AUC von Tizanidin um das 10-fache (Bereich: 6 – 24-fach) und eine Erhöhung von Cmax von Tizanidin um das 7-fache (Bereich: 4 - 21-fach) beobachtet. Die höheren Plasmakonzentrationen führten zu einem erhöhten hypotensiven und sedativen Effekt. Tizanidin sollte nicht zusammen mit Ciprofloxacin gegeben werden (siehe Abschnitt 4.3).


CYP1A2

Ciprofloxacin hemmt CYP1A2 und kann daher eine erhöhte Serumkonzentration von gleichzeitig verabreichten Substanzen verursachen, die über dieses Enzym metabolisiert werden (z. B. Theophyllin, Koffein, Clozapin, Tacrin, Ropinirol, Duloxetin, Tizanidin – siehe spezifische Information weiter oben). Daher sollten Patienten, die über CYP1A2 metabolisierte Substanzen gleichzeitig mit Ciprofloxacin einnehmen, im Hinblick auf Symptome einer Überdosierung engmaschig überwacht werden. Eine Bestimmung der Serumkonzentrationen kann, insbesondere für Theophyllin, erforderlich sein.


Xanthin-Derivate

Die zeitgleiche Gabe von Ciprofloxacin und Theophyllin kann zu einem Anstieg der Theophyllin-Plasmakonzentrationen führen. Auf diese Weise können Theophyllin-bedingte Nebenwirkungen auftreten, die in sehr seltenen Fällen lebensbedrohlich sind. Bei gleichzeitiger Anwendung von Theophyllin sollten die Plasmakonzentrationen von Theophyllin kontrolliert und die Theophyllindosis entsprechend angepasst werden. Bei zeitgleicher Gabe von Ciprofloxacin und Koffein bzw. Pentoxifyllin wurde über erhöhte Serumkonzentrationen dieser Xanthin-Derivate berichtet.


Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs)

Tierexperimentelle Untersuchungen haben gezeigt, dass die gleichzeitige Gabe sehr hoher Dosen von Chinolonen und bestimmten nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAIDs) (nicht aber Acetylsalicylsäure) Krampfanfälle auslösen kann.


Cyclosporin

Bei gleichzeitiger Gabe von Ciprofloxacin und Cyclosporin wird ein vorübergehender Anstieg der Serumkreatininkonzentration beobachtet. Bei diesen Patienten sollte der Serumkreatininwert regelmäßig kontrolliert werden.


Methotrexat

Der tubuläre Transport von Methotrexat in der Niere kann durch gleichzeitige Gabe von Ciprofloxacin beeinträchtigt werden, was möglicherweise zu erhöhten Methotrexat-Plasmaspiegeln führen kann. Dadurch könnte das Risiko für durch Methotrexat ausgelöste, toxische Reaktionen erhöht sein. Daher sollten Patienten, die mit Methotrexat behandelt werden, sorgfältig überwacht werden, wenn eine begleitende Therapie mit Ciprofloxacin angezeigt ist.


Methadon

Ciprofloxacin beeinträchtigt die Leberenzyme und kann daher zu erhöhten Serumkonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Wirkstoffen führen, die durch diese Enzyme metabolisiert werden (z. B. Methadon). Deshalb sollten Patienten, die solche Wirkstoffe zusammen mit Ciprofloxacin einnehmen, sorgfältig im Hinblick auf klinische Symptome von Überdosierungen überwacht werden.


Warfarin

Ciprofloxacin kann, wie andere Chinolone, die Wirkung von Kumarinderivaten einschließlich Warfarin verstärken. Bei einer gleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimittel sollten die Prothrombinzeit (TPZ) oder andere geeignete Koagulationsparameter überwacht werden. Falls erforderlich sollte die orale Dosis des Antikoagulants antsprechend angepasst werden.


Glibenclamid

Die gleichzeitige Anwendung von Ciprofloxacin und Glibenclamid kann die Wirkung von Glibenclamid verstärken.


Mexiletin

Die gleichzeitige Anwendung von Ciprofloxacin und Mexiletin kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Mexiletin führen.


Phenytoin

Die gleichzeitige Anwendung von Ciprofloxacin und Phenytoin kann zu erhöhten oder verminderten Serumkonzentrationen von Phenytoin führen. Eine Überwachung der Wirkspiegel wird daher empfohlen.


Ropinirol

Es besteht die Möglichkeit erhöhter Plasmaspiegel und vermehrter unerwünschter Wirkungen von Ropinirol. Bei kombinierter Anwendung kann eine verstärkte klinische Überwachung und eine Dosisanpassung von Ropinirol erforderlich sein.


Gepufferte Didanosinformulierungen

Klinisch wichtige Wechselwirkungen mit gepufferten Didanosinformulierungen wurden berichtet (siehe Absatz CYP1A2 weiter oben).


Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Grundsätzlich sollen Antibiotika vom Chinolon-Typ während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Klinische Erfahrungen zur Anwendung von Ciprofloxacin bei Schwangeren sind begrenzt. In reproduktionstoxikologischen Untersuchungen mit Chinolonen wurden unterschiedliche embryo- bzw. fetotoxische Effekte beobachtet. Chinolone können zu Degenerationen des Gelenkknorpels bei Tieren in der Wachstumsphase führen. Ein entsprechender Effekt in der Fetalperiode ist nicht beobachtet worden. Ciprofloxacin soll in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, bis ausreichende klinische Erfahrungen zur Nutzen-Risiko-Abwägung vorliegen.


Stillzeit

Ciprofloxacin soll in der Stillzeit nicht angewendet werden, da die bei Gabe therapeutischer Dosen in die Muttermilch übergehenden Chinolonmengen den Säugling beeinträchtigen können.


Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Diese Arzneimittel können auch bei bestimmungsmäßigem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt ist. Dies gilt in verstärktem Maße zu Behandlungsbeginn, bei Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.


4.8 Nebenwirkungen

Unerwünschte Wirkungen wurden bei 5-14% der mit Ciprofloxacin behandelten Patienten berichtet. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen betreffen den Magen-Darm-Trakt und das zentrale Nervensystem.


Es wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet:

Häufig

(1/100, <1/10)

Gelegentlich

(1/1.000,

<1/100)

Selten

(1/10.000, <1/1.000)

Sehr selten

(<1/10.000)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Pilzinfektionen (z. B. orale und vaginale Candidiasis)

Superinfektionen mit resistenten Bakterien

Antibiotika assoziierte Kolitis (sehr selten mit tödlichen Ausgang) (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Eosinophilie

Leukopenie

Anämie

Neutropenie

Leukozytose

Thrombozytopenie

Thrombozytose

Hämolytische Anämie

Agranulozytose

Panzytopenie (lebensbedrohlich)

Knochenmarksdepression (lebensbedrohlich)

Erkrankungen des Immunsystems*


Allergische Reaktion

allergisches Ödem/Angioödem

Anaphylaktische Reaktion

Anaphylaktischer Schock (lebensbedrohlich) (siehe Abschnitt 4.4)

Serumkrankheits-ähnliche Reaktion

Stoffwechel- und Ernährungs-störungen

Appetitlosigkeit

Hyperglykämie

Psychiatrische Erkrankungen

Psychomotorische Hyperaktivität/ Agitiertheit

Verwirrtheit und Desorientiertheit

Angstzustände

Albträume

Depressionen

Halluzinationen

Psychotische Reaktionen bis hin zur Selbstgefährdung (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen

Benommenheit

Schlafstörungen

Geschmacksstörungen (einschließlich vorübergehender Geschmacksverlust)

Zittern

Par- und Dysästhesie

Hypästhesie

Krampfanfälle (siehe Abschnitt 4.4)

Schwindel

Migräne

Koordinationsstörung

Gangstörung

Hyperästhesie

Geruchsstörungen (einschließlich vorübergehender Geruchsverlust)

Erhöhung des Schädelinnendrucks

Augenerkran-kungen


Sehstörungen (z. B. Doppeltsehen, verschwommenes Sehen)

Störungen beim Farbensehen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths


Tinnitus

Vorübergehende Schwerhörigkeit (besonders im Hochtonbereich)

Herzerkran-kungen


Tachykardie

Ventrikuläre Arrhythmie

Torsade de Pointes*

QT –Verlängerung*

(siehe Abschnitt 4.4)

Gefäßerkran-kungen


Hitzewallungen

Ohnmacht

Vaskulitis

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums


Dyspnoe (einschließlich asthmatische Zustände)

Erkrankungen des Gastrointestinal-trakts

Übelkeit

Durchfall

Erbrechen

Verdauungs-störungen

Gastrointestinale und abdominelle Schmerzen

Blähungen

Pankreatitis

Leber- und Gallenerkran-kungen

Anstieg der Transaminasen

Bilirubinanstieg (einschließlich Hyperbilirubinämie)

Anstieg der alkalischen Phosphatase

Leberfunktions-störung

Ikterus

Hepatitis (nicht ansteckend)

Leberzellnekrose (bis hin zum lebensbedrohlichen Leberversagen) (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes

Hautausschlag

Juckreiz

Urtikaria

Photosensitive Reaktionen (siehe Abschnitt 4.4)

unspezifische Blasenbildung

Petechien

Erythema nodosum

Erythema multiforme minor

Stevens-Johnson-Syndrom

toxisch epidermale Nekrolyse

Skelettmusku-latur-, Bindegewebs- und Knochenerkran-kungen

Gelenkschmerzen

(Arthropathie)

Muskelschmerzen

Gelenkentzündung

gesteigerte Muskelspannung und Muskelkrämpfe

Myasthenie

Tendinitis (siehe Abschnitt 4.4)

Sehnenruptur (z. B. Achillessehne)

Verschlimmerung der Symptome einer Myasthenia gravis (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nierenfunktions-störung (einschließlich Erhöhung von BUN und Kreatinin)

Nierenversagen

Kristallurie

Hämaturie

Interstitielle Nephritis

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungs-ort

Unspezifische Schmerzen (einschließlich Schmerzen in den Extremitäten, im Rücken und in der Brust)

Allgemeines Unwohlsein

Fieber

Schwitzen (übermäßige Schweißbildung)

Ödeme

Untersuchungen

Anstieg der alkalischen Phosphatase

Veränderte Prothrombinwerte, Amylaseanstieg

* Diese Ereignisse wurden überwiegend bei Patienten mit weiteren Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung beobachtet.


Die oben erwähnte Häufigkeit von Arthropathie bezieht sich auf Daten, die in Studien an Erwachsenen erhoben wurden. Bei Kindern treten Arthropathien häufig auf (siehe auch Abschnitt 4.4).


4.9 Überdosierung

Behandlung

Im Falle einer akuten Überdosierung kommt es zu einer reversiblen Nierenschädigung. Nach einer akuten Überdosierung mit 16 g wurde akutes Nierenversagen beschrieben. Daher wird neben den Routine-Notfallmaßnahmen empfohlen, die Nierenfunktion zu kontrollieren. Falls eine Behandlung erforderlich ist, sollte eine Magenentleerung durch Erbrechen herbeigeführt oder eine Magenspülung durchgeführt werden. Falls eine Behandlung angezeigt ist, wird die Gabe von magnesium- oder calciumhaltigen Antacida zur Verringerung der Resorption von Ciprofloxacin empfohlenMit Hämo- oder Peritonealdialyse wird nur eine geringe Menge an Ciprofloxacin (< 10 %) eliminiert.


5. Pharmakologische Eigenschaften


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Fluorochinolone; ATC-Code: J 01 MA 02


Wirkungsmechanismus

Als antibakteriell wirksames Fluorchinolon beeinflusst Ciprofloxacin den DNA-Gyrase-Komplex und die Topoisomerase IV, Beide Enzyme sind bei Bakterien an der Replikation, Transkription, Rekombination und Reparatur der DNS beteiligt..


PK-/PD-Beziehung

Die Wirksamkeit hängt hauptsächlich vom Verhältnis von Cmax (maximale Serumkonzentration) zu MIC (minimale Hemmkonzentration) bzw. von AUC (Fläche unter der Kurve) zu MIC (minimale Hemmkonzentration) ab.


Resistenzmechanismus

In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Resistenzen gegen Ciprofloxacin häufig aufgrund von Mutationen der bakteriellen Topoisomerase auftreten und sich im Allgemeinen langsam und stufenweise entwickeln ("Multiple-step"-Typus). Kreuzresistenzen bei Fluorochinolonen können auftreten, wenn der Resistenzmechanismus auf Mutationen in der bakteriellen Gyrase basiert. Einzelmutationen führen gewöhnlich nicht zu klinischen Resistenzen. Multiple Mutationen hingegen führen im Allgemeinen zu klinischen Resistenzen gegenüber allen aktiven Substanzen innerhalb dieser Stoffklasse. Undurchlässigkeit und / oder Resistenzen, die auf Effluxpumpenmechanismen der aktiven Substanz zurückzuführen sind, können unterschiedliche Auswirkungen auf die Empfindlichkeit gegenüber Fluorochinolonen haben. Ferner bestimmen die physicochemischen Eigenschaften der unterschiedlichen aktiven Substanzen innerhalb der Stoffklasse und die Affinität gegenüber Transportsystemen die Sensitivität gegenüber Fluorochinolonen. Von plasmid-codierten Resistenzen (qnrGene) wurde berichtet. Resistenzmechanismen, die Penicilline, Cephalosporine, Aminoglykoside, Makrolide und Tetracycline inaktivieren, beeinflussen nicht die antibakterielle Aktivität von Ciprofloxacin.


In-vitro-Empfindlichkeitsdaten


EUCAST klinische MHK-Grenzwerte für Ciprofloxacin (März 2007):


Spezies

sensibel

resistent

Enterobacteriaceae

0,5 mg/l

> 1 mg/l

Pseudomonas spp.

0,5 mg/l

> 1 mg/l

Acinetobacter spp.

1 mg/l

> 1 mg/l

Staphylococcus spp.1

1 mg/l

> 1 mg/l

Streptococcus pneumoniae2

0,125 mg/l

> 2 mg/l

Haemophilus influenzae

0,5 mg/l

> 0,5 mg/l

Moraxella catarrhalis

0,5 mg/l

> 0,5 mg/l

Neisseria gonorrhoeae

0,03 mg/l

> 0,06 mg/l

Neisseria meningitidis

0,03 mg/l

> 0,06 mg/l

Keiner Spezies zuzuordnende Grenzwerte3

0,5 mg/l

> 1 mg/l

1. Staphylococcus spp. – MHK-Grenzwerte für Ciprofloxacin beziehen sich auf die Hochdosistherapie.

2. Streptococcus pneumoniae – Wildtyp S. pneumoniae gilt als nicht empfindlich gegenüber Ciprofloxacin und wird daher als intermediär eingestuft.

3 Keiner Spezies zuzuordnende Grenzwerte wurden hauptsächlich auf Basis von pharmakokinetischen/ pharmakodynamischen Daten ermittelt und sind unabhängig von den MHK-Verteilungen bestimmter Spezies. Ihre Anwendung soll sich auf Spezies beschränken, denen kein spezies-spezifischer Grenzwert zugeordnet wurde.


Empfindlichkeit

Die Häufigkeit erworbener Resistenzen kann für bestimmte Spezies geografisch und zeitlich variieren und lokale Informationen über Resistenzen sind wünschenswert, insbesondere wenn schwere Infektionen behandelt werden. Bei Bedarf sollte der Rat eines Experten eingeholt werden, wenn die örtliche Prävalenz der Resistenz den Nutzen des Wirkstoffes bei mindestens einigen Infektionen in Frage stellt.


Liste der relevanten Spezies, geordnet nach Empfindlichkeit gegenüber Ciprofloxacin


Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Bacillus anthracis

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Haemophilus influenzae*

Moraxella catarrhalis*

Shigella spp.

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-susceptible)*

Streptococcus pneumoniae*

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Burkholderia cepacia+

Campylobacter spp.+*

Citrobacter freundii*

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae*

Escherichia coli*

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae*

Morganella morganii+*

Neisseria gonorrhoeae*

Proteus mirabilis+*

Proteus vulgaris*

Pseudomonas fluorescens+

Salmonella spp.*

Serratia marcescens+*

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)*

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobe Mikroorganismen

Bacteroides spp.

Clostridium difficile

* In klinischen Studien wurde die Wirksamkeit zufriedenstellend nachgewiesen.

+ Resistenzrate > 10 % in den meisten EU-Ländern.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Ciprofloxacin wird nach oraler Gabe vorwiegend aus dem Duodenum und dem oberen Jejunum resorbiert und erreicht maximale Serumkonzentrationen innerhalb von 60-90 Minuten. Nach Einzeldosen von 250 mg und 500 mg liegen die Cmax-Werte bei etwa 0,8-2 mg/l bzw. 1,5-2,9 mg/l.

Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 70-80 %; Cmax- und AUC-Werte steigen proportional zur Dosis.

Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf das Plasmakonzentrationsprofil von Ciprofloxacin.


Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Ciprofloxacin beträgt im „Steady-state“ 2-3 l/kg. Da die Proteinbindung von Ciprofloxacin gering ist (20-30 %) und die Substanz im Blutplasma überwiegend in nicht ionisierter Form vorliegt, kann nahezu die gesamte Menge der verabreichten Dosis frei in den Extravasalraum diffundieren. Auf diese Weise können die Konzentrationen in bestimmten Körperflüssigkeiten und Geweben deutlich höher sein als die entsprechenden Serumspiegel.


Metabolisierung/Elimination

Ciprofloxacin wird im Wesentlichen unverändert ausgeschieden, wobei der größere Anteil renal eliminiert wird. Die renale Clearance liegt zwischen 3 und 5 ml/min/kg, die Gesamtclearance beträgt 8-10 ml/min/kg. Ciprofloxacin wird sowohl glomerulär filtriert als auch tubulär sezerniert.

Vier Metaboliten wurden in geringer Konzentration im Körper nachgewiesen: Desethylenciprofloxacin (M 1), Sulfociprofloxacin (M 2), Oxiciprofloxacin (M 3) und Formylciprofloxacin (M 4). Die Metaboliten M 1-M 3 zeigen eine antibakterielle Aktivität, die der der Nalidixinsäure vergleichbar oder niedriger ist. Der Metabolit M 4, der quantitativ am geringsten entsteht, hat eine antimikrobielle Aktivität, die weitgehend der von Norfloxacin entspricht.


Ausscheidung nach oraler Gabe (in % der Ciprofloxacindosis)

Harn

Stuhl

Ciprofloxacin

44,7

25,0

Metaboliten

11,3

7,5

Die Halbwertszeit von Ciprofloxacin liegt sowohl nach oraler als auch nach intravenöser Anwendung zwischen 3 und 5 Stunden.

Da Ciprofloxacin nicht nur renal, sondern zu einem beträchtlichen Teil über den Darm ausgeschieden wird, führt erst eine erheblich eingeschränkte Nierenfunktion zu einem Anstieg der Eliminationshalbwertszeiten auf bis zu 12 Stunden.


Bei Kindern

Es sind nur begrenzte Daten zur Pharmakokinetik von Ciprofloxacin bei Kindern verfügbar. In einer klinischen Studie mit Kindern (älter als ein Jahr) wurde keine Altersabhängigkeit von Cmaxund AUC festgestellt. Bei Mehrfach-Dosierung (3 x täglich 10 mg/kg) trat kein relevanter Anstieg von Cmaxund AUC auf. Eine Stunde nach Gabe von 10 mg/kg i.v bei 10 Kindern im ersten Lebensjahr mit schwerer Sepsis betrug Cmax6,1 mg/l (4,6 – 8,3 mg/l); bei Kindern von 1-5 Jahren 7,2 mg/l (4,7 – 11,8 mg/l). Die AUC-Werte in den genannten Altersgruppen betrugen 17,4 mg*h/l (11,8 – 32,0 mg*h/l) und 16,5 mg*h/l (11,0 – 23,8 mg*h/l). Diese Werte liegen in dem Bereich, der bei Erwachsenen bei entsprechenden therapeutischen Dosen ermittelt wurde. Basierend auf populationspharmakokinetischen Daten bei Kindern mit verschiedenen Infektionen wurde eine Halbwertszeit von ca. 4-5 Stunden berechnet. Die Bioverfügbarkeit der oral verabreichten Suspension bei Kindern beträgt ca. 50 bis 80%.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Karzinogenitätsstudien an Mäusen (21 Monate) und Ratten (24 Monate) ergaben in keiner Dosisgruppe Hinweise auf eine karzinogene Wirkung.


Daten zur Photomutagenität/Photokarzinogenität zeigen im Tierversuch und in vitro im Vergleich zu anderen Fluorchinolonen eine schwache photomutagene oder phototumorigene Wirkung von Ciprofloxacin.


Die Fertilität, intrauterine Entwicklung und postnatale Entwicklung der Nachkommen sowie die Fertilität der F1-Generation werden durch Ciprofloxacin nicht beeinträchtigt.


6. Pharmazeutische Angaben


6.1 Hilfsstoffe

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101 und PH 102), Crospovidon, Maisstärke, vorverkleisterte Stärke (Mais), Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid


Filmüberzug

Hypromellose, Titandioxid (E 171), Polydextrose, Triacetin, Macrogol 8000


6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.


6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Keine besonderen Anforderungen an die Lagerung.


6.5 Art und Inhalt der Behältnisse

PVDC/PVC/Aluminium-Blisterstreifen in Faltschachteln


Ciprofloxacin Heumann 250/500 mg Filmtabletten:

Originalpackungen mit 10 (N1), 14 (N1) und 20 (N2) Filmtabletten

Klinikpackung (gebündelt) mit 100 (10 x 10) Filmtabletten


6.6 Besondere Vorsichtmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht zutreffend.


7. Inhaber der Zulassungen

HEUMANN PHARMA

GmbH & Co. Generica KG

Südwestpark 50

90449 Nürnberg

Telefon/Telefax: 0700 4386 2667

E-Mail: info@heumann.de


Mitvertrieb:

norispharm GmbH

Südwestpark 50

90449 Nürnberg


und


Heunet Pharma GmbH

Südwestpark 50

90449 Nürnberg


8. Zulassungsnummern

Ciprofloxacin Heumann 250 mg Filmtabletten: 51154.01.00

Ciprofloxacin Heumann 500 mg Filmtabletten: 51154.02.00


9. Datum der Zulassungen/Verlängerung der Zulassung

10.08.2001/24.11.2005


10. Stand der Information

11/2009


11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig