FA Anlage 3

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 51154.03.00

FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FC F a c h i n f o r m a t i o n

FD 1. Bezeichnung der Arzneimittel

Ciprofloxacin Heumann 750 mg Filmtabletten

FJ 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Filmtablette enthält:

Ciprofloxacin 750 mg

als Ciprofloxacinhydrochlorid-Monohydrat

Hilfsstoffe siehe unter Ziffer 6.1.

Weiße, bikonvexe, kapselförmige Filmtabletten mit Prägung “CF bzw. 750” auf jeder Seite der Teilungsrille auf der einen und “G” auf der anderen Seite.

4. Klinische Angaben

FM 4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von Infektionen, die durch Ciprofloxacin-empfindliche Erreger verursacht werden, wie:

- Infektionen der oberen und unteren Harnwege,

- akute, unkomplizierte urogenitale Gonorrhoe,

- Prostatitis,

- akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis,

- Pneumonien, die durch aerobe, Gram-negative Bakterien verursacht werden. (Ciprofloxacin ist nicht das Mittel der Wahl bei der Behandlung von Pneumokokken-Pneumonien),

- schwere, durch Gram-negative Bakterien verursachte Infektionen der Haut und Weichteile,

- Osteomyelitis, die durch Gram-negative Bakterien verursacht wird,

- schwere bakterielle Enteritis,

- schwere systemische Infektionen, die durch Gram-negative Bakterien verursacht werden, z. B. Sepsis, Infektionen bei immunsupprimierten Patienten.

Kinder und Jugendliche:

Akute, pulmonale, durch Pseudomonas aeruginosa verursachte Exazerbation einer zystischen Fibrose bei Kindern und Jugendlichen (5-17 Jahre). Ciprofloxacin wird für andere Indikationen in dieser Altersgruppe nicht empfohlen.

Die offiziellen/nationalen Richtlinien zur Resistenz sowie über die geeignete Anwendung und Verschreibung von antibakteriell wirksamen Substanzen sind zu beachten.

FS 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Ciprofloxacindosis ist abhängig von der Schwere und Art der Infektion, der Empfindlichkeit des/r verursachenden Erreger/s sowie dem Alter, Gewicht und der Nierenfunktion des Patienten.

Die Behandlung kann, abhängig vom Zustand des Patienten, mit Filmtabletten oder intravenöser Injektion begonnen werden. Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem Schweregrad der Erkrankung und dem klinischen und bakteriologischen Verlauf. Grundsätzlich sollte die Behandlung mindestens drei Tage über die Entfieberung oder das Abklingen der klinischen Symptome hinaus fortgeführt werden.

Die folgenden Dosierungsempfehlungen werden als Richtgrößen angegeben und beziehen sich nur auf die orale Gabe. Die offiziellen Richtlinien über die geeignete Anwendung von antibakteriell wirksamen Substanzen sind zu beachten. (Hinweis: Bei der intravenösen Anwendung von Ciprofloxacin gelten andere Dosierungs­empfehlungen).

Anwendungsgebiet	Dosierung
Infektionen der oberen und unteren Harnwege - akute, unkomplizierte Zystitis der Frau - komplizierte Infektionen der unteren Harnwege und Infektionen der oberen Harnwege (Pyelonephritis)	100-250 mg 2 x täglich Dauer der Behandlung in der Regel 3 Tage 250-500 mg 2 x täglich Dauer der Behandlung in der Regel 7-14 Tage
Akute, unkomplizierte urogenitale* Gonorrhoe Prostatitis	250-500 mg als Einzeldosis * bei gleichzeitig vorliegender anorektaler oder pharyngealer Gonorrhoe sind 500 mg erforderlich 500 mg 2 x täglich Dauer der Behandlung in der Regel bis zu 28 Tage
Akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis	500 mg 2 x täglich Dauer der Behandlung in der Regel 7-14 Tage
Pneumonien, die durch aerobe, Gram-negative Bakterien verursacht werden	500 mg 2 x täglich Dauer der Behandlung in der Regel 7-14 Tage
Schwere Infektionen der Haut und Weich-teile und durch Gram-negative Bakterien verursachte Osteomyelitis	500-750 mg 2 x täglich Bei schweren Infektionen der Haut und Weichteile beträgt die Dauer der Behandlung 5-10 Tage Bei Osteomyelitis beträgt die Dauer der Be-handlung in der Regel 4-6 Wochen oder länger
Schwere bakterielle Enteritis	500 mg 2 x täglich Dauer der Behandlung in der Regel 3-7 Tage
Schwere systemische Infektionen, die durch Gram-negative Bakterien verursacht werden, z. B. Sepsis, Infektionen bei immunsupprimierten Patienten	500-750 mg 2 x täglich
Akute, pulmonale, durch Pseudomonas aeruginosa verursachte Exazerbation einer zystischen Fibrose bei Kindern und Jugendlichen (5-17 Jahre)	40 mg/kg Körpergewicht/24 h verteilt auf zwei Einzelgaben (max. 1.500 mg täglich) Dauer der Behandlung in der Regel 10-14 Tage

Bei immunsupprimierten Patienten wird zur Behandlung Gram-positiver Infektionen auch im Verdachtsfall die Kombination mit einem anderen Antibiotikum empfohlen.

Ältere Patienten sollten in Abhängigkeit vom Schweregrad der Infektion und zusätzlich entsprechend der berechneten Kreatinin-Clearance eine möglichst niedrige Dosis erhalten.

Bei der Behandlung einer akuten Exazerbation einer zystischen Fibrose bei Kindern und Jugendlichen sollte eine Kombination mit einem anderen, gegen P. aeruginosa wirksamen Antibiotikum in Erwägung gezogen werden, um das Risiko einer Resistenzentwicklung zu minimieren. Ebenso sollten unterschiedliche Pseudomonas-wirksame Antibiotika bei der Behandlung von Exazerbationen der zystischen Fibrose im Wechsel gegeben werden. Eine Langzeitbehandlung mit Ciprofloxacin allein sollte vermieden werden.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion bleibt die Dosierung im unteren Dosisbereich unverändert, bedingt durch einen kompensatorischen Anstieg der biliären Elimination. Bei hohen Dosen müssen neben der Schwere der Infektion auch die berechnete Kreatinin-Clearance und der Serumkreatininwert berücksichtigt werden.

Eingeschränkte Nieren- bzw. Leberfunktion

Erwachsene

Kreatinin-Clearance	Serumkreatinin	Dosierung
31-60 ml/min/1,73m2	120-170 mol (1,4-1,9 mg/dl)	maximale Dosis 1.000 mg/Tag
30 ml/min/1,73m2	175 mol ( 2,0 mg/dl)	maximale Dosis 500 mg/Tag

Die Patienten sollten sorgfältig überwacht werden. Die Kontrolle der Wirkspiegel im Blut ist die zuverlässigste Grundlage für eine Dosisanpassung. Die für Patienten mit normaler Nierenfunktion geltenden Dosisintervalle sollten beibehalten werden.

2. Eingeschränkte Nierenfunktion + Hämodialyse

Empfohlene Dosierung: 500 mg/Tag als Einzeldosis im Anschluss an die Hämodialyse. Die Kontrolle der Wirkspiegel im Blut ist die zuverlässigste Grundlage für eine Dosisanpassung.

3. Eingeschränkte Nierenfunktion + kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse (CAPD)

Empfohlene Dosierung: 500 mg/Tag als Einzeldosis im Anschluss an die CAPD. Die Kontrolle der Wirkspiegel im Blut ist die zuverlässigste Grundlage für eine Dosisanpassung.

4. Eingeschränkte Leberfunktion

Eine Dosisanpassung ist bei leichten oder mäßigen Leberfunktionsstörungen nicht notwendig, kann jedoch bei schweren Leberfunktionsstörungen erforderlich sein. Die Kontrolle der Wirkspiegel im Blut ist die zuverlässigste Grundlage für eine Dosisanpassung.

5. Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion

Dosisanpassung wie unter 1., unter Kontrolle der Serumkonzentrationen von Ciprofloxacin.

Kinder und Jugendliche (5-17 Jahre)

Zur Dosierung bei Kindern mit eingeschränkter Nieren- bzw. Leberfunktion liegen keine Untersuchungen vor.

Art der Anwendung

Die Filmtabletten sind unzerkaut mit Flüssigkeit einzunehmen. Sie können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Einnahme auf nüchternen Magen beschleunigt die Aufnahme des Wirkstoffs. Milchprodukte mit einem hohen Calciumgehalt (Milch, Joghurt) können die Resorption von Ciprofloxacin reduzieren (siehe Abschnitt 4.5).

FN 4.3 Gegenanzeigen

Bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Ciprofloxacin oder einem der Hilfsstoffe oder anderen Chemotherapeutika vom Chinolon-Typ oder mit Fluorchinolon-bedingten Sehnenerkrankungen in der Anamnese darf Ciprofloxacin nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

FQ 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Anwendung bei Epileptikern und Patienten mit anderen Störungen des zentralen Nervensystems (ZNS):

Bei Epileptikern und Patienten mit anderen Störungen des Zentralnervensystems (z. B. erniedrigte Krampfschwelle, Krampfanfälle in der Vorgeschichte, verminderte Hirndurchblutung, Veränderungen in der Gehirnstruktur oder Schlaganfall) ist Ciprofloxacin nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung anzuwenden, da das mögliche Auftreten von zentralnervösen Nebenwirkungen für diese Patienten ein erhöhtes Risiko darstellt.

Kristallurie wurde in Verbindung mit der Anwendung von Ciprofloxacin beschrieben. Patienten, die mit Ciprofloxacin behandelt werden, sollten ausreichend Flüssigkeit aufnehmen, eine übermäßige Alkalisierung des Harns sollte vermieden werden.

Die pseudomembranöse Kolitis ist eine besondere Form der Enterokolitis, die in Verbindung mit Antibiotika auftreten kann (in den meisten Fällen ausgelöst durch Clostridium difficile). Beim Auftreten einer schweren und anhaltenden Diarrhoe während oder nach der Behandlung sollte ein Arzt aufgesucht werden. Bereits bei Verdacht auf einen Befall mit Clostridium difficile sollte Ciprofloxacin sofort abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. Peristaltikhemmende Präparate sollten nicht angewendet werden.

Bei Patienten mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel oder entsprechender familiärer Prädisposition kommt es unter Chinolonen leichter zu hämolytischen Reaktionen. Ciprofloxacin sollte deshalb bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

In seltenen Fällen wurde bei Anwendung von Ciprofloxacin eine Photosensitivität beschrieben. Den Patienten sollte jedoch empfohlen werden, eine ausgedehnte Sonnenexposition oder UV-Bestrahlung während der Behandlung mit Ciprofloxacin zu vermeiden. Falls das nicht möglich ist, sollten geeignete Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

Tendinitis und/oder Sehnenrupturen (die hauptsächlich die Achillessehne betreffen) werden unter Behandlung mit Antibiotika vom Chinolon-Typ beobachtet. Dies wird vor allem bei älteren Patienten und bei Patienten, die mit Kortikoiden behandelt wurden, beobachtet. Bei den ersten Anzeichen von Schmerzen oder einer Entzündung sollte die Behandlung abgesetzt und die betroffene Extremität vollständig entlastet werden. Treten Symptome an der Achillessehne auf, sollten beidseitig Maßnahmen zur Vermeidung einer Ruptur ergriffen werden (d. h. mit Hilfe von Schienen an beiden Achillessehnen oder Stützung beider Fersen) (siehe Abschnitt 4.3).

Da Ciprofloxacin eine gewisse Aktivität gegen Mycobacterium tuberculosis zeigt, können während einer Behandlung mit Ciprofloxacin entnommene Proben zu falsch-negativen Kulturen führen.

Bei Patienten mit Myasthenia gravis sollte Ciprofloxacin mit Vorsicht angewendet werden.

Mit Ausnahme der Indikation der akuten, pulmonalen Exazerbation der zystischen Fibrose bei Kindern und Jugendlichen in der Wachstumsphase (5 bis 17 Jahre) sollte Ciprofloxacin bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden. Untersuchungen an heranwachsenden Tieren haben gezeigt, dass Ciprofloxacin Arthropathien der gewichttragenden Gelenke verursachen kann. Die Auswertung der Sicherheitsdaten von Patienten unter 18 Jahren (mit überwiegend zystischer Fibrose) ergab keine Hinweise auf medikationsbedingte Gelenk- oder Knorpelschäden.

Besteht der Verdacht, dass die Behandlung gegenüber Pseudomonas aeruginosa oder Staphylokokken unwirksam ist, sollten mikrobiologische Untersuchungen zur Identifizierung resistenter Erreger in Erwägung gezogen werden.

FP 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Antacida, Eisen, Zink, Sucralfat, Calcium, Didanosin, orale Nährlösungen, Milchpro­dukte

Bei gleichzeitiger Gabe von Eisen, Zink, Sucralfat oder Antacida sowie magnesium-, aluminium- oder calciumhaltigen Präparaten mit hoher Pufferkapazität ist die Resorption von Ciprofloxacin reduziert. Dies gilt auch für Sucralfat, antivirale Präparate, die gepufferte Didanosinformulierungen enthalten, orale Nährlösungen und große Mengen von Milchprodukten (Milch oder Flüssigmilchprodukte, wie z. B. Joghurt). Ciprofloxacin sollte deshalb entweder 1-2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach den oben genannten Produkten eingenommen werden. Diese Einschränkung gilt nicht für Antacida vom Typ der H₂-Rezeptorenblocker.

Xanthin-Derivate

Die zeitgleiche Gabe von Ciprofloxacin und Theophyllin kann zu einem Anstieg der Theophyllin-Plasmakonzentrationen führen. Auf diese Weise können Theophyllin-bedingte Nebenwirkungen auftreten, die in sehr seltenen Fällen lebensbedrohlich sind. Bei gleichzeitiger Anwendung von Theophyllin sollten die Plasmakonzentrationen von Theophyllin kontrolliert und die Theophyllindosis entsprechend angepasst werden. Bei zeitgleicher Gabe von Ciprofloxacin und Koffein bzw. Pentoxifyllin wurde über erhöhte Serumkonzentrationen dieser Xanthin-Derivate berichtet.

Nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAIDs)

Tierexperimentelle Untersuchungen haben gezeigt, dass die gleichzeitige Gabe sehr hoher Dosen von Chinolonen und bestimmten nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAIDs) (nicht aber Acetylsalicylsäure) Krampfanfälle auslösen kann.

Cyclosporin

Bei gleichzeitiger Gabe von Ciprofloxacin und Cyclosporin wird ein vorübergehender Anstieg der Serumkreatininkonzentration beobachtet. Bei diesen Patienten sollte der Serumkreatininwert regelmäßig kontrolliert werden.

Warfarin

Die gleichzeitige Anwendung von Ciprofloxacin und Warfarin kann die Wirkung von Warfarin verstärken.

Glibenclamid

Die gleichzeitige Anwendung von Ciprofloxacin und Glibenclamid kann die Wirkung von Glibenclamid verstärken.

Probenecid

Probenecid hemmt die renale Sekretion von Ciprofloxacin und führt so zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von Ciprofloxacin.

Metoclopramid

Metoclopramid beschleunigt die Resorption von Ciprofloxacin. Die maximale Plasmakonzentration von Ciprofloxacin wird deshalb schneller erreicht. Die Bioverfügbarkeit von Ciprofloxacin ist nicht beeinträchtigt.

Mexiletin

Die gleichzeitige Anwendung von Ciprofloxacin und Mexiletin kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Mexiletin führen.

Phenytoin

Die gleichzeitige Anwendung von Ciprofloxacin und Phenytoin kann zu erhöhten oder verminderten Serumkonzentrationen von Phenytoin führen. Eine Überwachung der Wirkspiegel wird daher empfohlen.

Prämedikation

Auf Grund einer Reduktion der Serumkonzentrationen von Ciprofloxacin wird eine zeitgleiche Anwendung von Ciprofloxacin mit Opiat-Prämedikationen (z. B. Papaverin) oder Opiat-Prämedikationen in Verbindung mit anticholinergen Prämedikationen (z. B. Atropin oder Hyoscin) nicht empfohlen.

Die zeitgleiche Gabe von Ciprofloxacin und Benzodiazepinen zur Prämedikation hat keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Ciprofloxacin. Da unter gleichzeitiger Gabe von Ciprofloxacin und Diazepam eine verringerte Diazepam-Clearance mit einer verlängerten Halbwertszeit berichtet wurde, ein Einzelfallbericht liegt auch über Midazolam vor, empfiehlt sich eine sorgfältige Überwachung der Benzodiazepinbehandlung.

Ropinirol

Es besteht die Möglichkeit erhöhter Plasmaspiegel und vermehrter unerwünschter Wirkungen von Ropinirol. Bei kombinierter Anwendung kann eine verstärkte klinische Überwachung und eine Dosisanpassung von Ropinirol erforderlich sein.

Gepufferte Didanosinformulierungen

Klinisch wichtige Wechselwirkungen mit gepufferten Didanosinformulierungen wurden berichtet (siehe 4.5 erster Absatz).

Schwangerschaft

Grundsätzlich sollen Antibiotika vom Chinolon-Typ während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Klinische Erfahrungen zur Anwendung von Ciprofloxacin bei Schwangeren sind begrenzt. In reproduktionstoxikologischen Untersuchungen mit Chinolonen wurden unterschiedliche embryo- bzw. fetotoxische Effekte beobachtet. Chinolone können zu Degenerationen des Gelenkknorpels bei Tieren in der Wachstumsphase führen. Ein entsprechender Effekt in der Fetalperiode ist nicht beobachtet worden. Ciprofloxacin soll in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, bis ausreichende klinische Erfahrungen zur Nutzen-Risiko-Abwägung vorliegen.

Stillzeit

Ciprofloxacin soll in der Stillzeit nicht angewendet werden, da die bei Gabe therapeutischer Dosen in die Muttermilch übergehenden Chinolonmengen den Säugling beeinträchtigen können.

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsmäßigem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt ist. Dies gilt in verstärktem Maße zu Behandlungsbeginn, bei Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

FO 4.8 Nebenwirkungen

Unerwünschte Wirkungen wurden bei 5-14% der mit Ciprofloxacin behandelten Patienten berichtet. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen betreffen den Magen-Darm-Trakt und das zentrale Nervensystem.

Es wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet:

Wirkungen auf den Magen-Darm-Trakt

Häufig (>1/100, <1/10): Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Verdauungsstörungen, Bauchschmerzen, Blähungen, Appetitlosigkeit.

Selten (>1/10.000, <1/1.000): pseudomembranöse Kolitis.

Wirkungen auf das Nervensystem

Häufig (>1/100, <1/10): Schwindel, Kopfschmerz, Müdigkeit, Erregtheit, Zittern, Verwirrtheit;

Sehr selten (<1/10.000): Schlaflosigkeit, Parästhesien, Schwitzen, Ataxie, Krampfanfälle (die Krampfschwelle bei Epilepsie kann reduziert sein), Erhöhung des Schädelinnendrucks, Angstzustände, Albträume, Verstörtheit, Depressionen, Halluzinationen; psychotische Reaktionen (bis hin zur Selbstgefährdung).

Diese Reaktionen traten teilweise schon mit der ersten Dosis des Arzneimittels auf. In diesen Fällen ist Ciprofloxacin sofort abzusetzen und der behandelnde Arzt zu verständigen.

Wirkungen auf die Sinnesorgane

Sehr selten (<1/10.000): Geschmacks- und Geruchsstörungen sowie ein eventueller Verlust des Geruchsvermögens, der normalerweise nach Ende der Behandlung reversibel ist, Sehstörungen (z. B. Doppeltsehen, Farbensehen), Tinnitus, vorübergehende Schwerhörigkeit (besonders im Hochtonbereich).

Überempfindlichkeitsreaktionen

Die folgenden Reaktionen traten teilweise schon mit der ersten Dosis des Arzneimittels auf. Beim Auftreten solcher Reaktionen ist Ciprofloxacin sofort abzusetzen und der behandelnde Arzt zu informieren.

Häufig (>1/100, <1/10): Hautreaktionen, wie z. B. Hautausschläge, Juckreiz, Arzneimittelfieber.

Sehr selten (<1/10.000):

- punktförmige Hautblutungen (Petechien), Blasenbildungen mit Einblutungen (hämorrhagische Bullae) und kleine Knötchen (Papeln) mit Krustenbildung als Ausdruck einer Gefäßbeteiligung (Vaskulitis), Urtikaria, Erythema nodosum, Erythema multiforme (leichte bis sehr schwere Verlaufsformen, Stevens-Johnson-Syndrom), Lyell-Syndrom.

- interstitielle Nephritis, Hepatitis und Leberzellnekrose bis hin zu lebens­bedrohlichem Leberversagen.

- anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen (z. B. von Gesichts-, Gefäß- und Kehlkopfödem über Dyspnoe bis hin zum Schock), teilweise schon nach der ersten Einnahme. Beim Auftreten solcher Reaktionen ist Ciprofloxacin sofort abzusetzen und eine medizinische Schockbehandlung einzuleiten.

Wirkungen auf Herz und Kreislauf

Gelegentlich (>1/1.000, <1/100): Herzklopfen;

Sehr selten (<1/10.000): periphere Ödeme, Hitzewallung, Migräne, Ohnmacht, Tachykardie.

Wirkungen auf den Bewegungsapparat

Gelegentlich (>1/1.000, <1/100): Gelenkschmerzen und Gelenkschwellung;

Sehr selten (<1/10.000): Muskelschmerzen, Entzündung der Sehnenscheiden (Tendosynovitis); unter Behandlung mit Fluorchinolonen kann es zu Tendinitis und Sehnenrupturen (z. B. der Achillessehne) kommen. Solche Ereignisse wurden überwiegend bei älteren Patienten und nach systemischer Kortikoidbehandlung beobachtet. Bei Verdacht auf eine Tendinitis muss die Behandlung mit Ciprofloxacin sofort abgesetzt, körperliche Belastung vermieden und unter Umständen eine ärztliche Behandlung eingeleitet werden.

In Einzelfällen: Verschlechterung der Symptome einer Myasthenia gravis.

Wirkungen auf Blut und Blutbestandteile

Gelegentlich (>1/1.000, <1/100): Eosinophilie, Leukozytopenie, Granulozytopenie, Anämie, Thrombozytopenie;

Sehr selten (<1/10.000): Leukozytose, Thrombozytose, hämolytische Anämie, Panzytopenie, Agranulozytose, veränderte Prothrombinwerte.

Einfluss auf Laborwerte/Harnsediment

Besonders bei Patienten mit vorgeschädigter Leber kann es zu einem vorübergehenden Anstieg der Transaminasen und der alkalischen Phosphatase bis hin zur cholestatischen Gelbsucht kommen; vorübergehender Anstieg von Harnstoff, Kreatinin oder Bilirubin im Serum.

Sehr selten (<1/10.000): Hyperglykämie, Kristallurie oder Hämaturie.

Sonstige

Gelegentlich (>1/1.000, <1/100): Lungenembolie, Dyspnoe, Lungenödeme, Epistaxis, Hämoptoe und Schluckauf.

Sehr selten (<1/10.000): allgemeines Schwächegefühl, vorübergehende Einschränkung der Nierenfunktion bis hin zu vorübergehendem Nierenversagen. Photosensitivität: Patienten, die mit Ciprofloxacin behandelt werden, sollten daher ausgedehnte Sonnenexposition oder Bestrahlungen mit UV-Licht (Solarium) vermeiden. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn Photosensitivitäts­reaktionen (z. B. sonnenbrandähnliche Hautreaktionen) auftreten.

Eine langfristige oder wiederholte Anwendung von Ciprofloxacin kann zu Superinfektionen mit resistenten Bakterien oder Sprosspilzen führen.

FU 4.9 Überdosierung

Toxizität

Trotz begrenzt vorliegender Erfahrungen mit einer Überdosierung wird die Toxizität für gering gehalten. Die Toxizitätssymptome bei einer Überdosierung mit 12 g wurden als leicht beschrieben.

Symptome

Schwindel, Zittern, Kopfschmerz, Müdigkeit, Krampfanfälle, Halluzinationen, Verwirrtheit.

Gastrointestinale Störungen, Leber- und Nierenstörungen.

Kristallurie, Hämaturie.

Behandlung

Im Falle einer akuten Überdosierung kommt es zu einer reversiblen Nierenschädigung. Nach einer akuten Überdosierung mit 16 g wurde akutes Nierenversagen beschrieben. Falls eine Behandlung erforderlich ist, sollte eine Magenentleerung durch Erbrechen herbeigeführt oder eine Magenspülung durchgeführt werden. Die Gabe von Aktivkohle, magnesium- oder calciumhaltigen Antacida wird zur Verringerung der Resorption von Ciprofloxacin empfohlen. Der Patient sollte während der symptomatischen und unterstützenden Behandlung unter genauer Beobachtung bleiben. Die Nierenfunktion sollte kontrolliert werden. Mit Hämo- oder Peritonealdialyse wird nur eine geringe Menge an Ciprofloxacin (< 10 %) eliminiert. Eine adäquate Flüssigkeitszufuhr muss aufrecht erhalten werden, um das Risiko einer Kristallurie zu minimieren.

5. Pharmakologische Eigenschaften

FW 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

J 01 MA 02

Wirkungsweise

Ciprofloxacin ist ein antibakteriell wirksames synthetisches 4-Chinolonderivat aus der Gruppe der Fluorchinolone.

Wirkungsmechanismus

Als antibakteriell wirksames Fluorchinolon beeinflusst Ciprofloxacin den DNA-Gyrase-Komplex und die Topoisomerase IV.

Wirkungsspektrum

Grenzwerte

BSAC: S ≤ 1 mg/l; R ≥ 2 mg/l, außer Pseudomonaden R ≥ 8 mg/l und HWI R ≥ 8mg/l

NCCLS: S ≤ 1 mg/l; I = 1 bis 4 mg/l; R ≥ 4 mg/l

Empfindlichkeit

Die Häufigkeit erworbener Resistenzen kann für bestimmte Spezies geografisch und zeitlich variieren. Vor allem bei der Behandlung schwererer Infektionen ist daher die Kenntnis der lokalen Resistenzsituation von Bedeutung.

Einige Gram-positive Bakterien, wie z. B. Staphylokokken und Streptokokken, zeigen in Invitro-Untersuchungen intermediäre Empfindlichkeit gegenüber Ciprofloxacin, aber Ciprofloxacin ist nicht das Antibiotikum der Wahl bei der Behandlung von Infektionen, die durch diese Erreger verursacht werden. Ebenso sind einige Anaerobier*, wie z. B. Peptokokken und Peptostreptokokken, empfindlich gegenüber Ciprofloxacin. Dennoch ist Ciprofloxacin nicht die Behandlung der Wahl. Infektionen, die durch diese Erreger verursacht werden, sollten mit anderen Antibiotika behandelt werden.

Die folgenden Informationen geben nur einen ungefähren Anhaltspunkt über die Wahrscheinlichkeit, mit der Erreger gegenüber Ciprofloxacin empfindlich sind oder nicht.

Erreger	Häufigkeit der Resistenz
Empfindlich:
Gram-positive Bakterien
Staphylococcus aureus (Methicillin-empfindlich)	0-14 %
Streptococcus agalactiae	0-17 %
Gram-negative Bakterien
Acinetobacter baumanii	6-93 %
Acinetobacter spp.	14-70 %
Aeromonas hydrophila
Brucella melitensis
Campylobacter jejuni/coli	0-82 %
Citrobacter freundii	0-4 %
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae	0-3 %
Enterobacter spp.	3-13 %
Escherichia coli	2-7 %
Haemophilus influenzae	0-1 %
Klebsiella spp.	2-21 %
Moraxella catarrhalis
Morganella morganii	1-2%
Neisseria gonorrhoeae	5 %
Plesiomonas shigelloides
Proteus mirabilis	0-10 %
Proteus vulgaris	4 %
Providencia spp.	4 %
Pseudomonas aeruginosa	1-28 %
Salmonella spp.
Salmonella typhi	0-2 %
Serratia liquefaciens
Serratia marcescens	23 %
Shigella spp.
Vibrio spp.
Yersinia enterocolitica
Anaerobier*
Peptococcus spp.
Peptostreptococcus spp.
Veillonella parvula
Andere Erreger Legionella pneumophila
Intermediär
Viridans-Streptokokken	5-9 %
Streptococcus pneumoniae	2,8 %
Streptococcus pyogenes	2,8 %
Andere Erreger
Chlamydia spp.
Resistent
Gram-positive Aerobier
Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)	48-90 %
Staphylococcus epidermis (Methicillin-resistent)
Enterococcus spp.
Gram-negative Aerobier
Stenotrophomonas maltophila
Flavobacterium meningosepticum
Nocardia asteroides
Anaerobier
Bacteroides fragilis
Bacteroides thetaiotaomicron Clostridium difficile
Andere Erreger
Ureaplasma urealyticum

Invitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass eine Resistenz gegenüber Ciprofloxacin im Allgemeinen auf Mutationen der bakteriellen Topoisomerasen beruht, und sich langsam und stufenweise entwickelt (“Multiple-step”-Typ).

Eine Kreuzresistenz zwischen Fluorchinolonen kann auftreten, wenn der Resistenzmechanismus auf Mutationen der bakteriellen Gyrasen beruht. Einzelne Mutationen führen jedoch nicht notwendigerweise, multiple Mutationen dagegen in der Regel zur klinischen Resistenz gegenüber allen Substanzen dieser Klasse. Impermeabilität und/oder Resistenzmechanismen, die im Zusammenhang mit Wirkstoffeffluxpumpenmechanismen stehen, können einen variablen Einfluss auf die Empfindlichkeit gegenüber Fluorchinolonen haben. Der Einfluss hängt von den physikalisch-chemischen Eigenschaften der verschiedenen Substanzen innerhalb der Klasse sowie der Affinität des Transportsystems zur jeweiligen Substanz ab.

FY 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Ciprofloxacin wird nach oraler Gabe vorwiegend aus dem Duodenum und dem oberen Jejunum resorbiert und erreicht maximale Serumkonzentrationen innerhalb von 60-90 Minuten. Nach Einzeldosen von 250 mg und 500 mg liegen die C_max-Werte bei etwa 0,8-2 mg/l bzw. 1,5-2,9 mg/l.

Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 70-80 %; C_max- und AUC-Werte steigen proportional zur Dosis.

Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf das Plasmakonzentrationsprofil von Ciprofloxacin.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Ciprofloxacin beträgt im “Steady-state” 2-3 l/kg. Da die Proteinbindung von Ciprofloxacin gering ist (20-30 %) und die Substanz im Blutplasma überwiegend in nicht ionisierter Form vorliegt, kann nahezu die gesamte Menge der verabreichten Dosis frei in den Extravasalraum diffundieren. Auf diese Weise können die Konzentrationen in bestimmten Körperflüssigkeiten und Geweben deutlich höher sein als die entsprechenden Serumspiegel.

Metabolisierung/Elimination

Ciprofloxacin wird im Wesentlichen unverändert ausgeschieden, wobei der größere Anteil renal eliminiert wird. Die renale Clearance liegt zwischen 3 und 5 ml/min/kg, die Gesamtclearance beträgt 8-10 ml/min/kg. Ciprofloxacin wird sowohl glomerulär filtriert als auch tubulär sezerniert.

Vier Metaboliten wurden in geringer Konzentration im Körper nachgewiesen: Desethylenciprofloxacin (M 1), Sulfociprofloxacin (M 2), Oxiciprofloxacin (M 3) und Formylciprofloxacin (M 4). Die Metaboliten M 1-M 3 zeigen eine antibakterielle Aktivität, die der der Nalidixinsäure vergleichbar oder niedriger ist. Der Metabolit M 4, der quantitativ am geringsten entsteht, hat eine antimikrobielle Aktivität, die weitgehend der von Norfloxacin entspricht.

Ausscheidung nach oraler Gabe (in % der Ciprofloxacindosis)

	Harn	Stuhl
Ciprofloxacin	44,7	25,0
Metaboliten	11,3	7,5

Die Halbwertszeit von Ciprofloxacin liegt sowohl nach oraler als auch nach intravenöser Anwendung zwischen 3 und 5 Stunden.

Da Ciprofloxacin nicht nur renal, sondern zu einem beträchtlichen Teil über den Darm ausgeschieden wird, führt erst eine erheblich eingeschränkte Nierenfunktion zu einem Anstieg der Eliminationshalbwertszeiten auf bis zu 12 Stunden.

Verwendung in der Pädiatrie

Die Pharmakokinetik von Ciprofloxacin bei Kindern mit zystischer Fibrose unterscheidet sich von der bei Kindern ohne zystische Fibrose. Die Dosierungsempfehlungen gelten nur für Kinder mit zystischer Fibrose. Die orale Gabe von 2 x 20 mg/kg bei Kindern mit zystischer Fibrose entspricht einer Gabe von 2 x 750 mg bei Erwachsenen.

FX 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Wie andere Gyrasehemmer kann Ciprofloxacin in der Wachstumsphase zu Gelenkschäden bei jungen Tieren führen. Andere präklinische Wirkungen wurden nur beobachtet, wenn die Wirkstoffexposition die maximale Exposition beim Menschen in ausreichendem Umfang übertraf. Eine Relevanz dieser Daten aus Tierversuchen für die Sicherheit beim Menschen ist daher zu vernachlässigen.

Karzinogenitätsstudien an Mäusen (21 Monate) und Ratten (24 Monate) ergaben in keiner Dosisgruppe Hinweise auf eine karzinogene Wirkung.

Daten zur Photomutagenität/Photokarzinogenität zeigen im Tierversuch und in vitro im Vergleich zu anderen Fluorchinolonen eine schwache photomutagene oder phototumorigene Wirkung von Ciprofloxacin.

Die Fertilität, intrauterine Entwicklung und postnatale Entwicklung der Nachkommen sowie die Fertilität der F₁-Generation werden durch Ciprofloxacin nicht beeinträchtigt.

6. Pharmazeutische Angaben

FK 6.1 Hilfsstoffe

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101 und PH 102), Crospovidon, Maisstärke, vorverkleisterte Stärke (Mais), Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid

Filmüberzug

Hypromellose, Titandioxid (E 171), Polydextrose, Triacetin, Macrogol 8000

FR 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

F2 6.3 Dauer der Haltbarkeit

des Arzneimittels im unversehrten Behältnis:

3 Jahre

F3 6.4 Besondere Lagerungshinweise

Keine besonderen Anforderungen an die Lagerung.

F4 6.5 Art und Inhalt der Behältnisse

PVDC/PVC/Aluminium-Blisterstreifen in Faltschachteln

Originalpackungen mit 10 (N1) und 20 (N2) Filmtabletten

Klinikpackung (gebündelt) mit 200 (10 x 20) Filmtabletten

6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Die Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG hat sich dem Rücknahme- und Verwertungssystem Vfw-REMEDICA angeschlossen. Dieses Arzneimittel soll daher nicht dem Restmüll beigefügt, sondern zusammen mit seiner Verpackung bei an Vfw-REMEDICA teilnehmenden Apotheken abgegeben werden.

F6 7. Pharmazeutischer Unternehmer

HEUMANN PHARMA

GmbH & Co. Generica KG

Südwestpark 50

90449 Nürnberg

Telefon/Telefax: 0700 4386 2667

Internet: www.heumann.de

8. Zulassungsnummer

51154.03.00

9. Datum der Zulassung

10.08.2001

F5 10. Stand der Information

Juli 2005

FF 11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

Dieses Arzneimittel enthält einen Stoff, dessen Wirkung in der medizinischen Wissenschaft bezüglich der Indikation “Behandlung der zystischen Fibrose bei Kindern und Jugendlichen” noch nicht allgemein bekannt ist. Der pharmazeutische Unternehmer hat deshalb für dieses Arzneimittel der zuständigen Bundesoberbehörde einen Erfahrungsbericht nach § 49 Abs. 6 AMG vorzulegen.