Ciprofloxacin Normon 2 Mg/Ml Infusionslösung

Document: 09.04.2013 Fachinformation (deutsch) change

2828- 2 -

^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 85857.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Ciprofloxacin NORMON 2 mg/ml Infusionslösung

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 ml Infusionslösung enthält 2 mg Ciprofloxacin.

Eine Flasche oder ein Beutel mit 200 ml Infusionslösung enthält 508,8 mg Ciprofloxacinlactat, entsprechend 400 mg Ciprofloxacin.

Sonstiger Bestandteil: enthält 708 mg Natrium (als Natriumchlorid) in 200 ml Infusionslösung

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Infusionslösung

Transparente, farblose oder leicht gelbliche Lösung. Praktisch frei von sichtbaren Partikeln.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Ciprofloxacin NORMON 2 mg/ml Infusionslösung ist für die Behandlung der folgenden Infektionen indiziert (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Vor Therapiebeginn sollten verfügbare Informationen bezüglich

Ciprofloxacin-Resistenz sorgfältig geprüft werden.

Die offiziellen Leitlinien zur angemessenen Anwendung von antibakteriellen Mitteln sollten beachtet werden.

Erwachsene

Untere Atemwegsinfektionen verursacht durch Gram-negative Bakterien

Exazerbationen der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD)
bronchopulmonale Infektionen bei zystischer Fibrose oder bei Bronchiektasen
Pneumonie

Chronische eitrige Otitis media
Akute Verschlechterung der chronischen Sinusitis, insbesondere wenn sie durch Gram-negative Bakterien verursacht ist
Harnwegsinfektionen
Epididymo‑orchitis einschließlich Infektionen durch Neisseria gonorrhoeae
Entzündliche Erkrankungen des Beckens einschließlich Fällen durch Neisseria gonorrhoeae

Für die oben genannten Infektionen des Genitaltraktes, sofern sie durch Neisseria gonorrhoeae verursacht worden sind, ist es besonders wichtig, Informationen zur lokalen Prävalenz von Resistenzen gegenüber Ciprofloxacin zu beschaffen und mikrobiologische Resistenztestungen durchzuführen.

Infektionen des Gastrointestinaltrakts (z. B. Reisediarrhö)
Intraabdominale Infektionen
Durch Gram-negative Bakterien verursachte Infektionen der Haut und des Weichteilgewebes
Maligne externe Otitis
Infektionen der Knochen und Gelenke
Behandlung von Infektionen bei neutropenischen Patienten
Prophylaxe von Infektionen bei neutropenischen Patienten
Inhalation von Milzbranderregern (postexpositionelle Prophylaxe und Behandlung)

Kinder und Jugendliche

Durch Pseudomonas aeruginosa verursachte bronchopulmonale Infektionen bei zystischer Fibrose
Komplizierte Harnwegsinfektionen und Pyelonephritis
Inhalation von Milzbranderregern (postexpositionelle Prophylaxe und Behandlung)

Ciprofloxacin kann auch zur Behandlung von schweren Infektionen bei Kindern und Jugendlichen verwendet werden, wenn dies als notwendig erachtet wird.

Die Behandlung sollte nur von Ärzten eingeleitet werden, die auf dem Gebiet der Behandlung von zystischer Fibrose und/oder schweren Infektionen bei Kindern und Jugendlichen erfahren sind (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

FN 4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Dosierung wird durch die Indikation, den Schweregrad und die Infektionsstelle, die Ciprofloxacin-Empfindlichkeit der/s Erreger/s, der Nierenfunktion des Patienten und bei Kindern und Jugendlichen durch das Körpergewicht bestimmt.

Die Behandlungsdauer hängt vom Schweregrad der Erkrankung und dem klinischen sowie bakteriologischen Verlauf ab.

Nach intravenöser Einleitung kann die Behandlung auf eine orale Behandlung durch eine Tablette oder Suspension umgestellt werden, wenn der Arzt dies als klinisch indiziert erachtet. Die Umstellung von der intravenösen auf die orale Verabreichung sollte so früh wie möglich erfolgen.

Bei schweren Fällen oder wenn der Patient nicht in der Lage ist, Tabletten einzunehmen (z. B. Patienten mit enteraler Ernährung), wird empfohlen, die Therapie mit intravenösem Ciprofloxacin zu beginnen, bis eine Umstellung auf die orale Verabreichung möglich ist.

Die Behandlung von Infektionen, die durch bestimmte Bakterien (z. B. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacteroder Staphylococci) bedingt sind, können höhere Ciprofloxacin-Dosen und die begleitende Verabreichung von anderen geeigneten antibakteriellen Mitteln erforderlich machen.

Die Behandlung bestimmter Infektionen (z. B. entzündliche Beckenerkrankungen, Infektionen des Bauchraums, Infektionen bei neutropenischen Patienten sowie Knochen- und Gelenkinfektionen) können die begleitende Verabreichung von anderen geeigneten antibakteriellen Mitteln erforderlich machen, je nach den involvierten Pathogenen.

Erwachsene

Anwendungsgebiete			Tagesdosis in mg		Gesamtdauer der Behandlung (einschließlich alsbaldiger Umstellung auf orale Therapie)
Infektionen der unteren Atemwege			400 mg zweimal täglich bis 400 mg dreimal täglich		7 bis 14 Tage
Infektionen der oberen Atemwege	Akute Verschlechterung von chronischer Nebenhöhlenentzündung	400 mg zweimal täglich bis 400 mg dreimal täglich		7 bis 14 Tage
	Chronische eitrige Mittelohrentzündung	400 mg zweimal täglich bis 400 mg dreimal täglich		7 bis 14 Tage
	Bösartige Entzündung des äußeren Gehörgangs	400 mg dreimal täglich		28 Tage bis 3 Monate
Harnwegs-infektionen	Komplizierte und unkomplizierte Pyelonephritis	400 mg zweimal täglich bis 400 mg dreimal täglich		7 bis 21 Tage, kann unter gewissen Umständen (beispielsweise Abszesse) länger als 21 Tage verabreicht werden
Genitaltrakt-infektionen	Epididymo-orchitis und entzündliche Becken-erkrankungen	400 mg zweimal täglich bis 400 mg dreimal täglich		mindestens 14 Tage
	Prostatitis	400 mg zweimal täglich bis 400 mg dreimal täglich		2 bis 4 Wochen (akut)

Infektionen des Magen-Darm-Trakts und des Bauchraums	Durchfall, der durch bakterielle Pathogene bedingt ist, einschließlich Shigella spp., bei denen es sich nicht um Shigella dysenteriae Typ 1 handelt, und empirischer Behandlung von schwerem Reisedurchfall	400 mg zweimal täglich		1 Tag
	Durchfall, der durch Shigella dysenteriae Typ 1 bedingt ist	400 mg zweimal täglich		5 Tage
	Durchfall, der durch Vibrio cholerae bedingt ist	400 mg zweimal täglich		3 Tage
	Typhus	400 mg zweimal täglich		7 Tage
	Infektionen des Bauchraums, die durch Gram-negative Bakterien bedingt sind	400 mg zweimal täglich bis 400 mg dreimal täglich		5 bis 14 Tage
Haut- und Weichteilinfektionen			400 mg zweimal täglich bis 400 mg dreimal täglich		7 bis 14 Tage
Knochen- und Gelenksinfektionen			400 mg zweimal täglich bis 400 mg dreimal täglich		max. 3 Monate
Infektionsbehandlung oder -prophylaxe bei neutropenischen Patienten; Ciprofloxacin sollte gemäß offiziellen Leitlinien begleitend mit einem oder mehreren geeigneten antibakteriellen Mitteln verabreicht werden.			400 mg zweimal täglich bis 400 mg dreimal täglich		Die Therapie sollte über die gesamte Dauer der Neutropenie fortgesetzt werden.
Inhalation von Milzbranderregern; Prophylaxe nach Exposition und Behandlung für Personen, bei denen eine parenterale Behandlung erforderlich ist; die Arzneimittelbehandlung sollte sobald wie möglich nach vermuteter oder bestätigter Exposition begonnen werden.			400 mg zweimal täglich		60 Tage nach bestätigter Bacillus anthracis-Exposition

Kinder und Jugendliche

Anwendungsgebiete	Tagesdosis in mg	Gesamtdauer der Behandlung (einschließlich alsbaldiger Umstellung auf orale Therapie)
Zystische Fibrose	10 mg/kg Körpergewicht dreimal täglich bei max. 400 mg pro Dosis.	10 bis 14 Tage
Komplizierte Harnwegsinfektionen und Pyelonephritis	6 mg/kg Körpergewicht dreimal täglich bis 10 mg/kg Körpergewicht dreimal täglich bei max. 400 mg pro Dosis.	10 bis 21 Tage
Inhalation von Milzbranderregern; Behandlung für Personen, bei denen eine parenterale Behandlung erforderlich ist; die Arzneimittelbehandlung sollte sobald wie möglich nach vermuteter oder bestätigter Exposition beginnen.	10 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich bis 15 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich bei max. 400 mg pro Dosis.	60 Tage nach bestätigter Bacillus anthracis-Exposition
Andere schwere Infektionen	10 mg/kg Körpergewicht dreimal täglich bei max. 400 mg pro Dosis.	Je nach Art der Infektion

Ältere Personen

Altersschwache Patienten sollten eine je nach Schweregrad der Infektion und der Kreatinin-Clearance des Patienten ausgewählte Dosis erhalten.

Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion

Empfohlene Anfangs- und Erhaltungsdosen für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Kreatinin-Clearance [ml/min/1,73 m²]	Serum-Kreatinin [µmol/l]	Intravenöse Dosis [mg]
> 60	< 124	Siehe "Übliche Dosis"
30-60	124 bis 168	200-400 mg alle 12 h
< 30	> 169	200-400 mg alle 24 h
Hämodialysepatienten	> 169	200-400 mg alle 24 h (nach Dialyse)
Peritonealdialysepatienten	> 169	200-400 mg alle 24 h

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Dosierung bei Kindern mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion wurde bislang nicht untersucht.

Art der Anwendung

Ciprofloxacin NORMON sollte vor der Anwendung visuell geprüft werden. Es darf nicht verwendet werden, wenn es trüb ist.

Ciprofloxacin NORMONwird als intravenöse Infusion verabreicht.

Bei Kindern dauert die Infusion 60 Minuten. Bei erwachsenen Patienten beläuft sich die Infusionsdauer auf 60 Minuten bei 400 mg Ciprofloxacin NORMON und 30 Minuten bei 200 mg Ciprofloxacin NORMON. Durch eine langsame Infusion in eine große Vene werden mögliche Beschwerden des Patienten reduziert und das Risiko venöser Irritationen vermindert.

Die Infusionslösung kann entweder direkt oder nach Mischen mit anderen kompatiblen Infusionslösungen infundiert werden (siehe Abschnitt 6.2).

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Chinolone oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 6.1).

Gleichzeitige Gabe von Ciprofloxacin und Tizanidin (siehe Abschnitt 4.5)

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Schwere Infektionen und gemischte Infektionen mit Gram-positiven und anaeroben Pathogenen

Die Ciprofloxacin-Monotherapie eignet sich nicht für die Behandlung von schweren Infektionen und Infektionen, die durch Gram-positive oder anaerobe Pathogene bedingt sein könnten. Bei solchen Infektionen muss Ciprofloxacin begleitend mit anderen geeigneten antibakteriellen Mitteln verabreicht werden.

Streptokokkeninfektionen (einschließlich Streptococcus pneumoniae)

Ciprofloxacin wird aufgrund unzureichender Wirksamkeit nicht für die Behandlung von Streptokokkeninfektionen empfohlen.

Genitaltraktinfektionen

Epididymo-orchitis und entzündliche Beckenerkrankungen können durch fluorchinolonresistentes Neisseria gonorrhoeaeverursacht werden. Ciprofloxacin sollte begleitend mit einem anderen geeigneten antibakteriellen Mittel verabreicht werden, außer wenn Ciprofloxacin-resistente Neisseria gonorrhoeaeausgeschlossen werden können. Wenn sich nach drei Behandlungstagen keine klinische Verbesserung einstellt, sollte die Therapie überdacht werden.

Infektionen des Bauchraums

Die Daten zur Wirksamkeit von Ciprofloxacin bei der Behandlung von postchirurgischen Infektionen des Bauchraums sind begrenzt.

Reisedurchfall

Bei der Wahl von Ciprofloxacin sollten Informationen über die Ciprofloxacin-Resistenz relevanter Pathogene in den besuchten Ländern berücksichtigt werden.

Knochen- und Gelenkinfektionen

Ciprofloxacin sollte entsprechend den Ergebnissen der mikrobiologischen Untersuchung in Kombination mit anderen antimikrobiellen Mitteln verwendet werden.

Inhalation von Milzbranderregern

Die Anwendung beim Menschen basiert auf in vitro-Empfindlichkeitsdaten sowie auf Daten aus Tierversuchen in Kombination mit begrenzten Daten zum Menschen. Die Behandlung sollte unter Berücksichtigung entsprechender nationaler und/oder internationaler Leitlinien erfolgen.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Ciprofloxacin bei Kindern und Jugendlichen sollte gemäß verfügbaren offiziellen Leitlinien erfolgen. Die Ciprofloxacin-Behandlung sollte nur von Ärzten eingeleitet werden, die auf dem Gebiet der Behandlung von zystischer Fibrose und/oder schweren Infektionen bei Kindern und Jugendlichen erfahren sind.

Es wurde gezeigt, dass Ciprofloxacin bei lasttragenden Gelenken nicht erwachsener Tiere Arthropathie verursacht. Sicherheitsdaten aus einer randomisierten Doppelblindstudie zur Anwendung von Ciprofloxacin bei Kindern (Ciprofloxacin: n = 335, mittleres Alter = 6,3 Jahre; Kontrollgruppe: n = 349, mittleres Alter = 6,2 Jahre; Altersbereich = 1 bis 17 Jahre) zeigten eine Inzidenz von vermuteter arzneimittelbedingter Arthropathie (von gelenkbedingten klinischen Anzeichen und Symptomen unterschieden) von 7,2 % bzw. 4,6 % bei Tag +42. Die Inzidenz von arzneimittelbedingter Arthropathie belief sich bis zur 1-Jahres-Nachsorge auf 9,0 % bzw. 5,7 %. Die Zunahme der vermuteten arzneimittelbedingten Arthropathiefälle über die Zeit war zwischen den Gruppen nicht statistisch signifikant. Aufgrund möglicher unerwünschter Ereignisse in Bezug auf Gelenke und/oder umgebendes Gewebe sollte eine Behandlung erst nach einer sorgfältigen Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses eingeleitet werden.

Bronchopulmonale Infektionen bei zystischer Fibrose

Klinische Studien wurden an Kindern und Jugendlichen im Alter von

5 bis 17 Jahren durchgeführt. Die Daten zur Behandlung von Kindern zwischen 1 und 5 Jahren sind geringer.

Komplizierte Harnwegsinfektionen und Pyelonephritis

Eine Behandlung von Harnwegsinfektionen mit Ciprofloxacin sollte in Betracht gezogen werden, wenn andere Behandlungen nicht in Frage kommen und auf den Ergebnissen mikrobiologischer Tests beruhen.

An den klinischen Studien nahmen Kinder und Jugendliche im Alter von 1‑17 Jahren teil.

Andere spezifische schwere Infektionen

Andere schwere Infektionen gemäß offiziellen Leitlinien oder nach einer sorgfältigen Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses, wenn andere Behandlungen nicht möglich sind, oder nach Versagen herkömmlicher Therapien und wenn die mikrobiologische Untersuchung eine Ciprofloxacin-Anwendung rechtfertigen kann. Die Anwendung von Ciprofloxacin bei spezifischen schweren Infektionen, bei denen es sich nicht um die oben genannten handelt, wurde in klinischen Studien nicht bewertet und die klinische Erfahrung ist begrenzt. Folglich ist bei der Behandlung von Patienten mit diesen Infektionen Vorsicht geboten.

Überempfindlichkeit

Überempfindlichkeit und allergische Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie und anaphylaktoider Reaktionen, können nach einer Einzeldosis (siehe Abschnitt 4.8) auftreten und lebensgefährlich sein. Wenn eine solche Reaktion einsetzt, sollte Ciprofloxacin abgesetzt werden und eine entsprechende medizinische Behandlung ist erforderlich.

Muskuloskelettales System

Ciprofloxacin sollte bei Patienten, deren Anamnese eine chinolonbedingte Sehnenerkrankung/-störung zeigt, im Allgemeinen nicht angewendet werden. Dennoch kann Ciprofloxacin diesen Patienten in sehr seltenen Fällen nach mikrobiologischer Untersuchung des Erregers und Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses zur Behandlung bestimmter schwerer Infektionen verschrieben werden, insbesondere wenn die Standardtherapie versagt hat oder eine bakterielle Resistenz vorliegt, wenn die mikrobiellen Daten die Anwendung von Ciprofloxacin rechtfertigen können.

Tendinitis und Sehnenruptur (insbesondere der Achillessehne), in manchen Fällen bilateral, können bei Ciprofloxacin sogar bereits innerhalb der ersten 48 Stunden nach Behandlungsbeginn auftreten. Sehnenentzündungen und

-rupturen können sogar noch bis zu mehreren Monaten nach Absetzen der Ciprofloxacin-Therapie auftreten. Das Risiko für Tendinopathien kann bei älteren Patienten oder Patienten mit begleitender Kortikosteroidbehandlung gesteigert sein (siehe Abschnitt 4.8). Bei jeglichem Anzeichen einer Tendinitis (z. B. schmerzhafte Schwellung, Entzündung) sollte die Ciprofloxacin-Behandlung sofort abgebrochen werden. Es sollte darauf geachtet werden, die betroffene Gliedmaße zu schonen. Vorsicht ist bei der Anwendung von Ciprofloxacin bei Patienten mit Myasthenia gravis geboten (siehe Abschnitt 4.8).

Lichtempfindlichkeit

Es wurde gezeigt, dass Ciprofloxacin Lichtempfindlichkeitsreaktionen auslöst. Patienten unter Ciprofloxacin-Therapie sollten angewiesen werden, während der Behandlung eine direkte Exposition gegenüber intensivem Sonnenlicht oder UV-Strahlung zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.8).

Zentrales Nervensystem

Es ist bekannt, dass Ciprofloxacin wie andere Chinolone Krampfanfälle auslöst und die Krampfschwelle senkt. Es wurden Fälle von Status epilepticus berichtet. Vorsicht ist bei der Anwendung von Ciprofloxacin bei Patienten mit Erkrankungen des zentralen Nervensystems mit potenzieller Prädisposition für Krampfanfälle geboten. Bei Auftreten von Krampfanfällen sollte Ciprofloxacin abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Psychiatrische Reaktionen können bereits nach der ersten Gabe von Ciprofloxacin auftreten. In seltenen Fällen können Depression oder Psychosen zu selbstgefährdendem Verhalten voranschreiten. In diesen Fällen ist Ciprofloxacin sofort abzusetzen.

Fälle von Polyneuropathie (auf Basis von neurologischen Symptomen wie Schmerzen, brennendes Gefühl, sensorische Störungen oder Muskelschwäche, einzeln oder in Kombination auftretend) wurden bei Patienten unter Ciprofloxacin-Therapie berichtet.

Ciprofloxacin sollte bei Patienten, die Symptome von Neuropathie, einschließlich Schmerzen, brennenden Gefühls, prickelnder Empfindungen, Taubheit und/oder Schwäche zeigen, abgesetzt werden, um die Entwicklung eines irreversiblen Leidens zu verhindern (siehe Abschnitt 4.8).

Herzerkrankungen

Vorsicht ist bei der Anwendung von Fluorchinolonen, einschließlich Ciprofloxacin, bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für eine Verlängerung des QT-Intervalls geboten, wie beispielsweise:

angeborenes Long-QT-Syndrom
gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die das QT-Intervall

bekanntermaßen verlängern (z. B. Antiarrhythmika der Klasse IA und III, trizyklische Antidepressiva, Makrolide und Antipsychotika)

nicht korrigierter gestörter Elektrolythaushalt (z. B. Hyperkaliämie,

Hypomagnesiämie)

Herzerkrankungen (z. B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt und

Bradykardie)

Ältere Patienten und Frauen können auf QTc-verlängernde Arzneimittel empfindlicher reagieren. Aus diesem Grund ist bei der Anwendung von Fluorchinolonen, einschließlich Ciprofloxacin, bei diesen Populationen Vorsicht geboten.

(siehe Abschnitt 4.2 Ältere Personen, Abschnitt 4.5, Abschnitt 4.8 und Abschnitt 4.9).

Gastrointestinaltrakt

Das Auftreten von schwerem und anhaltendem Durchfall während oder nach der Behandlung (einschließlich mehrerer Wochen nach der Behandlung) kann eine antibiotika-assoziierte Kolitis indizieren (lebensgefährliche Erkrankung mit potenziell tödlichem Ausgang), die eine sofortige Behandlung erforderlich macht (siehe Abschnitt 4.8). In solchen Fällen sollte Ciprofloxacin sofort abgesetzt und eine entsprechende Therapie eingeleitet werden. In dieser Situation sind peristaltikhemmende Arzneimittel kontraindiziert.

Nieren- und Harnsystem

Fälle von Kristallurie wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Ciprofloxacin berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten unter Ciprofloxacin-Therapie sollten ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen, und eine ausgeprägte Alkalisierung des Urins sollte vermieden werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Da Ciprofloxacin weitgehend unverändert über die Nierenwege ausgeschieden wird, ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosisanpassung erforderlich, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben, um eine durch Ciprofloxacin-Ansammlung bedingte Zunahme von unerwünschten Arzneimittelwirkungen zu vermeiden.

Leber und Gallenwege

Fälle von Lebernekrose und lebensbedrohlichem Leberversagen wurden in Zusammenhang mit Ciprofloxacin berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Auftreten jeglicher Anzeichen und Symptome einer Lebererkrankung (beispielsweise Anorexie, Gelbsucht, dunkler Urin, Juckreiz oder schmerzempfindlicher Bauch) sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel

Hämolytische Reaktionen wurden in Zusammenhang mit Ciprofloxacin bei Patienten mit Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel berichtet. Ciprofloxacin sollte bei diesen Patienten vermieden werden, außer wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko zu überwiegen scheint. In diesem Fall sollten die Patienten auf das potenzielle Auftreten einer Hämolyse hin beobachtet werden.

Resistenz

Während eines Ciprofloxacin-Behandlungszyklus oder danach können Bakterien, die Ciprofloxacin-Resistenz zeigen, mit oder ohne klinisch offensichtliche Superinfektion isoliert werden. Das Risiko der Selektion von Ciprofloxacin-resistenten Bakterien ist während einer verlängerten Behandlungsdauer sowie bei der Behandlung von nosokomialen Infektionen und/oder durch Staphylococcus- und Pseudomonas-Gattungen verursachte Infektionen besonders hoch.

Cytochrom P450

Ciprofloxacin hemmt CYP1A2 und kann somit erhöhte Serumkonzentrationen von begleitend verabreichten Substanzen bewirken, die von diesem Enzym metabolisiert werden (z. B. Theophyllin, Clopazin, Olanzapin, Ropinirol, Tizanidin oder Duloxetin). Die gleichzeitige Verabreichung von Ciprofloxacin und Tizanidin ist kontraindiziert. Aus diesem Grund sollten Patienten, die diese Substanzen gleichzeitig mit Ciprofloxacin anwenden, genauestens auf klinische Anzeichen einer Überdosis überwacht werden. Es kann eine Bestimmung der Serumkonzentrationen (z. B. von Theophyllin) notwendig sein (siehe Abschnitt 4.5).

Methotrexat

Die gleichzeitige Anwendung von Ciprofloxacin und Methotrexat wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Interaktion mit Laboruntersuchungen

Die in vitro-Aktivität von Ciprofloxacin gegen Mycobacterium tuberculosiskann bei Proben von Patienten, die derzeit Ciprofloxacin anwenden, zu falsch-negativen bakteriologischen Testergebnissen führen.

Reaktionen an der Injektionsstelle

Es wurde über lokale Reaktionen an der Injektionsstelle in Zusammenhang mit der intravenösen Verabreichung von Ciprofloxacin berichtet. Diese Reaktionen treten häufiger auf, wenn die Infusionsdauer 30 min oder weniger beträgt. Diese können sich als lokale Hautreaktionen zeigen, die nach Beendigung der Infusion schnell verschwinden. Eine nachfolgende intravenöse Verabreichung ist nicht kontraindiziert, außer wenn die Reaktionen erneut auftreten oder sich verschlimmern.

NaCl-Last

Bei Patienten, bei denen die Natriumaufnahme eine medizinische Rolle spielt (Patienten mit angeborener Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, nephritischem Syndrom etc.), sollte die zusätzliche Natriumlast berücksichtigt werden (zum Natriumgehalt, siehe Abschnitt 2).

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Ciprofloxacin

Arzneimittel, die das QT-Intervall bekanntermaßen verlängern

Wie andere Fluorchinolone auch, sollte Ciprofloxacin nur unter Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig andere Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern (z. B. Antiarrhythmika der Klassen IA und III, trizyklische Antidepressiva, Makrolide, Antipsychotika) (siehe Abschnitt 4.4).

Probenecid

Probenecid beeinflusst die renale Sekretion von Ciprofloxacin. Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid und Ciprofloxacin steigert die Serumkonzentrationen von Ciprofloxacin.

Omeprazol

Die gleichzeitige Verabreichung von Ciprofloxacin und Omeprazol-haltigen Arzneimitteln führt zu einer geringfügigen Verringerung der _Cmaxund AUC von Ciprofloxacin.

Auswirkungen von Ciprofloxacin auf andere Arzneimittel

Tizanidin

Tizanidin darf nicht gemeinsam mit Ciprofloxacin verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei klinischen Studien an gesunden Probanden wurde bei einer gleichzeitigen Verabreichung mit Ciprofloxacin eine Erhöhung der Serumkonzentration von Tizanidin beobachtet (C_max-Steigerung: 7-fach, Bereich: 4- bis 21-fach; AUC-Steigerung: 10-fach, Bereich: 6- bis 24-fach). Eine erhöhte Serumkonzentration von Tizanidin ist mit einer potenzierten blutdrucksenkenden und sedierenden Wirkung assoziiert.

Methotrexat

Der renale tubuläre Methotrexattransport kann durch die gleichzeitige Verabreichung mit Ciprofloxacin gehemmt werden. Dies führt potenziell zu erhöhten Plasmaspiegeln von Methotrexat und zu einem erhöhten Risiko für Methotrexat-bedingte toxische Reaktionen. Die gleichzeitige Gabe wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Theophyllin

Die gleichzeitige Verabreichung von Ciprofloxacin und Theophyllin kann eine unerwünschte Erhöhung der Serumkonzentration von Theophyllin bewirken. Dies kann zu Theophyllin-induzierten Nebenwirkungen führen, die in seltenen Fällen lebensbedrohlich oder tödlich sind. Bei einer gleichzeitigen Verabreichung sollten die Serumkonzentrationen von Theophyllin überwacht und die Theophyllin-Dosis nach Bedarf verringert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Andere Xanthinderivate

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciprofloxacin und Koffein oder Pentoxifyllin (Oxpentifyllin) wurde über erhöhte Serumkonzentrationen dieser Xanthinderivate berichtet.

Phenytoin

Die gleichzeitige Verabreichung von Ciprofloxacin und Phenytoin kann zu erhöhten oder verringerten Serumkonzentrationen von Phenytoin führen, so dass eine Überwachung der Arzneimittelspiegel empfohlen wird.

Ciclosporin

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciprofloxacin und Ciclosporin-haltigen Arzneimitteln wurde ein vorübergehender Anstieg der Serumkreatinin-Konzentration beobachtet. Aus diesem Grund ist eine Kontrolle der Serumkreatinin-Konzentrationen bei diesen Patienten häufig (zweimal wöchentlich) erforderlich.

Vitamin-K-Antagonisten

Die gleichzeitige Verabreichung von Ciprofloxacin mit einem

Vitamin-K-Antagonisten kann dessen antikoagulierende Wirkungen verstärken. Das Risiko kann je nach zugrunde liegender Infektion, Alter und Allgemeinzustand des Patienten variieren, so dass es schwer zu bewerten ist, inwieweit Ciprofloxacin den INR (International Normalized Ratio) steigert.

Eine häufigere INR‑Überwachung bei Patienten mit einem

Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Warfarin, Acenocumarol, Phenprocoumon oder Fluindion)während und kurz nach Beendigung der Behandlung mit Ciprofloxacin ist anzuraten.

Glibenclamid

In bestimmten Fällen kann die Wirkung von Glibenclamid (Hypoglykämie) durch die gleichzeitige Verabreichung von Ciprofloxacin und Glibenclamid-haltigen Arzneimitteln verstärkt werden.

Duloxetin

Klinische Studien zeigten, dass die gleichzeitige Anwendung von Duloxetin und starken Hemmern des CYP450 1A2-Isozyms, wie Fluvoxamin, zu einer Steigerung der AUC und C_maxvon Duloxetin führen kann. Auch wenn keine klinischen Daten zu einer möglichen Interaktion mit Ciprofloxacin verfügbar sind, können bei gleichzeitiger Verabreichung ähnliche Wirkungen erwartet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ropinirol

Eine klinische Studie zeigte, dass die gleichzeitige Anwendung von Ropinirol mit Ciprofloxacin, einem mäßigen Hemmer des CYP450 1A2-Isozyms, zu einer Steigerung der C_maxund AUC von Ropinirol von 60 % bzw. 84 % führt. Eine Überwachung von Ropinirol-bedingten Nebenwirkungen und eine entsprechende Dosisanpassung werden während einer gleichzeitigen Verabreichung mit Ciprofloxacin und kurz danach empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Lidocain

An gesunden Probanden wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von Lidocain-haltigen Arzneimitteln und Ciprofloxacin, einem mäßigen Hemmer des CYP450 1A2-Isozyms, die Clearance von intravenösem Lidocain um 22 % senkt. Obwohl die Lidocain-Behandlung gut verträglich war, kann eine potenzielle Interaktion mit Ciprofloxacin bei gleichzeitiger Verabreichung auftreten, die mit Nebenwirkungen verbunden ist.

Clozapin

Nach einer gleichzeitigen Verabreichung von 250 mg Ciprofloxacin und Clozapin für 7 Tage waren die Serumkonzentrationen von Clozapin und

N-Desmethylclozapin um 29 % bzw. 31 % erhöht. Eine klinische Überwachung und eine entsprechende Dosisanpassung von Clozapin werden während der gleichzeitigen Verabreichung mit Ciprofloxacin und kurz danach empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Sildenafil

C_maxund AUC von Sildenafil waren nach oraler Verabreichung einer 50-mg-Dosis gemeinsam mit 500 mg Ciprofloxacin bei gesunden Probanden um ungefähr das 2-fache erhöht. Aus diesem Grund ist bei der Verschreibung von Ciprofloxacin gleichzeitig mit Sildenafil Vorsicht geboten und die Risiken und Nutzen sollten in Betracht gezogen werden.

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die verfügbaren Daten zur Anwendung von Ciprofloxacin bei schwangeren Frauen zeigen keine Hinweise auf Fehlbildungen oder fötale/neonatale Toxizität durch Ciprofloxacin. Tierstudien zeigten keine direkte oder indirekte schädigende Wirkung in Hinsicht auf die Reproduktionstoxizität. Bei Jungtieren und ungeborenen Tieren, wurden unter Chinolonexposition Auswirkungen auf den unreifen Knorpel beobachtet. Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass das Arzneimittel Schaden am Gelenkknorpel des kindlichen oder jugendlichen Organismus/Fötus verursacht (siehe Abschnitt 5.3). Als Vorsichtsmaßnahme sollte die Anwendung von Ciprofloxacin während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Ciprofloxacin geht in die Muttermilch über. Wegen des möglichen Risikos von Gelenkschäden sollte Ciprofloxacin während der Stillzeit nicht eingenommen werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Aufgrund seiner neurologischen Wirkungen kann Ciprofloxacin die Reaktionszeit beeinflussen. Somit kann die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) sind Übelkeit und Durchfall.

Im Folgenden sind UAW nach Häufigkeit und Kategorie angeführt, wobei die UAW aus klinischen Studien zu Ciprofloxacin (oral, intravenös und sequentielle Therapie) und aus Überwachungen nach Markteinführung abgeleitet sind. Bei der Häufigkeitsanalyse wurden Daten sowohl zur oralen als auch zur intravenösen Verabreichung von Ciprofloxacin berücksichtigt.

System-organklasse	Häufig ≥ 1/100, < 1/10	Gelegentlich ≥ 1/1000, < 1/100	Selten ≥ 10/10.000, < 1/1 000	Sehr selten < 1/10.000	Häufigkeit nicht bekannt (auf Grund-lage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Infektionen und para-sitäre Er-krankungen		Mykotische Super-infektionen	Antibiotika-assoziierte Kolitis (sehr selten mit tödlichem Ausgang) (siehe Ab-schnitt 4.4)
Erkran-kungen des Blutes und des Lymph-systems		Eosinophilie	Leukozyto-penie Anämie Neutropenie Leukozytose Thrombo-zytopenie Thrombo-zythämie	Hämolyti-sche Anämie Agranulo-zytose Panzyto-penie (lebensbe-drohlich) Knochen-marksde-pression (lebensbe-drohlich)
Erkran-kungen des Immun-systems			Allergische Reaktion Allergisches Ödem/ Angioödem	Anaphylakti-sche Reaktion Anaphylakti-scher Schock (lebensbe-drohlich) (siehe Ab-schnitt 4.4). Serum-krankheits-ähnliche Reaktion
Stoff-wechsel- und Ernäh-rungsstö-rungen		Anorexie	Hypergly-kämie

Psychiatri-sche Erkran-kungen	Psychomo-torische Hyperaktivi-tät/Unruhe	Verwirrung und Des-orientierung Angstzu-stände Alpträume Depression (die poten-ziell zu Suizidge-danken oder Suizidversu-chen und durchgeführ-tem Suizid führen) (siehe Ab-schnitt 4.4) Halluzina-tionen	Psychoti-sche Reak-tionen (die potenziell zu Suizidge-danken oder Suizidver-suchen und durchgeführ-tem Suizid führen) (siehe Ab-schnitt 4.4)
Erkran-kungen des Nerven-systems	Kopf-schmerzen Schwindel Schlafstö-rungen Ge-schmacks-störungen	Par- und Dysästhesie Hypoästhe-sie Tremor, Krampfan-fälle (einschließ-lich Status epilepticus, siehe Ab-schnitt 4.4) Gleichge-wichtsstö-rung	Migräne Koordina-tionsstörung Gangstörung Störungen des Geruchs-nervs Intrakranielle Hypertonie	Periphere Neuropathie (siehe Ab-schnitt 4.4)
Augener-krankungen		Sehbeein-trächti-gungen (z. B. Diplopie)	optische Farbver-zerrungen
Erkran-kungen des Ohrs und Labyrinths		Tinnitus Hörverlust/ Hörbeein-trächtigung

Herzerkran-kungen			Tachykardie		Ventrikuläre Arrhythmie und Torsades de pointes (vor-wiegend bei Patienten mit Risiko-faktoren für QT-Ver-längerung), EKG QT-Verlän-gerung(sie-he Abschnitt 4.4 und 4.9).
Gefäßer-krankungen			Vasodilata-tion Hypotonie Synkope	Vaskulitis
Erkran-kungen der Atemwege, des Brust-raums und Mediasti-nums			Atemnot (einschließ-lich asthma-tischer Leiden)
Erkran-kungen des Gastroin-testinaltrakts	Übelkeit Durchfall	Erbrechen Schmerzen im Magen-Darm- und Bauchbe-reich Dyspepsie Blähungen		Pankreatitis
Leber- und Gallener-krankungen		Erhöhung der Transami-nasen Erhöhtes Bilirubin	Leberfunk-tionsstörung Cholesta-tischer Ikterus Hepatitis	Lebernekro-se (sehr selten voranschrei-tend bis zum lebensbe-drohlichen Leberversa-gen) (siehe Abschnitt 4.4)

Erkran-kungen der Haut und des Unter-hautzellge-webes	Ausschlag Juckreiz Urtikaria	Licht-empfindlich-keitsre-aktionen (siehe Ab-schnitt 4.4)	Petechien Erythema multiforme Erythema nodosum Stevens-Johnson-Syndrom (potenziell lebensge-fährlich) Toxische epidermale Nekrolyse (potenziell lebensbe-drohlich)	Akute ge-neralisierte exanthema-töse Pustulosis (AGEP)
Skelettmus-kulatur-, Bindege-webs- und Knochener-krankungen	Muskulo-skelettale Schmerzen (z. B. Schmerzen in den Glied-maßen, Rücken-schmerzen und Brust-schmerzen) Gelenk-schmerzen	Myalgie Arthritis Erhöhter Muskeltonus und Krämpfe	Myasthenie Tendinitis Sehnenrup-tur (vorwie-gend der Achilles-sehne) (siehe Ab-schnitt 4.4) Verschlech-terung der Symptome von Myas-thenia gravis (siehe Ab-schnitt 4.4)
Erkran-kungen der Nieren und Harnwege	Nierenfunk-tionsstörung	Nierenin-suffizienz Hämaturie Kristallurie (siehe Ab-schnitt 4.4) Tubuläre interstitielle Nephritis
Allgemeine Erkran-kungen und Beschwer-den am Verabrei-chungsort	Asthenie Fieber	Ödem Schwitzen (Hyperhi-drose)
Untersu-chungen	Erhöhung der alkali-schen Phos-phatase	Erhöhte Amylase		Erhöhte INR (Inter-national Normalized Ratio) (bei Patienten unter Thera-pie mit Vita-min-K-Anta-gonisten)

Die folgenden Nebenwirkungen traten bei Untergruppen von Patienten unter intravenöser oder sequenzieller (intravenöse zu oraler) Behandlung mit stärkerer Häufigkeit auf:

Häufig	Erbrechen, vorübergehende Erhöhung der Transaminasen, Ausschlag
Gelegentlich	Thrombozytopenie, Thrombozythämie, Verwirrung und Desorientierung, Halluzinationen, Par- und Dysästhesie, Krampfanfälle, Gleichgewichtsstörung, Sehbeeinträchtigungen, Hörverlust, Tachykardie, Vasodilatation, Hypotonie, vorübergehende eingeschränkte Leberfunktion, cholestatischer Ikterus, Niereninsuffizienz, Ödem
Selten	Panzytopenie, Knochenmarksdepression, anaphylaktischer Schock, psychotische Reaktionen, Migräne, Störungen des Geruchsnervs, Hörbeeinträchtigung, Vaskulitis, Pankreatitis, Lebernekrose, Petechien, Sehnenruptur

Pädiatrische Patienten

Die Inzidenz von Arthropathie (oben genannt) bezieht sich auf Daten aus Studien an Erwachsenen. Berichten zufolge tritt eine Arthropathie bei Kindern häufig auf (siehe Abschnitt 4.4).

FO 4.9 Überdosierung

Von einer Überdosierung von 12 g wurden leichte Toxizitätssymptome berichtet. Eine akute Überdosierung von 16 g verursachte akutes Nierenversagen.

Symptome einer Überdosierung sind: Benommenheit, Zittern, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Krampfanfälle, Halluzinationen, Verwirrtheit, abdominale Beschwerden, beeinträchtigte Nieren- und Leberfunktion sowie Kristallurie und Hämaturie.

Reversible Nierentoxizität wurde berichtet.

Es wird empfohlen, neben den Routine-Notfallmaßnahmen, z.B. Magenentleerung und anschließende Gabe von Aktivkohle,die Nierenfunktion zu kontrollieren, einschließlich Bestimmung des Urin-pH-Werts und gegebenenfalls Azidifizierung, um eine Kristallurie zu vermeiden. Es muss eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr gewährleistet sein. Calcium- oder Magnesium-haltige Antazida können theoretisch die Resorption von Ciprofloxacin bei einer Überdosis vermindern.

Lediglich eine geringe Menge an Ciprofloxacin (< 10 %) wird mittels Hämodialyse oder Peritonealdialyse entfernt.

Im Fall einer Überdosis sollte eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden. Eine EKG-Überwachung sollte aufgrund der Möglichkeit einer

QT-Intervallverlängerung durchgeführt werden.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Fluorchinolone, ATC-Code: J01MA02

Wirkungsmechanismus

Als antibakterielles Fluorchinolonmittel resultiert die bakterizide Wirkung von Ciprofloxacin aus der Hemmung sowohl der Topoisomerase Typ II (DNA-Gyrase) als auch der Topoisomerase Typ IV, die für bakterielle DNA-Replikation, -Transkription, -Reparatur und -Rekombination erforderlich sind.

PK/PD-Verhältnis

Die Wirksamkeit hängt hauptsächlich von dem Verhältnis zwischen der maximalen Serumkonzentration (C_max) und der minimalen Hemmkon-zentration (MIC) von Ciprofloxacin in Bezug auf ein bakterielles Pathogen und dem Verhältnis der Fläche unter der Kurve (AUC) und der MIC ab.

Resistenzmechanismus

In vitro-Resistenzen gegen Ciprofloxacin können durch einen schrittweisen Mutationsprozess der DNA-Gyrase und Topoisomerase IV entstehen. Der Grad der hierdurch entstehenden Kreuzresistenz zwischen Ciprofloxacin und anderen Fluorchinolonen ist variabel. Einzelmutationen führen gewöhnlich nicht zu klinischen Resistenzen, während Mehrfachmutationen generell zu klinischen Resistenzen gegenüber vielen oder allen Wirkstoffen der Stoffklasse führen. Undurchlässigkeit der bakteriellen Zellwand und/oder Resistenzen, die auf der Aktivität von Effluxpumpen beruhen, können eine unterschiedliche Auswirkung auf den Grad der Empfindlichkeit gegenüber Chinolonen haben. Dies ist abhängig von physikochemischen Eigenschaften der jeweiligen aktiven Substanz innerhalb ihrer Klasse sowie der Affinität zum Transportsystem. Alle in vitro Resistenzmechanismen werden häufig in klinischen Isolaten beobachtet. Resistenzmechanismen, die andere Antibiotika inaktivieren, wie Permeations-barrieren (häufig bei Pseudomonas aeruginosa) und Effluxmechanismen, können die Empfindlichkeit gegen Ciprofloxacin beeinflussen.

Von plasmid-vermittelten, durch qnr-Gene codierten Resistenzen wurde berichtet.

Spektrum der antibakteriellen Aktivität

Grenzwerte trennen empfindliche Stämme von Stämmen mit mittlerer Empfindlichkeit und letztere von resistenten Stämmen:

EUCAST-Empfehlungen

Mikroorganismen	Empfindlich	Resistent
Enterobakterien	S 0,5 mg/l	R 1 mg/l
Pseudomonas	S ≤ 0,5 mg/l	R 1 mg/l
Acinetobacter	S 1 mg/l	R 1 mg/l
Staphylococcus spp.¹	S 1 mg/l	R 1 mg/l

Haemophilus influenzae und Moraxella catarrhalis	S 0,5 mg/l	R 0,5 mg/l
Neisseria gonorrhoeae	S 0,03 mg/l	R 0,06 mg/l
Neisseria meningitidis	S 0,03 mg/l	R 0,06 mg/l
Keiner Spezies zuzuordnende Grenzwerte*	S 0,5 mg/l	R 1 mg/l

¹ Staphylococcusspp.-Grenzwerte für Ciprofloxacin beziehen sich auf die

Hochdosistherapie.

* Keiner Spezies zuzuordnende Grenzwerte wurden hauptsächlich auf

Basis von PK/PD-Daten ermittelt und sind unabhängig von den MHK-

Verteilungen bestimmter Spezies. Ihre Anwendung soll sich auf Spezies

beschränken, denen kein speziesspezifischer Grenzwert zugeordnet

wurde, und nicht für Spezies, bei denen ein Empfindlichkeitstest nicht

HÄUFIGE EMPFINDLICHE ERREGER

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Bacillus anthracis (1)

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Aeromonas spp.

Brucella spp.

Citrobacter koseri

Francisella tularensis

Haemophilus ducreyi

Haemophilus influenzae*

Legionella spp.

Moraxella catarrhalis*

Neisseria meningitidis

Pasteurella spp.

Salmonella spp.*

Shigella spp. *

Vibrio spp.

Yersinia pestis

Anaerobe Mikroorganismen

Mobiluncus

Andere Mikroorganismen

Chlamydia trachomatis ($)

Chlamydia pneumoniae ($)

Mycoplasma hominis ($)

Mycoplasma pneumoniae ($)

ERREGER, BEI DENEN ERWORBENE RESISTENZEN EIN PROBLEM DARSTELLEN KÖNNEN

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Streptococcus spp., einschließlich S. pneumoniae

Enterococcus faecalis ($)

Staphylococcus spp. *(2)

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Acinetobacter baumannii+

Burkholderia cepacia +*

Campylobacter spp.+*

Citrobacter freundii*

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae *

Escherichia coli*

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae*

Morganella morganii*

Neisseria gonorrhoeae*

Proteus mirabilis*

Proteus vulgaris*

Providencia spp.

Pseudomonas aeruginosa*

Pseudomonas fluorescens

Serratia marcescens*

Anaerobe Mikroorganismen

Peptostreptococcus spp.

Propionibacterium acnes

INHÄRENT RESISTENTE ORGANISMEN

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Actinomyces

Enteroccus faecium

Listeria monocytogenes

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobe Mikroorganismen

Wie oben angeführt antizipiert

Andere Mikroorganismen

Mycoplasma genitalium

Ureaplasma urealitycum

* Die klinische Wirksamkeit wurde in Bezug auf empfindliche Isolate bei

zugelassenen klinischen Indikationen gezeigt

+ Resistenzrate ≥ 50 % in einem oder mehreren EU-Ländern

($): Natürliche mittlere Empfindlichkeit bei nicht-vorhandenem

erworbenem Resistenzmechanismus

(1): Studien wurden bei experimentellen Tierinfektionen durchgeführt, die durch die Inhalation von Bacillus anthracis-Sporen bedingt waren; diese Studien zeigen, dass eine Verabreichung von Antibiotika kurz nach einer Exposition das Auftreten der Krankheit vermeiden, wenn die Behandlung auf die Senkung der Anzahl von Sporen im Organismus unter der infektiösen Dosis abzielt. Die empfohlene Anwendung beim Menschen basiert vorwiegend auf der in-vitro-Empfindlichkeit und auf Daten aus Tierversuchen in Kombination mit begrenzten Humandaten. Eine zweimonatige Behandlungsdauer mit oraler Verabreichung von Ciprofloxacin in einer Dosis von 500 mg zweimal täglich wird als eine Anthraxinfektion bei erwachsenen Menschen wirksam verhindernd erachtet. Der behandelnde Arzt sollte nationale und/oder internationale Konsensusdokumente zur Behandlung von Anthrax konsultieren.

(2): Methicillinresistenter S. aureus exprimiert sehr häufig eine Koresistenz gegen Fluorchinolone.

Die Rate der Methicillin-Resistenz liegt bei allen Staphylokokkenarten bei ungefähr 20 bis 50 % und ist bei nosokomialen Isolaten für gewöhnlich höher.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach einer intravenösen Infusion von Ciprofloxacin wurden die mittleren maximalen Serumkonzentrationen am Infusionsende erzielt. Die Pharmakokinetik von Ciprofloxacin war über einen Dosisbereich von bis zu 400 mg bei intravenöser Verabreichung linear.

Ein Vergleich der pharmakokinetischen Parameter für ein Dosisschema mit täglich zwei- und dreimaliger intravenöser Verabreichung lieferte keine Hinweise für eine Arzneimittelansammlung von Ciprofloxacin und dessen Metaboliten.

Sowohl eine 60-minütige intravenöse Infusion von 200 mg Ciprofloxacin als auch eine orale Verabreichung von 250 mg Ciprofloxacin jeweils alle

12 Stunden führte zu einer äquivalenten Fläche unter der Serumkonzentrationszeitkurve (AUC).

Eine 60-minütige intravenöse Infusion von 400 mg Ciprofloxacin alle

12 Stunden war zu einer oralen Dosis von 500 mg alle 12 Stunden in Bezug auf die AUC biologisch äquivalent.

Die intravenöse Dosis von 400 mg, die alle 12 Stunden über einen Zeitraum von 60 Minuten verabreicht wurde, führte zu einer ähnlichen C_max wie eine orale Dosis von 750 mg.

Eine 60-minütige Infusion von 400 mg Ciprofloxacin alle 8 Stunden ist in Bezug auf die AUC mit einer alle 12 Stunden verabreichten oralen Dosis von 750 mg äquivalent.

Verteilung

Die Proteinbindung von Ciprofloxacin ist gering (20-30 %). Ciprofloxacin liegt im Plasma größtenteils in nicht-ionisierter Form vor und weist ein großes Verteilungsvolumen im Steady State von 2 bis 3 l/kg Körpergewicht auf. Ciprofloxacin erreicht hohe Konzentrationen in verschiedenen Geweben wie Lungengewebe (Epithelflüssigkeit, Alveolarmakrophagen, Biopsiegewebe), Nasennebenhöhlen, entzündeten Läsionen (Kantharidinblasenflüssigkeit) und Urogenitaltrakt (Urin, Prostata, Endometrium), wo Gesamtkonzentra-tionen erreicht werden, die oberhalb der Plasmakonzentrationen liegen.

Metabolismus

Es wurde über geringe Konzentrationen von vier Metaboliten berichtet, die als Desethylenciprofloxacin (M 1), Sulfociprofloxacin (M 2), Oxociprofloxacin (M 3) und Formylciprofloxacin (M 4) identifiziert wurden. Die Metaboliten zeigen antimikrobielle Aktivität in vitro, allerdings im geringeren Umfang als die Ausgangsverbindung.

Ciprofloxacin ist als mäßiger Hemmer der CYP 450 1A2-Isoenzyme bekannt.

Elimination

Ciprofloxacin wird größtenteils unverändert sowohl renal als auch in geringerem Umfang fäkal ausgeschieden.

Ciprofloxacin-Ausscheidung (in % der Dosis)
	Intravenöse Anwendung
	Urin	Faeces
Ciprofloxacin	61,5	15,2
Metaboliten (M1-M4)	9,5	2,6

Die renale Clearance beträgt zwischen 180 und 300 ml/kg/h und die Gesamtkörper-Clearance zwischen 480 bis 600 ml/kg/h. Ciprofloxacin durchläuft sowohl glomeruläre Filtration als auch tubuläre Sekretion. Eine stark eingeschränkte Nierenfunktion führt zu erhöhten Halbwertszeiten von Ciprofloxacin von bis zu 12 Stunden.

Die nicht-renale Clearance von Ciprofloxacin erfolgt hauptsächlich durch aktive transintestinale Sekretion und Metabolisierung. 1 % der Dosis wird über die Galle ausgeschieden. Ciprofloxacin ist in hohen Konzentrationen in der Galle vorhanden.

Pädiatrische Patienten

Pharmakokinetische Daten zu pädiatrischen Patienten sind begrenzt.

Bei einer Studie an Kindern waren C_maxund AUC nicht altersabhängig (bei einem Alter von mehr als 1 Jahr). Bei Mehrfachdosen (10 mg/kg dreimal täglich) wurde keine nennenswerte Erhöhung von C_maxund AUC beobachtet.

Bei 10 Kindern mit schwerer Sepsis betrug die C_maxnach einer einstündigen intravenösen Infusion von 10 mg/kg bei Kindern jünger als 1 Jahr 6,1 mg/l (Bereich: 4,6 bis 8,3 mg/l); dem stehen 7,2 mg/l (Bereich 4,7 bis 11,8 mg/l) bei Kindern im Alter von 1 bis 5 Jahren gegenüber. Die AUC-Werte beliefen sich in den jeweiligen Altersgruppen auf 17,4 mg*h/l (Bereich:

11,8 bis 32,0 mg*h/l) und 16,5 mg*h/l (Bereich: 11,0 bis 23,8 mg*h/l).

Diese Werte fallen in den für Erwachsenen bei therapeutischen Dosen berichteten Bereich. Die prognostizierte mittlere Halbwertszeit bei Kindern beläuft sich auf ungefähr 4 - 5 Stunden und die biologische Verfügbarkeit der oralen Suspension liegt im Bereich von 50 bis 80 %, wobei diese Werte aus einer populationsbasierten pharmakokinetischen Analyse von pädiatrischen Patienten mit diversen Infektionen abgeleitet wurden.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf konventionellen Studien zur Toxizität nach Einmalgabe, Toxizität bei wiederholter Gabe, zum kanzerogenen Potential und zur Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Ciprofloxacin ist wie viele andere Chinolone bei Tieren in klinisch relevanten Expositionen phototoxisch. Daten zur Photomutagenität/Photokanzerogenität zeigen eine schwach photomutagene oder photokanzerogene Wirkung von Ciprofloxacin in vitro und in Tierversuchen. Diese Wirkung war mit der anderer Gyrasehemmer vergleichbar.

Gelenkverträglichkeit:

Wie andere Gyrasehemmer verursacht Ciprofloxacin bei Jungtieren Schäden an den großen gewichttragenden Gelenken. Das Ausmaß der Knorpelschäden variiert abhängig vom Alter, von der Versuchstier-Spezies und der Dosis; eine Gewichtsentlastung der Gelenke reduziert die Knorpelschäden. Studien mit ausgewachsenen Tieren (Ratte, Hund) zeigten keine Knorpelschädigungen. In einer Studie mit jungen Beagle-Hunden rief Ciprofloxacin nach zweiwöchiger Behandlung mit therapeutischen Dosen schwere Gelenkschäden hervor, die auch nach 5 Monaten noch gesehen wurden.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Milchsäure

Natriumchlorid

Salzsäure 1N (pH-Wert-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Ciprofloxacin ist mit physiologischer Kochsalzlösung, Ringer-Lösung,

5 %-Dextrose-Lösung und 10 %-Dextrose-Lösung, Glukose-Kochsalz-Lösung und 10 %-Fructose-Lösung kompatibel. Jede wässrige Lösung sollte innerhalb von 24 Stunden nach Herstellung verwendet werden.

Wenn Ciprofloxacin NORMON 2 mg/ml Infusionslösung mit anderen kompatiblen Infusionslösungen vermischt wird, sollte die Verabreichung aus mikrobiologischen und lichtempfindlichkeitsrelevanten Gründen sofort nach Herstellung erfolgen.

Die Infusionslösung muss immer separat verabreicht werden, außer wenn Kompatibilität mit anderen Infusionslösungen/Arzneimitteln bestätigt wurde. Die optischen Anzeichen einer Inkompatibilität sind beispielsweise Ausfällung, Trübung und Verfärbung.

Inkompatibilität tritt mit allen Infusionslösungen/Arzneimitteln auf, die beim pH-Wert der Lösung physisch oder chemisch instabil sind (z. B. Penicilline, Heparinlösungen), insbesondere in Kombination mit Lösungen, die auf einen basischen pH-Wert eingestellt sind (pH-Wert der Ciprofloxacin Infusions-lösungen: 3,5 bis 4,6).

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

Flaschen: 3 Jahre

Beutel: 2 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Infusionsflaschen:

Nicht über 25° C lagern. Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Infusionsbeutel:

Nicht über 30° C lagern. Nicht einfrieren oder im Kühlschrank lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Flaschen:Glasflasche zur Infusion, mit einem Fassungsvermögen von

200 ml, mit einem Stopfen verschlossen und mit einer Aluminiumdichtung versiegelt. Packung mit 1 Flasche und 20 Flaschen zur Infusion zu 200 ml.

Beutel: Beutel zur Infusion mit äußerem Kunststoffbeutel, mit einem Fassungsvermögen von 200 ml. Packung mit 20 Infusionsbeuteln zu 200 ml.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Bei niedrigtemperierter Aufbewahrung kann es zu einer Ausfällung kommen, die sich bei Raumtemperatur auflöst. Aus diesem Grund sollte die Infusionslösung nicht im Kühlschrank aufbewahrt werden.

Da die Infusionslösung lichtempfindlich ist, sollten die Flaschen oder Beutel kurz vor Anwendung aus der Originalverpackung entnommen werden. Unter Tageslichtbedingungen wird die vollständige Wirksamkeit für drei Tage garantiert.

Wenn Veränderungen des Behältnisses oder der enthaltenen Flüssigkeit beobachtet werden, ist das Behältnis zu verwerfen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Laboratorios Normon, S.A.

Ronda de Valdecarrizo, 6

28760 Tres Cantos (Madrid)

Spanien

F5 8. Zulassungsnummer:

85857.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

…

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

2828283- 3 -