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Ciprofloxacin-Teva 2 Mg/Ml Infusionslösung Minibeutel

Document: 06.05.2016   Fachinformation (deutsch) change

F achinformation

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ciprofloxacin Teva ® 2 mg/ml Infusionslösung Minibeutel

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ein Milliliter Infusionslösung enthält 2 mg Ciprofloxacin (als Ciprofloxacinlactat*)

Ein Beutel mit 100 ml Infusionslösung enthält 200 mg Ciprofloxacin in Form von 254,4 mg Ciprofloxacinlactat*.

Ein Beutel mit 200 ml Infusionslösung enthält 400 mg Ciprofloxacin in Form von 508,8 mg Ciprofloxacinlactat*.

*Ciprofloxacinlactat wird während des Herstellungsverfahrens in situ aus Ciprofloxacin und Milchsäure gebildet.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

100 ml Infusionslösung enthalten 5 g Glucose 200 ml Infusionslösung enthalten 10 g Glucose

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Infusionslösung

Klare, farblose oder leicht gelbliche Lösung.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Ciprofloxacin Teva® 2 mg/ml Infusionslösung Minibeutel ist indiziert für die Behandlung der folgenden Infektionen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Vor Beginn der Behandlung müssen die vorliegenden Informationen zu Resistenzen gegenüber Ciprofloxacin besonders berücksichtigt werden.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollten berücksichtigt werden.

Erwachsene

   Untere Atemwegsinfektionen verursacht durch Gram-negative Bakterien

-    Exazerbationen der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD)

-    Bronchopulmonale Infektionen bei zystischer Fibrose oder bei Bronchiektasien

-    Pneumonie

•    Chronisch-eitrige Otitis media

•    Akute Verschlechterung der chronischen Sinusitis, insbesondere wenn sie durch Gramnegative Bakterien verursacht ist

•    Hamwegsinfektionen

•    Infektionen des Genitaltraktes

-    Epididymoorchitis einschließlich Infektionen durch Neisseria gonorrhoeae

-    Entzündliche Erkrankungen des Beckens einschließlich Fälle durch Neisseria gonorrhoeae

Für die oben genannten Infektionen des Genitaltraktes, sofern sie durch Neisseria gonorrhoeae verursacht worden sind, ist es besonders wichtig, Informationen zur lokalen Prävalenz von Resistenzen gegenüber Ciprofloxacin zu beschaffen und mikrobiologische Resistenztestungen durchzuführen.

   Infektionen des Gastrointestinaltrakts (z.B. Reisediarrhoe)

•    Intraabdominale Infektionen

•    Durch Gram-negative Bakterien verursachte Infektionen der Haut und des Weichgewebes

•    Maligne externe Otitis

•    Infektionen der Knochen und Gelenke

•    Inhalation von Milzbranderregern (postexpositionelle Prophylaxe und Heilbehandlung)

Ciprofloxacin kann zur Behandlung von neutropenischen Patienten mit Fieber angewendet werden, wenn der Verdacht besteht, dass das Fieber durch eine bakterielle Infektion verursacht ist.

Kinder und Jugendliche

   Durch Pseudomonas aeruginosa verursachte bronchopulmonale Infektionen bei zystischer Fibrose

•    Komplizierte Harnwegsinfektionen und Pyelonephritis

•    Inhalation von Milzbranderregern (postexpositionelle Prophylaxe und Heilbehandlung)

Ciprofloxacin kann auch zur Behandlung von schweren Infektionen bei Kindern und Jugendlichen eingesetzt werden, wenn dies als notwendig angesehen wird.

Die Behandlung sollte nur von einem in der Behandlung von zystischer Fibrose und/oder von schweren Infektionen bei Kindern und Jugendlichen erfahrenen Arzt initiiert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Die Dosierung wird durch die Indikation, die Schwere und Ort der Infektion, der CiprofloxacinEmpfindlichkeit der(s) verursachenden Erreger(s), der Nierenfunktion des Patienten und dem Körpergewicht bei Kindern und Jugendlichen bestimmt.

Die Behandlungsdauer richtet sich nach der Schwere der Erkrankung sowie nach dem klinischen und bakteriologischen Verlauf.

Eine Therapie, die intravenös begonnen wurde, kann bei klinischer Indikation und nach Maßgabe des behandelnden Arztes auf eine Therapie mit Tabletten oder Suspension umgesetzt werden. Ein solcher Wechsel von der intravenösen auf die orale Verabreichungsform sollte so früh wie möglich erfolgen.

In schweren Fällen oder wenn der Patient nicht in der Lage ist, Tabletten einzunehmen (z.B. bei Patienten mit enteraler Ernährung), empfiehlt es sich, die Therapie mit intravenös angewendetem Ciprofloxacin zu beginnen, bis der Wechsel zu einer oralen Einnahme möglich ist.

Die Behandlung von Infekten durch bestimmte Erreger (z.B. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter oder Staphylokokken) erfordern gegebenenfalls höhere Ciprofloxacin-Dosen und die begleitende Verabreichung weiterer geeigneter antibakterieller Substanzen.

Die Behandlung bestimmter Infektionen (z.B. entzündliche Erkrankung des Beckens, intraabdominale Infektionen, Infektionen neutropenischer Patienten und Infektionen der Knochen und Gelenke) erfordern unter Umständen, je nach Erreger, die zusätzliche Verabreichung weiterer antimikrobieller Substanzen.

Erwachsene

Anwendungsgebiete

Tagesdosis in mg

Gesamtbehandlungsdauer (einschließlich schnellstmöglichem Wechsel auf orale Behandlung)

Infektionen der unteren Atemwege

400 mg 2-mal täglich bis 400 mg 3-mal täglich

7 bis 14 Tage

Infektionen der oberen Atemwege

Akute Exazerbation einer chronischen Sinusitis

400 mg 2-mal täglich bis 400 mg 3-mal täglich

7 bis 14 Tage

Chronisch-eitrige Otitis media

400 mg 2-mal täglich bis 400 mg 3-mal täglich

7 bis 14 Tage

Maligne externe Otitis

400 mg 3-mal täglich

28 Tage bis zu 3 Monaten

Harnwegs

infektionen

Komplizierte und

unkomplizierte

Pyelonephritis

400 mg 2-mal täglich bis 400 mg 3-mal täglich

7 bis 21 Tage, es kann unter einigen bestimmten Umständen über 21 Tage hinaus verlängert werden (wie Abszesse)

Prostatitis

400 mg 2-mal täglich bis 400 mg 3-mal täglich

2 bis 4 Wochen (akut)

Infektionen des Genitaltraktes

Epididymoorchitis und entzündliche Erkrankungen des Beckens

400 mg 2-mal täglich bis 400 mg 3-mal täglich

mindestens 14 Tage

Infektionen des Gastrointestinaltrakts und intraabdominale Infektionen

Durch bakterielle Erreger einschließlich Shigella spp. außer Shigella dysenteriae Typ 1 verursachte Diarrhoe und empirische Therapie der schweren Reisediarrhoe

400 mg 2-mal täglich

1 Tag

Durch Shigella dysenteriae Typ 1 verursachte Diarrhoe

400 mg 2-mal täglich

5 Tage

Durch Vibrio cholerae verursachter Diarrhoe

400 mg 2-mal täglich

3 Tage

Anwendungsgebiete

Tagesdosis in mg

Gesamtbehandlungsdauer (einschließlich schnellstmöglichem Wechsel auf orale Behandlung)

Typhus

400 mg 2-mal täglich

7 Tage

Durch Gram-negative Bakterien verursachte intraabdominale Infektionen

400 mg 2-mal täglich bis 400 mg 3-mal täglich

5 bis 14 Tage

Infektionen der Haut und des Weichteilgewebes

400 mg 2-mal täglich bis 400 mg 3-mal täglich

7 bis 14 Tage

Infektionen der Knochen und Gelenke

400 mg 2-mal täglich bis 400 mg 3-mal täglich

höchstens 3 Monate

Behandlung oder Prophylaxe von Infektionen bei neutropenischen Patienten.

Ciprofloxacin sollte gemäß offizieller Empfehlungen mit geeigneten antibakteriellen Substanzen kombiniert werden

400 mg 2-mal täglich bis 400 mg 3-mal täglich

Die Behandlung sollte über den gesamten Zeitraum der Neutropenie fortgesetzt werden.

Inhalation von Milzbranderregern -postexpositionelle Prophylaxe und Heilbehandlung für Patienten, die parenteral behandelt werden müssen.

Die Behandlung sollte schnellstmöglich nach vermuteter oder bestätigter Exposition begonnen werden.

400 mg 2-mal täglich

60 Tage ab Bestätigung der

Bacillus anthracis-Exposition

Besondere Patientengruppen Kinder und Jugendliche

Anwendungsgebiete

Tagesdosis in mg

Gesamtbehandlungsdauer (einschließlich schnellstmöglichem Wechsel auf orale Behandlung)

Zystische Fibrose

10 mg/kg Körpergewicht 3-mal täglich mit einer maximalen Einzeldosis von 400 mg.

10 bis 14 Tage

Komplizierte Harnwegsinfektionen und Pyelonephritis

6 mg/kg Körpergewicht 3-mal täglich bis 10 mg/kg Körpergewicht 3-mal täglich mit einer maximalen Einzeldosis von 400 mg.

10 bis 21 Tage

Anwendungsgebiete

Tagesdosis in mg

Gesamtbehandlungsdauer (einschließlich schnellstmöglichem Wechsel auf orale Behandlung)

Inhalation von Milzbranderregern -postexpositionelle Prophylaxe und Heilbehandlung für Patienten, die parenteral behandelt werden müssen.

Die Behandlung sollte schnellstmöglich nach vermuteter oder bestätigter Exposition begonnen werden.

10 mg/kg Körpergewicht 2-mal täglich bis 15 mg/kg Körpergewicht 2-mal täglich mit einer maximalen Einzeldosis von 400 mg.

60 Tage ab Bestätigung der Bacillus anthracis-Exposition

Andere schwere Infektionen

10 mg/kg Körpergewicht 3-mal täglich mit einer maximalen Einzeldosis von 400 mg.

Entsprechend der Art der Infektionen

Altere Patienten

Patienten im höheren Lebensalter sollten eine Dosis erhalten, die entsprechend der Schwere der Infektion und der Kreatinin-Clearance des Patienten ausgewählt wurde.

Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion

Empfohlene Anfangs- und Erhaltungsdosen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Kreatinin-Clearance [ml/min/1,73 m2l

Serum-Kreatinin

[pmol/ll

Intravenöse Dosis [mg]

> 60

< 124

übliche Dosierung

30-60

124-168

250-500 mg alle 12 Std.

< 30

> 169

250-500 mg alle 24 Std.

Patienten unter Hämodialyse

> 169

250-500 mg alle 24 Std. (nach Dialyse)

Patienten unter Peritonealdialyse

> 169

250-500 mg alle 24 Std.

Für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich.

Die Dosierung bei Kindern mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion wurde nicht untersucht.

Art der Anwendung

Ciprofloxacin Teva® 2 mg/ml Infusionslösung Minibeutel muss vor der Anwendung visuell geprüft werden. Eine trübe Infusionslösung darf nicht verwendet werden.

Ciprofloxacin sollte als intravenöse Infusion verabreicht werden. Bei Kindern beträgt die Infusionsdauer 60 Minuten.

Bei Erwachsenen beträgt die Infusionsdauer 60 Minuten bei 400 mg Ciprofloxacin und 30 Minuten bei 200 mg Ciprofloxacin. Die langsame Infusion in eine große Vene reduziert mögliche Beschwerden des Patienten und vermindert das Risiko venöser Irritationen.

Die Infusionslösung kann entweder direkt oder nach vorherigem Mischen mit anderen kompatiblen Infusionslösungen infundiert werden (siehe Abschnitt 6.6).

4.3    Gegenanzeigen

•    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Chinolone oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

•    Gleichzeitige Gabe von Ciprofloxacin und Tizanidin (siehe Abschnitt 4.5).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Schwere Infektionen und gemischte Infektionen mit Gram-positiven und anaeroben Erregern Ciprofloxacin-Monotherapie ist für die Behandlung von schweren Infektionen und solchen Infektionen, die durch Gram-positive oder anaerobe Erreger verursacht sein könnten, nicht geeignet. In derartigen Fällen muss Ciprofloxacin mit anderen geeigneten antibakteriellen Substanzen kombiniert werden.

Streptokokken-Infektionen (einschließlich Streptococcus pneumoniae)

Wegen seiner unzureichenden Wirksamkeit wird Ciprofloxacin nicht für die Behandlung von Streptokokken-Infektionen empfohlen.

Infektionen des Genitaltraktes

Epididymoorchitis und entzündliche Erkrankungen des Beckens können durch Fluorchinolon-resistente Stämme von Neisseria gonorrhoeae verursacht werden. Deshalb sollte bei Epididymoorchitis und entzündlichen Erkrankungen des Beckens Ciprofloxacin empirisch nur in Kombination mit einem anderen geeigneten Antibiotikum (z.B. einem Cephalosporin) in Betracht gezogen werden, es sei denn, Ciprofloxacin-resistente Neisseria gonorrhoeae können ausgeschlossen werden. Wenn nach 3-tägiger Behandlung keine klinische Besserung erzielt wurde, sollte die Therapie überdacht werden.

Harnwegsinfektionen

Die Fluorchinolon-Resistenz von Escherichia coli - dem am häufigsten bei Harnwegsinfektionen beteiligten Erreger - variiert innerhalb der Europäischen Union. Den Verschreibenden wird empfohlen, die lokale Prävalenz der Fluorchinolon-Resistenz von Escherichia coli zu berücksichtigen.

Intraabdominale Infektionen

Zur Behandlung von postoperativen intraabdominalen Infektionen liegen begrenzte Daten zur Wirksamkeit vor.

Reisediarrhoe

Bei der Wahl von Ciprofloxacin sollten die Informationen zur Resistenz gegenüber Ciprofloxacin für besuchte Länder mit relevanten Erregern berücksichtigt werden.

Infektionen der Knochen und Gelenke

In Abhängigkeit von den Ergebnissen der mikrobiellen Untersuchung sollte Ciprofloxacin in Kombination mit anderen antimikrobiellen Substanzen gegeben werden.

Inhalation von Milzbranderregern

Die empfohlene Anwendung beim Menschen basiert hauptsächlich auf In vitro-Empfindlichkeitstestungen und auf tierexperimentellen Daten zusammen mit limitierten humanen Daten. Die Behandlung sollte unter Berücksichtigung entsprechender nationaler und/oder internationaler Leitlinien erfolgen.

Kinder und Jugendliche

Bei der Gabe von Ciprofloxacin bei Kindern und Jugendlichen sind die offiziellen Empfehlungen zu berücksichtigen. Eine Ciprofloxacin-Behandlung sollte nur von Ärzten initiiert werden, die in der Behandlung von zystischer Fibrose und/oder schweren Infektionen bei Kindern und Jugendlichen erfahren sind.

Im Tierversuch konnte gezeigt werden, dass Ciprofloxacin an den gewichttragenden Gelenken von Jungtieren Arthropathien verursacht.

Sicherheitsdaten einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie über die Gabe von Ciprofloxacin an Kindern (Ciprofloxacin: n = 335, Durchschnittsalter = 6,3 Jahre; Kontrollgruppe: n = 349, Durchschnittsalter = 6,2 Jahre; Altersspanne = 1 bis 17 Jahre) zeigten, dass bei 7,2 % und 4,6 % am Tag +42 Verdachtsfälle medikamenteninduzierter Arthropathie (gemäß klinischer Gelenkbefunde) auftraten.

Die Nachuntersuchung ergab nach einem Jahr eine Inzidenz medikamenteninduzierter Arthropathie von 9,0 % und 5,7 %.

Der Häufigkeitsanstieg der Arthropathie-Verdachtsfälle über die Zeit war zwischen den beiden Gruppen nicht statistisch signifikant. Aufgrund möglicher unerwünschter Wirkungen auf Gelenke und/oder gelenknaher Gewebe ist Ciprofloxacin nur nach sorgfältiger Nutzen-RisikoAbwägung anzuwenden (siehe Abschnitt 4.8).

Bronchopulmonale Infektionen bei zystischer Fibrose

An den klinischen Studien nahmen Kinder und Jugendliche im Alter von 5-17 Jahren teil. Über die Behandlung von Kindern zwischen 1 und 5 Jahren liegen nur begrenzte Erfahrungen vor.

Komplizierte Harnwegs- und Nierenbeckeninfektionen

Eine Behandlung von Harnwegsinfektionen mit Ciprofloxacin sollte in Betracht gezogen werden, wenn andere Behandlungen nicht in Frage kommen, und auf den Ergebnissen mikrobiologischer Tests beruhen.

An den klinischen Studien nahmen Kinder und Jugendliche im Alter von 1-17 Jahren teil.

Andere spezifische schwere Infektionen

Andere schwere Infektionen gemäß offiziellen Empfehlungen, oder nach sorgfältiger NutzenRisiko-Abwägung bei Nichtdurchführbarkeit anderer Therapien oder Scheitern einer konventionellen Therapie sowie begründete Anwendung von Ciprofloxacin basierend auf den Ergebnissen mikrobiologischer Untersuchungen.

Der Einsatz von Ciprofloxacin bei spezifischen schweren Infektionen außer den oben erwähnten wurde in klinischen Studien nicht untersucht, und die klinischen Erfahrungen sind begrenzt. Daher wird bei der Behandlung der Patienten, die an diesen Infektionen erkrankt sind, zur Vorsicht geraten.

Überempfin dlichkeit

Überempfindlichkeits- und allergische Reaktionen, einschließlich anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen, können bereits nach einer Einzeldosis auftreten (siehe Abschnitt 4.8) und können lebensbedrohlich sein. In diesen Fällen ist Ciprofloxacin abzusetzen und eine adäquate ärztliche Behandlung erforderlich.

Sehstörungen

Falls es zu Sehstörungen oder anderen Beeinträchtigungen der Augen kommt, sollte unverzüglich ein Augenarzt konsultiert werden (siehe Abschnitt 4.8).

Skelettmuskulatur

Ciprofloxacin sollte generell nicht angewendet werden bei Patienten mit einer positiven Anamnese für Sehnenerkrankungen/-beschwerden, die mit einer Chinolonbehandlung assoziiert auftreten. Dennoch kann nach mikrobiologischer Abklärung des Erregers und sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung in sehr seltenen Fällen Ciprofloxacin an diese Patienten für die Behandlung bestimmter schwerer Infektionen verordnet werden, insbesondere nach Scheitern der Standardtherapie oder Vorliegen einer bakteriellen Resistenz, bei der die mikrobiologischen Daten die Anwendung von Ciprofloxacin rechtfertigen.

Unter Behandlung mit Ciprofloxacin kann es bereits innerhalb der ersten 48 Stunden nach Behandlungsbeginn zu einer manchmal beidseitigen Tendinitis und Sehnenruptur (insbesondere der Achillessehne) kommen. Tendinitis und Sehnenruptur können auch erst einige Monate nach Behandlungsende auftreten. Das Risiko einer Tendinopathie kann bei älteren Patienten oder bei Patienten, die gleichzeitig mit Kortikosteroiden behandelt werden, erhöht sein (siehe Abschnitt 4.8).

Bei jeglichem Anzeichen einer Tendinitis (z. B. schmerzhafte Schwellung, Entzündung) sollte die Behandlung mit Ciprofloxacin sofort beendet werden. Es sollte darauf geachtet werden, dass die betroffene Extremität ruhig gestellt wird.

Bei Patienten mit Myasthenia gravis sollte Ciprofloxacin mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Photosensibilisierung

Es wurde nachgewiesen, dass Ciprofloxacin zu einer Photosensibilisierung führt. Daher sollte mit Ciprofloxacin behandelten Patienten geraten werden, während der Behandlung ausgiebiges Sonnenlicht oder Bestrahlungen mit UV-Licht zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.8).

Zentrales Nervensystem

Von Ciprofloxacin und anderen Chinolonen ist bekannt, dass sie Krampfanfälle auslösen oder die Krampfschwelle senken können. Es wurden Fälle von Status epilepticus berichtet. Daher sollte Ciprofloxacin bei Patienten mit Erkrankungen des zentralen Nervensystems, die für Krampfanfälle prädisponieren, mit Vorsicht angewendet werden. Beim Auftreten von Krampfanfällen ist Ciprofloxacin sofort abzusetzen (siehe Abschnitt 4.8). Psychiatrische Reaktionen können schon nach Erstanwendung von Ciprofloxacin auftreten. In seltenen Fallen können Depression oder Psychose zu suizidalen Gedanken und Handlungen voranschreiten. In diesen Fällen ist Ciprofloxacin sofort abzusetzen.

Es wurden Fälle von Polyneuropathie (beruhend auf beobachteten neurologischen Symptomen wie Schmerz, Brennen, sensorische Störungen oder Muskelschwäche, allein oder in Kombination), bei Patienten, die mit Ciprofloxacin behandelt wurden, berichtet. Die Behandlung mit Ciprofloxacin sollte bei Patienten, die Neuropathiesymptome entwickeln, einschließlich Schmerz, Brennen, Kribbeln, Benommenheit und/oder Schwäche, abgebrochen werden, um der Entwicklung einer irreversiblen Schädigung vorzubeugen (siehe Abschnitt 4.8).

Herzerkrankungen

Fluorchinolone, einschließlich Ciprofloxacin, sollten nur unter Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die bekannte Risikofaktoren für eine Verlängerung des QT-Intervalls aufweisen, wie zum Beispiel:

•    angeborenes Long-QT-Syndrom

•    gleichzeitige Anwendung von anderen Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern (z. B. Antiarrhythmika der Klassen IA und III, trizyklische Antidepressiva, Makrolide, Antipsychotika)

•    unkorrigierte Störungen des Elektrolythaushaltes (z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie)

•    Herzerkrankung (Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Bradykardie)

Ältere Patienten und Frauen reagieren möglicherweise empfindlicher auf QTc-verlängernde Begleitmedikationen. In diesen Patientengruppen ist daher bei der Anwendung von

Fluorchinolonen, einschließlich Ciprofloxacin, Vorsicht angezeigt (siehe Abschnitte 4.2 „Ältere Patienten“, 4.5, 4.8 und 4.9).

Hypoglykämie

Wie bei anderen Chinolonen wurden Hypoglykämien am häufigsten bei Diabetikern, insbesondere bei älteren Patienten, beobachtet. Bei allen Patienten mit Diabetes wird eine sorgfältige Überwachung der Blutzuckerwerte empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Gastrointestinaltrakt

Das Auftreten von schwerem und anhaltendem Durchfall während oder nach der Behandlung (einschließlich einiger Wochen nach der Behandlung) kann eine Antibiotika-assoziierte Kolitis (möglicherweise lebensbedrohlich mit tödlichem Ausgang) anzeigen, die sofort behandelt werden muss (siehe Abschnitt 4.8). In solchen Fällen ist Ciprofloxacin sofort abzusetzen und eine geeignete Therapie einzuleiten. Peristaltikhemmende Präparate sind in dieser Situation kontraindiziert.

Nieren und ableitende Harnwege

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Ciprofloxacin wurde über Kristallurie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, die mit Ciprofloxacin behandelt werden, sollten ausreichend Flüssigkeit erhalten, und eine ausgeprägte Alkalisierung des Urins sollte vermieden werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Da Ciprofloxacin zum großen Teil unverändert über die Nieren ausgeschieden wird, ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosisanpassung erforderlich, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben, um zu vermeiden, dass es aufgrund einer Kumulation von Ciprofloxacin vermehrt zu Nebenwirkungen kommt.

Leber und Gallenwege

Unter der Anwendung von Ciprofloxacin wurde über Fälle von Lebernekrose und lebensbedrohlichem Leberversagen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Beim Auftreten von Anzeichen und Symptomen einer Lebererkrankung (wie Appetitlosigkeit, Ikterus, dunkler Urin, Pruritus oder schmerzempfindliches Abdomen) sollte die Behandlung abgesetzt werden.

Glucose-6-Phosphatdehydrogenasemangel

Hämolytische Reaktionen unter der Behandlung mit Ciprofloxacin wurden bei Patienten mit Glucose-6-Phosphatdehydrogenasemangel berichtet. Ciprofloxacin sollte bei diesen Patienten vermieden werden, sofern der potentielle Vorteil gegenüber dem möglichen Risiko nicht überwiegt. In solchen Fallen ist das potentielle Auftreten einer Hämolyse zu überwachen.

Resistenz

Während oder nach der Behandlung mit Ciprofloxacin können Erreger, die gegen Ciprofloxacin resistent sind, isoliert werden und zwar sowohl bei klinisch offensichtlicher Superinfektion als auch ohne Superinfektion. Ein besonderes Risiko der Selektion Ciprofloxacin-resistenter Erreger besteht während einer längeren Behandlungsdauer und/oder bei nosokomialen Infektionen und/oder Infektionen durch Staphylococcus- und Pseudomonas-Erreger.

Cytochrom P450

Ciprofloxacin inhibiert CYP 1A2 und kann daher zu erhöhten Serumkonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Substanzen führen, die ebenfalls über dieses System metabolisiert werden (z. B. Theophyllin, Clozapin, Olanzapin, Ropinirol, Tizanidin, Duloxetin, Agomelatin). Die gemeinsame Anwendung von Ciprofloxacin und Tizanidin ist kontraindiziert. Daher sollten Patienten, die diese Substanzen gleichzeitig mit Ciprofloxacin einnehmen, engmaschig auf Zeichen der Überdosierung hin überwacht werden, und Bestimmungen der Serumkonzentrationen (z. B. Theophyllin) können erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5).

Methotrexat

Die gleichzeitige Gabe von Ciprofloxacin und Methotrexat wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Interaktionen mit Laboruntersuchungen

Die In vitro-.Aktivität von Ciprofloxacin gegen Mycobacterium tuberculosis kann zu falschnegativen bakteriologischen Ergebnissen bei Proben von Patienten führen, die derzeitig Ciprofloxacin einnehmen.

Reaktionen an der Einstichstelle

Bei der intravenösen Anwendung von Ciprofloxacin wurde über venöse Irritationen berichtet. Diese Reaktionen treten häufiger auf, wenn die Infusionsdauer 30 Minuten oder weniger beträgt. Sie können sich als lokale Hautreaktionen äußern, die sich nach Beendigung der Infusion rasch zurückbilden. Eine erneute intravenöse Anwendung ist nur dann kontraindiziert, wenn die Reaktionen wieder auftreten oder sich verschlechtern.

Glukosebelastung

Ciprofloxacin Teva® 2 mg/ml Infusionslösung Minibeutel enthält 5 g Glucose in 100 ml bzw. 10 g Glucose in 200 ml Infusionslösung. Dies ist bei Patienten mit Diabetes mellitus zu berücksichtigen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkungen anderer Produkte auf Ciprofloxacin

Arzneimittel, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern Wie andere Fluorchinolone auch, sollte Ciprofloxacin nur unter Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig andere Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern (z. B. Antiarrhythmika der Klassen IA und III, trizyklische Antidepressiva, Makrolide, Antipsychotika) (siehe Abschnitt 4.4).

Probenecid

Probenecid beeinflusst die renale Sekretion von Ciprofloxacin. Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid und Ciprofloxacin steigert die Serumkonzentrationen von Ciprofloxacin.

Metoclopramid

Metoclopramid beschleunigt die Absorption von Ciprofloxacin (oral), so dass die maximale Plasmakonzentration in kürzerer Zeit erreicht wird. Es wurde kein Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Ciprofloxacin beobachtet.

Omeprazol

Die gleichzeitige Gabe von Ciprofloxacin und Omeprazol-haltigen Arzneimitteln führt zu einer leichten Abnahme der Cmax und AUC von Ciprofloxacin.

Wirkungen von Ciprofloxacin auf andere Arzneimittel

Tizanidin

Tizanidin darf nicht zusammen mit Ciprofloxacin verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3). In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden gab es einen Anstieg der Tizanidin-Serumkonzentration (Cmax-Anstieg: 7fach, Spanne: 4-21fach; AUC-Anstieg: 10fach, Spanne: 624fach), wenn Ciprofloxacin gleichzeitig gegeben wurde. Mit einer erhöhten Tizanidin-Serumkonzentration ist ein potenzierter hypotensiver und sedativer Effekt verbunden.

Methotrexat

Der renale tubuläre Methotrexat-Transport kann durch die gleichzeitige Gabe von Ciprofloxacin inhibiert werden und so zu erhöhten Methotrexat-Plasmaspiegeln führen und dies kann das Risiko Methotrexat-bedingter toxischer Reaktionen steigern. Die gleichzeitige Gabe wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Theophyllin

Die zeitgleiche Gabe von Ciprofloxacin und Theophyllin kann zu einem unerwünschten Anstieg der Theophyllin-Serumkonzentration führen. Das kann zu Theophyllin-verursachten Nebenwirkungen führen, die selten lebensbedrohlich oder tödlich sein können. Während der gleichzeitigen Anwendung sollten die Serumkonzentrationen von Theophyllin kontrolliert und die Theophyllin-Dosis nach Bedarf reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Andere Xanthin-Derivate

Nach zeitgleicher Gabe von Ciprofloxacin und Koffein oder Pentoxifyllin (Oxpentifyllin) wurden erhöhte Serumkonzentrationen dieser Xanthin-Derivate gemessen.

Phenytoin

Die gleichzeitige Gabe von Ciprofloxacin und Phenytoin kann zu erhöhten oder verminderten Phenytoin-Serumkonzentrationen führen, weswegen eine Überwachung der Arzneimittelspiegel empfohlen wird.

Ciclosporin

Bei Patienten, die gleichzeitig Ciprofloxacin und Ciclosporin-haltige Arzneimittel erhielten, wurde eine vorübergehende Erhöhung der Serumkreatininwerte beobachtet. Deshalb ist es bei diesen Patienten notwendig, die Serumkreatininwerte häufig (2-mal wöchentlich) zu kontrollieren.

Vitamin K Antagonisten

Die gleichzeitige Gabe von Ciprofloxacin und einem Vitamin K Antagonisten kann die antikoagulierende Wirkung verstärken. Das Risiko variiert je nach vorliegender Infektion sowie Alter und Allgemeinzustand des Patienten, so dass das Ausmaß des durch Ciprofloxacin verursachten Anstiegs des INR-Wertes (international normalised ratio) schwierig abzuschätzen ist.

Eine häufigere INR-Überwachung bei Patienten, die mit Vitamin K Antagonisten (z . B. Warfarin, Acenocumarol, Phenprocoumon, oder Fluindion) behandelt werden, während und kurz nach Beendigung der Behandlung mit Ciprofloxacin ist anzuraten.

Glibenclamid

In besonderen Fällen kann die gleichzeitige Gabe von Ciprofloxacin und Glibenclamid-haltigen Arzneimitteln die Wirkung von Glibenclamid verstärken (Hypoglykämie).

Duloxetin

In klinischen Studien wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Gabe von Duloxetin mit starken Inhibitoren des Isoenzyms CYP450 1A2 wie z. B. Fluvoxamin zu einem Anstieg der AUC und Cmax von Duloxetin führen kann. Obwohl keine klinischen Daten zu einer möglichen Wechselwirkung mit Ciprofloxacin vorliegen, können bei gleichzeitiger Verabreichung ähnliche Effekte erwartet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ropinirol

In einer klinischen Studie wurde gezeigt, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Ropinirol und Ciprofloxacin, einem mittelstarken Inhibitor des CYP450 1A2-Isoenzyms, die Cmax von Ropinirol um 60 % und die AUC um 84 % anstiegen.

Es wird zu einer Überwachung und entsprechender Anpassung der Ropinirol-Dosierung während und kurz nach Beendigung der Behandlung mit Ciprofloxacin geraten (siehe Abschnitt 4.4).

Lidocain

An gesunden Probanden wurde gezeigt, dass bei gleichzeitiger Gabe Lidocain-haltiger Arzneimittel mit Ciprofloxacin, einem moderaten Inhibitor des CYP450 1A2 Isoenzyms, die renale Clearance von intravenös verabreichtem Lidocain um 22 % absinkt. Obwohl die Behandlung mit Lidocain gut vertragen wurde, könnte bei gleichzeitiger Gabe eine mit Nebenwirkungen verbundene Wechselwirkung mit Ciprofloxacin auftreten.

Clozapin

Die gleichzeitige Anwendung von 250 mg Ciprofloxacin und Clozapin über 7 Tage führte zu einem Anstieg der Serumkonzentrationen von Clozapin um 29 % und von N-Desmethylclozapin um 31 %. Es wird zu einer klinischen Überwachung und entsprechender Anpassung der Clozapin-Dosierung während und kurz nach der Behandlung mit Ciprofloxacin geraten (siehe Abschnitt 4.4).

Sildenafil

Die Cmax und AUC von Sildenafil waren in gesunden Probanden etwa zweifach erhöht, nachdem eine orale Dosis von 50 mg zeitgleich mit 500 mg Ciprofloxacin gegeben wurde. Deshalb ist Vorsicht geboten, wenn Ciprofloxacin gleichzeitig mit Sildenafil verschrieben wird und Nutzen und Risiken sind in Betracht zu ziehen.

Agomelatin

In klinischen Studien wurde gezeigt, dass Fluvoxamin, ein starker Inhibitor des CYP450 1A2 Isoenzyms, den Stoffwechsel von Agomelatin stark hemmt und zu einem 60-fachen Anstieg der Agomelatin-Exposition führt. Auch wenn keine klinischen Daten zu einer möglichen Wechselwirkung mit Ciprofloxacin, einem moderaten Inhibitor des CYP450 1A2 Isoenzyms, vorliegen, ist bei gleichzeitiger Anwendung mit ähnlichen Wirkungen zu rechnen (siehe Abschnitt 4.4 unter „Cytochrom P450“).

Zolpidem

Die gleichzeitige Anwendung von Ciprofloxacin kann zu erhöhten Blutspiegeln von Zolpidem führen und wird nicht empfohlen.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die verfügbaren Daten zur Anwendung von Ciprofloxacin bei schwangeren Frauen zeigen keine Hinweise auf Fehlbildungen oder totale/neonatale Toxizität durch Ciprofloxacin. Tierstudien zeigten keine direkte oder indirekte schädigende Wirkung in Hinsicht auf Reproduktionstoxizität. Bei Jungtieren und ungeborenen Tieren, wurden unter Chinolonexposition Auswirkungen auf den unreifen Knorpel beobachtet. Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass das Arzneimittel Schaden am Gelenkknorpel des kindlichen oder jugendlichen Organismus/Fötus verursacht (siehe Abschnitt 5.3).

Als Vorsichtsmaßnahme sollte die Anwendung von Ciprofloxacin während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Ciprofloxacin geht in die Muttermilch über. Wegen des möglichen Risikos von Gelenkschäden sollte Ciprofloxacin während der Stillzeit nicht eingenommen werden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Aufgrund seiner neurologischen Wirkungen kann Ciprofloxacin das Reaktionsvermögen beeinflussen. Daher können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein.

4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) sind Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen, vorübergehender Transaminasenanstieg, Hautauschlag und Reaktionen an Injektions- sowie Infusionsstellen.

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien und der PostmarketingÜberwachung von Ciprofloxacin (oral, intravenös und sequentielle Therapie) sind entsprechend der Häufigkeitsgruppen nachfolgend aufgeführt. Die Häufigkeitsanalyse berücksichtigt Daten, die bei oraler und intravenöser Anwendung von Ciprofloxacin gewonnen wurden.

Systemorgan

klasse

Häufig

> 1/100 bis < 1/10

Gelegentlich

> 1/1.000 bis < 1/100

Selten

> 1/10.000 bis < 1/1.000

Sehr selten

< 1/10.000

Häufigkeit nicht bekannt

(kann auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)

Infektionen und

parasitäre

Erkrankungen

Mykotische

Super

infektionen

Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystems

Eosinophilie

Leukozytopenie

Anämie

Neutropenie

Leukozytose

Thrombo

zytopenie

Thrombo-

zythämie

Hämolytische

Anämie

Agranulozytose

Panzytopenie

(lebens

bedrohlich)

Knochemark

depression

(lebens

bedrohlich)

Erkrankungen

des

Immunsystems

Allergische

Reaktion

Allergisches

Ödem/

Angioödem

Anaphylaktische Reaktion Anaphylaktischer Schock (lebensbedrohlich) (siehe Abschnitt 4.4) serumkrankheitsähnliche Reaktion

Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen

Verminderter

Appetit

Hyperglykämie Hypoglykämie (siehe Abschnitt 4.4)

Psychiatrische

Erkrankungen

Psychomotorische Hyperaktivität / Agitation

Verwirrtheit und Desorientiertheit Angstzustände Albträume Depressionen (möglicherweise bis hin zu suizidalen Gedanken, Suizidversuchen und vollendetem Suizid) (siehe Abschnitt 4.4) Halluzinationen

Psychotische Reaktionen (möglicherweise bis hin zu suizidalen Gedanken, Suizidversuchen und vollendetem Suizid) (siehe Abschnitt 4.4)

Manie,

Hyopmanie

Erkrankungen

des

Nervensystems

Kopfschmerz

Benommenheit

Schlafstörungen

Geschmacks

störungen

Par- und

Dysästhesie

Hypoästhesie

Zittern

Krampfanfälle (einschl. Status epilepticus) (siehe

Abschnitt 4.4) Schwindel

Migräne Koordinationsstörung Gehstörung Störungen der Geruchsnervs Intrakranieller Hochdruck und Pseudotumor cerebri

Periphere

Neuropathie

und

Polyneuropath ie (siehe Abschnitt 4.4)

Augenerkran

kungen

Sehstörungen (z. B.

Doppeltsehen)

Störungen beim Farbensehen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Tinnitus

Hörverlust/

beeinträchtigtes

Hörvermögen

Herzerkran

kungen

Tachykardie

Ventrikuläre Arrhythmien, Torsades de Pointes (vorwiegend berichtet bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung), EKG QT-Verlängerung (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.9)

Gefäßerkran

kungen

Vasodilatation

Hypotonie

Synkope

Vaskulitis

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und

Mediastinums

Dyspnoe

(einschließlich

asthmatische

Zustände)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Übelkeit

Diarrhoe

Erbrechen Gastrointestinale und abdominale Schmerzen Dyspepsie Blähungen

Antibiotikaassoziierte Kolitis (sehr selten mit möglichem tödlichen Ausgang) (siehe Abschnitt 4.4)

Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Anstieg der Transaminasen Bilirubinanstieg

Leberfunktions

störung

Gallestauung

Hepatitis

Lebernekrose (sehr selten voranschreitend bis zum lebensbedrohlichen Leberversagen (siehe

Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Hautausschlag

Juckreiz

Urtikaria

Photosensibilisierung (siehe Abschnitt 4.4)

Petechien

Erythema

multiforme

Erythema

nodosum

Stevens

Johnson

Syndrom

(potentiell

lebensbedroh

lich)

Toxische

epidermale

Nekrolyse

(potentiell

lebensbedroh

lich)

Akute

generalisierte

exanthematische

Pustulose

(AGEP)

Arzneimittelexan them mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)

Sklelettmus-kulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen

Reaktionen an Injektions- und Infusionsstellen (nur bei intravenöser Applikation)

Schmerzen der Skelettmuskulatur (z. B. Schmerzen der Extremitäten, Rückenschmerzen, Brustschmerzen), Gelenkschmerzen

Myalgie Arthritis gesteigerte Muskelspannung und Muskelkrämpfe

Myasthenie

Tendinitis

Sehnenruptur

(vorwiegend

Achillessehne)

(siehe

Abschnitt 4.4) Verschlimmerung der Symptome einer Myasthenia gravis (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nierenfunktions

störung

Nierenversagen

Hämaturie

Kristallurie

(siehe

Abschnitt 4.4) Tubulointersti-tielle Nephritis

Allgemeine

Erkrankungen

und

Beschwerden am Verabreichungsort

Asthenie

Fieber

Ödem

Schwitzen

(übermäßige

Schweiß

bildung)

Untersuchungen

Anstieg der alkalischen Phosphatase im Blut

Amylaseanstieg

International normalisierte Ratio erhöht (bei Patienten, die mit Vitamin K Antagonisten behandelt werden)

Die folgenden Nebenwirkungen fallen in der Untergruppe der Patienten, die eine intravenöse oder sequentielle (intravenös, dann oral) Therapie erhalten, in eine höhere Häufigkeitsgruppe:

Häufig

Erbrechen, vorübergehender Anstieg der Transaminasen, Hautausschlag

Gelegentlich

Thrombozytopenie, Thrombozythämie, Verwirrtheit und Desorientiertheit, Halluzinationen, Par- und Dysästhesie, Krampfanfälle, Schwindel, Sehstörungen, Hörverlust, Tachykardie, Vasodilatation, Hypotonie, vorübergehende Leberfunktionsstörung, Gallestauung, Nierenversagen, Ödem

Selten

Panzytopenie, Knochenmarkdepression, anaphylaktischer Schock, psychotische Reaktionen, Migräne, Störung des Geruchsnervs, beeinträchtigtes Hörvermögen, Vaskulitis, Pankreatitis, Lebernekrose, Petechien, Sehnenruptur

Kinder und Jugendliche

Die oben erwähnte Inzidenz von Arthropathien bezieht sich auf Daten, die in Studien an Erwachsenen erhoben wurden. Es wurde berichtet, dass Arthropathien bei Kindern häufig auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Von einer Überdosierung von 12 g wurden leichte Toxizitätssymptome berichtet.

Eine akute Überdosierung von 16 g verursachte akutes Nierenversagen.

Symptome einer Überdosierung sind: Benommenheit, Zittern, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Krampfanfalle, Halluzinationen, Verwirrtheit, abdominale Beschwerden, beeinträchtigte Nieren- und Leberfunktion sowie Kristallurie und Hämaturie.

Reversible Nierentoxizität wurde berichtet.

Es wird empfohlen, neben den Routine-Notfallmaßnahmen z. B. Magenentleerung gefolgt von Aktivkohle, die Nierenfunktion zu kontrollieren, einschließlich Bestimmung des Urin-pH-Werts und gegebenenfalls Azidifizierung, um eine Kristallurie zu vermeiden. Es muss eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr gewährleistet sein. Calcium- oder Magnesium-haltige Antazida können theoretisch die Absorption von Ciprofloxacin bei Überdosierung reduzieren. Lediglich eine geringe Menge an Ciprofloxacin (< 10 %) wird mittels Hämodialyse oder Peritonealdialyse entfernt.

Im Falle einer Überdosierung sollte eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden. Eine EKG-Überwachung sollte aufgrund des möglichen Auftretens einer QT-Intervallverlängerung durchgeführt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Fluorchinolone ATC-Code: J01MA02

Wirkmechanismus

Als ein Fluorchinolon-Antibiotikum besitzt Ciprofloxacin eine bakterizide Wirkung, die auf der Hemmung der Topoisomerase II (DNS-Gyrase) und Topoisomerase IV beruht. Beide Enzyme werden für die bakterielle Replikation, Transkription, Rekombination und Reparatur der DNS benötigt.

PK/PD-Beziehungen

Die Wirksamkeit ist vorwiegend vom Verhältnis zwischen der Maximalkonzentration im Serum (Cmax) und der minimalen Hemmkonzentration (MHK) von Ciprofloxacin auf bakterielle Erreger und dem Verhältnis zwischen der Fläche unter der Kurve (AUC) und der minimalen Hemmkonzentration abhängig.

Resistenzmechanismus

In vitro Resistenzen gegen Ciprofloxacin können durch einen schrittweisen Mutationsprozess der DNS-Gyrase und Topoisomerase IV entstehen. Der Grad der hierdurch entstehenden Kreuzresistenz zwischen Ciprofloxacin und anderen Fluorchinolonen ist variabel. Einzelmutationen führen gewöhnlich nicht zu klinischen Resistenzen, während Mehrfachmutationen generell zu klinischen Resistenzen gegenüber vielen oder allen Wirkstoffen der Stoffklasse führen.

Undurchlässigkeit der bakteriellen Zellwand und/oder Resistenzen, die auf der Aktivität von Effluxpumpen beruhen, können unterschiedliche Auswirkung auf den Grad der Empfindlichkeit gegenüber Chinolonen haben. Dies ist abhängig von physikochemischen Eigenschaften der jeweiligen aktiven Substanz innerhalb ihrer Klasse sowie der Affinität zum Transportsystem. Alle In vitro-Resistenzmechanismen werden häufig in klinischen Isolaten beobachtet. Resistenzmechanismen, die andere Antibiotika inaktivieren, wie Permeationsbarrieren (häufig bei Pseudomonas aeruginosa) und Effluxmechanismen, können die Empfindlichkeit gegen Ciprofloxacin beeinflussen.

Von Plasmid-vermittelten, durch qnr-Gene codierten Resistenzen wurde berichtet.

Antibakterielles Wirkungsspektrum

Grenzwerte trennen empfindliche Stämme von Stämmen mit intermediärer Empfindlichkeit und letztere von resistenten Stämmen:

EUCAST-Empfehlungen

Erreger

Empfindlich

Resistent

Enterobacteriae

S < 0,5 mg/l

R > 1 mg/l

Pseudomonas spp.

S < 0,5 mg/l

R > 1 mg/l

Acinetobacter spp.

S < 1 mg/l

R > 1 mg/l

Staphylococcus spp.1

S < 1 mg/l

R > 1 mg/l

Haemophilus influenzae und Moraxella catarrhalis

S < 0,5 mg/l

R > 0,5 mg/l

Neisseria gonorrhoeae

S < 0,03 mg/l

R > 0,06 mg/l

Neisseria meningitidis

S < 0,03 mg/l

R > 0,06 mg/l

Keiner Spezies zuzuordnende Grenzwerte*

S < 0,5 mg/l

R > 1 mg/l

1 Staphylococcus spp.-Grenzwerte für Ciprofloxacin beziehen sich auf die Hochdosistherapie.

* Keiner Spezies zuzuordnende Grenzwerte wurden hauptsächlich auf Basis von PK/PD-Daten ermittelt und sind unabhängig von den MHK-Verteilungen bestimmter Spezies.

Ihre Anwendung soll sich auf Spezies beschränken, denen kein speziesspezifischer Grenzwert zugeordnet wurde, und nicht für Spezies, bei denen ein Empfindlichkeitstest nicht empfohlen wird.

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz ausgewählter Spezies kann geografisch und mit der Zeit variieren, und Informationen über lokale Resistenzlagen sind insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen wünschenswert. Sollte auf Grund der lokalen Resistenzlage die Anwendung der Substanz zumindest bei einigen Infektionsformen fraglich erscheinen, sollte eine Beratung durch Experten angestrebt werden.

Gruppierung relevanter Erreger entsprechend der Ciprofloxacin-Empfindlichkeit (zu Streptokokkenerregern siehe Abschnitt 4.4)

ÜBLICHERWEISE EMPFINDLICHE ERREGER

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Bacillus anthracis (1)_

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Aeromonas spp.

Brucella spp.

Citrobacter koseri Francisella tularensis Haemophilus ducreyi Haemophilus influenzae *

Legionella spp.

Moraxella catarrhalis*

Neisseria meningitidis Pasteurella spp.

Salmonella spp.*

Shigella spp. *

Vibrio spp.

Yersinia pestis_

Anaerobe Mikroorganismen

Mobiluncus_

Andere Mikroorganismen

Chlamydia trachomatis ($)


Chlamydia pneumoniae ($)

Mycoplasma hominis ($)

Mycoplasma pneumoniae ($)_

ERREGER, BEI DENEN ERWORBENE RESISTENZEN EIN PROBLEM DARSTELLEN KÖNNEN_

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecalis ($)

Staphylococcus spp. *(2)_

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Acinetobacter baumannii+

Burkholderia cepacia + *

Campylobacter spp. + *

Citrobacter freundii*

Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae *

Escherichia coli*

Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae*

Morganella morganii *

Neisseria gonorrhoeae*

Proteus mirabilis*

Proteus vulgaris*

Providencia spp._

Pseudomonas aeruginosa*

Pseudomonas fluorescens

Serratia marcescens *_

Anaerobe Mikroorganismen Peptostreptococcus spp.

Propionibacterium acnes_

VON NATUR AUS RESISTENTE MIKROORGANISMEN

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Actinomyces Enterococcus faecium

Listeria monocytogenes_

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Stenotrophomonas maltophilia_

Anaerobe Mikroorganismen

Mit Ausnahme der oben aufgeführten_

Andere Mikroorganismen

Ureaplasma urealitycum_

*    Bei empfindlichen Isolaten wurde die Wirksamkeit bei zugelassenen klinischen

Indikationen nachgewiesen

+ Resistenzrate > 50 % in einem oder mehreren EU-Ländern

($) In Abwesenheit erworbener Resistenzmechanismen natürlicherweise intermediärempfindlich

(1) Studien zu tierexperimentellen Infektionen nach Inhalation von Bacillus-anthracis-Sporen zeigten, dass eine früh nach der Exposition begonnene Antibiotika-Therapie die Erkrankung verhindert, wenn sie eine Abnahme der Sporen-Zahl im Organismus auf einen Wert unterhalb der infektiösen Dosis erreicht. Die empfohlene Anwendung beim Menschen basiert vorwiegend auf der In-vitro-Empfindlichkeit und auf tierexperimentellen Daten sowie begrenzten Daten zum Menschen. Bei Erwachsenen wird eine zweimonatige Behandlung mit oralem Ciprofloxacin in einer Dosis von 500 mg BID als effektiv zur Verhinderung einer Anthrax-Infektion betrachtet. Der behandelnde Arzt muss die _nationalen und/oder internationalen Konsensus-Dokumente zur Anthrax-Therapie_


berücksichtigen.

(2) Methicillin-resistente S. aureus sind sehr häufig auch gegen Fluorchinolone resistent. Die Resistenzrate gegenüber Methicillin beträgt bezogen auf alle Staphylokokken-Spezies _etwa 20 bis 50 % und ist bei nosokomialen Isolaten häufig höher._


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Bei einer intravenösen Infusion von Ciprofloxacin wurden die mittleren Maximalkonzentrationen im Serum am Ende der Infusion erreicht. Im Dosierungsbereich bis 400 mg ist die Pharmakokinetik von Ciprofloxacin bei intravenöser Anwendung linear.

Der Vergleich der pharmakokinetischen Parameter bei zweimal und dreimal täglicher intravenöser Verabreichung ergab keinen Hinweis auf eine Akkumulation von Ciprofloxacin und seiner Metaboliten.

Die 60-minütige intravenöse Infusion von 200 mg Ciprofloxacin und orale Gabe von 250 mg Ciprofloxacin, jeweils alle 12 Stunden, ergaben eine äquivalente Fläche unter der Serumkonzentrations-Zeit-Kurve (AUC).

Die 60-minütige intravenöse Infusion von 400 mg Ciprofloxacin alle 12 Stunden war hinsichtlich der AUC mit einer oralen Dosis von 500 mg alle 12 Stunden bioäquivalent.

Die 60-minütige intravenöse Infusion von 400 mg alle 12 Stunden ergab eine Cmax, die mit derjenigen einer oralen Dosis von 750 mg vergleichbar war.

Die 60-minütige Infusion von 400 mg Ciprofloxacin alle 8 Stunden ist hinsichtlich der AUC mit einer oralen Gabe von 750 mg alle 12 Stunden äquivalent.

Verteilung

Die Proteinbindung von Ciprofloxacin ist gering (20-30 %). Ciprofloxacin liegt im Blutplasma überwiegend in nicht ionisierter Form vor und hat ein großes Verteilungsvolumen im Steady-State von 2-3 l/kg Körpergewicht. Ciprofloxacin erreicht hohe Konzentrationen in verschiedenen Geweben wie Lungengewebe (Epithelflüssigkeit, Alveolarmakrophagen, Biopsiegewebe), Nasennebenhöhlen, entzündeten Läsionen (Kantharidinblasenflüssigkeit) und Urogenitaltrakt (Urin, Prostata, Endometrium), wo Gesamtkonzentrationen erreicht werden, die oberhalb der Plasmakonzentrationen liegen.

Biotransformation

Es sind geringe Konzentrationen von vier Metaboliten gefunden worden, die identifiziert wurden als: Desethylenciprofloxacin (M1), Sulfociprofloxacin (M2), Oxociprofloxacin (M3) und Formylciprofloxacin (M4). Die Metaboliten weisen in vitro eine antimikrobielle Aktivität auf, die allerdings deutlich niedriger als die der Muttersubstanz ist.

Ciprofloxacin ist als moderater Inhibitor des CYP450 1A2 Isoenzyms bekannt.

Elimination

Ciprofloxacin wird im Wesentlichen unverändert sowohl renal als auch in geringerem Umfang fäkal ausgeschieden.

Ausscheidung von Ciprofloxacin (in % der Dosis)

Intravenöse Anwendung

Urin

Faeces

Ciprofloxacin

61,5

15,2

Metaboliten (Mj-M4)

9,5

2,6

Die renale Clearance liegt zwischen 180-300 ml/kg/h, und die Gesamtkörper-Clearance beträgt 480-600 ml/kg/h. Ciprofloxacin wird sowohl glomerulär filtriert als auch tubulär sezerniert.

Eine erheblich eingeschränkte Nierenfunktion führt zu erhöhten Halbwertszeiten von bis zu 12 Stunden.

Die nicht-renale Clearance von Ciprofloxacin erfolgt hauptsächlich durch aktive transintestinale Sekretion und Metabolismus. Über die Galle wird 1 % der Dosis ausgeschieden. Ciprofloxacin ist in der Galle in hohen Konzentrationen vorhanden.

Pädiatrische Patienten

Es sind nur begrenzte Daten zur Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten verfügbar.

In einer Studie mit Kindern (älter als ein Jahr) wurde keine Altersabhängigkeit von Cmax und AUC festgestellt. Bei Mehrfach-Dosierung (dreimal täglich 10 mg/kg) trat kein relevanter Anstieg von Cmax und AUC auf.

Nach einer einstündigen intravenösen Infusion von 10 mg/kg bei 10 Kindern unter 1 Jahr mit schwerer Sepsis betrug Cmax 6,1 mg/l (Bereich 4,6-8,3 mg/l) während im Vergleich dazu bei Kindern von 1-5 Jahren Cmax bei 7,2 mg/l (Bereich 4,7-11,8 mg/l) lag. Die AUC-Werte in den genannten Altersgruppen betrugen 17,4 mg*h/l (Bereich 11,8-32,0 mg*h/l) und 16,5 mg*h/l (Bereich 11,0-23,8 mg*h/l).

Diese Werte liegen in dem Bereich, der bei Erwachsenen bei entsprechenden therapeutischen Dosen ermittelt wurde. Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen bei pädiatrischen Patienten mit verschiedenen Infektionen wurde eine Halbwertszeit von ca. 4-5 Stunden berechnet, und die Bioverfügbarkeit der oral verabreichten Suspension beträgt ca. 50 bis 80 %.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf konventionellen Studien zur Toxizität nach Einmalgabe, Toxizität bei wiederholter Gabe, zum kanzerogenen Potential und zur Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Ciprofloxacin ist wie viele andere Chinolone bei Tieren in klinisch relevanten Expositionen phototoxisch. Daten zur Photomutagenität/Photokanzerogenität zeigen eine schwach photomutagene oder photokanzerogene Wirkung von Ciprofloxacin in vitro und in Tierversuchen. Diese Wirkung war mit der anderer Gyrasehemmer vergleichbar.

Gelenkverträglichkeit:

Wie andere Gyrasehemmer verursacht Ciprofloxacin bei Jungtieren Schaden an den großen gewichttragenden Gelenken. Das Ausmaß der Knorpelschäden variiert abhängig vom Alter, von der Versuchstier-Spezies und der Dosis; eine Gewichtsentlastung der Gelenke reduziert die Knorpelschaden, Studien mit ausgewachsenen Tieren (Ratte, Hund) zeigten keine Knorpelschädigungen. In einer Studie mit jungen Beagle-Hunden rief Ciprofloxacin nach zweiwöchiger Behandlung mit therapeutischen Dosen schwere Gelenkschäden hervor, die auch nach 5 Monaten noch gesehen wurden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Glucose-Monohydrat (Ph.Eur.) Milchsäure

Salzsäure (zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2    Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Die Infusionslösung ist, sofern die Kompatibilität mit anderen Lösungen/Arzneimitteln nicht erwiesen ist, grundsätzlich getrennt zu applizieren. Sichtbare Zeichen einer Inkompatibilität sind z.B. Ausfällung, Trübung und Verfärbung.

Inkompatibilität besteht zu allen Infusionslösungen/Arzneimitteln, die beim pH-Wert der Lösungen physikalisch oder chemisch instabil sind (z.B. Penicilline, Heparin-Lösungen), insbesondere bei Kombination mit alkalisch eingestellten Lösungen (pH-Wert der Ciprofloxacin-Lösungen: 3,94,5).

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit von ungeöffneten Beuteln beträgt 3 Jahre.

Nach dem ersten Öffnen:

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt nach dem Öffnen sofort verabreicht werden. Wenn es nicht sofort verabreicht wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2-8 °C nicht überschreiten.

Nach der Verdünnung:

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt nach der Verdünnung sofort verabreicht werden. Wenn es nicht sofort verabreicht wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2-8 °C nicht überschreiten.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Den Infusionsbeutel bis zur Anwendung im Außenbeutel aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Durchsichtige flexible Polyolefin-Beutel mit Polypropylen-Infusionsport, versiegelt mit einem synthetischen Isopren-Gummistopfen und Snap-Cap-Schutzkappe aus Polypropylen. Die Infusionsbeutel werden in Außenbeuteln aus Aluminium geliefert.

Packungsgrößen:

Beutel mit 100 ml Ciprofloxacin Teva® 2 mg/ml Infusionslösung in Packungen mit 1 oder 10 Beuteln.

Beutel mit 200 ml Ciprofloxacin Teva® 2 mg/ml Infusionslösung in Packungen mit 1 oder 10 Beuteln.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nur klare Lösung in unbeschädigtem Behältnis verwenden.

Ausschließlich zur einmaligen Anwendung.

Muss unmittelbar nach dem Öffnen des Beutels und/oder einer Verdünnung verabreicht werden.

Es wurde gezeigt, dass Ciprofloxacin Teva® 2 mg/ml Infusionslösung Minibeutel mit den folgenden Lösungen kompatibel ist:

-    Isotonische Natriumchlorid-Lösung,

-    Ringer-Lösung,

-    Ringer-Lactat-Lösung,

-    100 mg/ml (10 %) Fructose-Lösung,

-    50 mg/ml (5 %) oder 100 mg/ml (10 %) Glucose-Lösung und

-    50 mg/ml (5 %) Glucose-Lösung mit 2,25 mg/ml (0,225 %) oder 4,5 mg/ml (0,45 %) Natriumchlorid-Lösung.

Außer bei nachgewiesener Kompatibilität sollte die Infusionslösung immer separat verabreicht werden (siehe Abschnitt 6.2).

Die rekonstituierte Lösung muss vor der Verabreichung visuell auf Partikel und eine Verfärbung untersucht werden. Die rekonstituierte Lösung ist klar und farblos.

Da die Infusionslösung lichtempfindlich ist, sollte der Infusionsbeutel erst unmittelbar vor der Verabreichung aus dem Außenbeutel entnommen werden. Bei Tageslicht-Bedingungen wird die volle Wirksamkeit über drei Tage garantiert.

Nicht verwendete Lösung und die Beutel sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

TEVA GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm

8.    ZULASSUNGSNUMMER(N)

71918.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 9. Juli 2010

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 05. August 2015

10.    STAND DER INFORMATION

März 2016

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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