Gebrauchsinformation: Information für den Anwender

Cis-GRY 50 mg/50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Wirkstoff: Ciplatin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen.

• Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

• Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie Sie.

• Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.

Cis-GRY 50 mg/50 ml gehört zur Arzneimittelgruppe der so genannten Zytostatika. Diese werden zur Behandlung von Krebserkrankungen eingesetzt.

Cisplatin, der Wirkstoff von Cis-GRY 50 mg/50 ml wird angewendet als Einzelsubstanz bzw. in Kombination mit anderen Zytostatika bei derChemotherapie folgender Tumoren:

• Bei Hodentumoren im Rahmen einer Polychemotherapie.

• Zur Kombinationschemotherapie bei Krebserkrankungen der Eierstöcke in bestimmten Stadien (des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms; FIGO-Stadien IIb-IV).

• Bei kleinzelligen Krebserkrankungen der Lunge (Bronchialkarzinomen) im Rahmen einer Polychemotherapie.

• Zur Kombinationschemotherapie (auch in Verbindung mit Radiotherapie) beim fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (Lunge).

• Zur Kombinationschemotherapie (auch in Verbindung mit Radiotherapie) bei fortgeschrittenen Krebserkrankungen der Speiseröhre (Oesophaguskarzinomen).

• Zur Behandlung von Krebserkrankungen des Gebärmutterhalses (Zervixkarzinomen) bei Lokalrezidiven oder Fernmetastasierung (auch in Verbindung mit Radiotherapie bei lokal fortgeschrittenen Tumoren).

• Zur palliativen Therapie von metastasierenden und lokal rezidivierenden Krebserkrankungen der Gebärmutterschleimhaut (Endometriumkarzinomen).

• Bei Krebserkrankungen des Kopf-Hals-Bereiches

• Zur palliativen Therapie bei Lokalrezidiven und Fernmetastasierung;

• in Verbindung mit Strahlentherapie bei unvorbehandelten Patienten mit inoperablen lokal fortgeschrittenen Tumoren (auch als Einzeltherapie).

• Zur palliativen Polychemotherapie bei fortgeschrittenen Harnblasenkarzinomen.

• Zur adjuvanten und neoadjuvanten Kombinationschemotherapie von Krebserkrankungen der Knochen (Osteosarkomen).

Tumore, Karzinome und Sarkome sind bösartige Gewebsneubildungen.

Cis-GRY 50 mg/50 ml darf nicht angewendet werden,

Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Cis-GRY 50 mg/50 ml ist erforderlich,

Es handelt sich bei Cisplatin um eine mutagene und potentiell karzinogene Substanz. Bei der Zubereitung und Applikation sind die Sicherheitsmaßnahmen für gefährliche Stoffe einzuhalten. Die Zubereitung muss mit Schutzhandschuhen, Mundschutz und Schutzkleidung durch hierfür ausgebildetes Personal erfolgen.

Cisplatin reagiert mit Aluminium unter Bildung eines schwarzen Präzipitats aus Platin. Hierdurch wird seine antineoplastische (tumorhemmende) Aktivität herabgesetzt. Cisplatin darf deshalb nicht mit aluminiumhaltigen Infusionsbestecken, Spritzen und Injektionsnadeln verabreicht werden.

Cisplatin ist in vitro inkompatibel mit Mesna. Deshalb müssen bei Behandlungsschemata, in denen Cisplatin, Cyclophosphamid bzw. Ifosfamid und Mesna kombiniert werden, in vitro Wechselwirkungen mit Cisplatin und Mesna vermieden werden.

Haut- und Schleimhautkontakte mit Cisplatin sind zu vermeiden! Im Falle einer Kontamination die betreffenden Stellen sofort mit reichlich Wasser abspülen.

Die Cisplatinlösung darf weder Ausfällungen noch Verfärbungen vor Gebrauch aufweisen. Ansonsten ist sie zu verwerfen.

Empfängnisverhütende Maßnahmen:

Cisplatin kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit Cisplatin behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monaten danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen (nicht wiederherstellbaren) Infertilität (Unfruchtbarkeit) nach Therapie mit Cisplatin über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

Bei Anwendung von Cis-GRY 50 mg/50 ml mit anderen Arzneimitteln:

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden bzw. vor kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Bei der Kombination von Cisplatin mit anderen myelosuppressiv (knochenmarkschädigend) wirkenden Substanzen oder therapeutischen Maßnahmen wie Radiotherapie ist mit einer Verstärkung der Knochenmarktoxizität (Knochenmarkschädigung) zu rechnen.

Nephrotoxische (nierenschädigende) und ototoxische (gehörschädigende) Substanzen (z.B. Antibiotika der Aminoglykosid- und Cephalosporinreihe oder Amphotericin B) sowie neurotoxische (nervenschädigende) Verbindungen dürfen nicht gleichzeitig mit Cisplatin verabreicht werden, da hier mit Verstärkung der Nephro-, Oto- und Neurotoxizität zu rechnen ist.

Wenn Cisplatin bei Patienten, die mit Allopurinol, Colchizin, Probenecid oder Sulfinpyrazon (Arzneistoffen zur Behandlung der Gicht) behandelt werden, verabreicht wird, kann aufgrund cisplatinbedingter Harnsäureerhöhung eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel erforderlich sein.

Chelatbildner, wie z.B. Penicillamin (Arzneistoff z.B. gegen Schwermetallvergiftung), sollten nicht gleichzeitig mit Cisplatin verabreicht werden, da die Wirksamkeit von Cisplatin herabgesetzt wird.

Vorwiegend renal (über die Nieren) eliminierte Substanzen (z.B. Zytostatika (Tumorhemmstoffe) wie Bleomycin, Methotrexat) sollten wegen einer möglicherweise reduzierten renalen Ausscheidung nur mit Vorsicht während oder nach der Behandlung mit Cisplatin gegeben werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Cisplatin und Antikonvulsiva (krampflösenden Mitteln) (z.B. Phenytoin zur Behandlung der Epilepsie) kann deren Plasmaspiegel in einen subtherapeutischen Bereich absinken (eine Dosisanpassung der Antikonvulsiva kann erforderlich sein).

In einer randomisierten Studie bei fortgeschrittenem Ovarialkarzinom (Eierstockkrebs) wurde die Cisplatintherapie durch gleichzeitige Gabe von Pyridoxin (Vitamin B₆) und Hexamethylmelamin (Tumorhemmstoff) negativ beeinflusst.

Ein Raynaud-Phänomen (Durchblutungsstörungen z.B. an den Fingern) kann auftreten, wenn Cisplatin in Kombination mit Bleomycin oder Vinblastin (Tumorhemmstoffe) gegeben wird.

Die Kombination aus Cisplatin und Docetaxel (Tumorhemmstoff) rief eine dosisabhängige sensorische Neuropathie (Nervenleiden) hervor, die stärker ausgeprägt war als die der Einzelstoffe bei ähnlicher Dosierung.
Bei Anwendung von Cisplatin in Kombination mit Paclitaxel (Tumorhemmstoff ) wurde häufig (bei 70% der Patienten oder darüber) Neurotoxizität (Nervenschädigung) beobachtet.

Eine forcierte Diurese (erzwungene Harnausscheidung) sollte auf keinen Fall mit Schleifendiuretika (Gruppe harntreibender Mittel) herbeigeführt werden (Gefahr der Tubulusschädigung und gesteigerter Ototoxizität).

Cisplatin wirkt immunsuppressiv (Unterdrückung der körpereigenen Infektionsabwehr) . Daher sollten Lebendimpfstoffe (z.B. Virusvakzine) innerhalb von drei Monaten nach Beendigung der Behandlung mit Cisplatin nicht gegeben werden.
Kontrastmittel können das nephrotoxische (nierenschädigende) Potential von Cisplatin verstärken. In einem Einzelfall wurde über eine lebensbedrohliche Nephrotoxizität bei einem Patienten berichtet, dessen Lungentumor mit Cisplatin, Cyclophosphamid, Etoposid und Kortikosteroiden behandelt wurde und dem gleichzeitig Kontrastmittel zur Computertomographie intravenös injiziert wurden.

Die Behandlung mit Cisplatin und Etoposid (Tumorhemmstoff ) führte in Einzelfällen bei Lungentumorpatienten mit peripherer vaskulärer Erkrankung zu akutem Arterienverschluss.

In einigen Fällen wird ein verringerter Lithium-Spiegel nach einer Cisplatinbehandlung (in Kombination mit Bleomycin und Etoposid) beobachtet. Der Lithiumspiegel muss daher während der Cisplatintherapie kontrolliert werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Fragen Sie vor der Einnahme/Anwendung von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Cisplatin darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Frauen sollten während der Behandlung mit Cisplatin nicht schwanger werden.

Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Während der Behandlung darf nicht gestillt werden.

Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:

Cisplatin kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

Fahren Sie dann nicht Auto oder andere Fahrzeuge! Bedienen Sie keine elektrischen Werkzeuge oder Maschinen! Arbeiten Sie nicht ohne sicheren Halt!

Cis-GRY 50 mg/50 ml wird durch Ihren Arzt angewendet.

Die Behandlung sollte nur von Ärzten, die in der Tumorbehandlung erfahren sind, in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik erfolgen.

Bei der Anwendung von Cisplatin ist eine strenge Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich, die auch Überlegungen zur Anwendung gleich wirksamer nebenwirkungsärmerer Zytostatika (Tumorhemmstoffe) einschließen muss.

Auf eine ausreichende antiemetische (brechreizhemmende) Therapie, am besten mit Serotonin-Rezeptor-Antagonisten mit oder ohne Dexamethason ist zu achten. Größere Flüssigkeitsverluste durch Erbrechen oder Diarrhoe (Durchfall) sind zu ersetzen.

Nach Gabe von Cisplatin können bei 25 % - 30 % der Patienten erhöhte Harnsäurewerte im Blut nachgewiesen werden, besonders nach höheren Dosen von Cisplatin. Diese erhöhten Harnsäurewerte, die meist 3 - 5 Tage nach Verabreichung von Cisplatin auftreten, können z.B. durch Gabe von Allopurinol gesenkt werden.

Falls vom Arzt nicht anders verordnet, ist die übliche Dosis:

Prähydratation (Flüssigkeitszufuhr vor der Behandlung):

Etwa 2 - 12 Stunden vor der Applikation von Cisplatin ist eine Prähydratation mit 0,5 - 1,5 (2,0) Liter isotonischer Natriumchloridlösung/m² Körperoberfläche (KOF) als Infusion über mindestens 2-3 Stunden nötig.

Cisplatin-Applikation:

Kurzinfusion:
I.v.-Infusion bei niedriger Dosierung (bis 20 mg/m²KOF) über 30 Minuten (die zu verabreichende Cisplatindosis wird unmittelbar im Anschluss an eine i.v. Gabe von 62,5 ml 20%iger D-Mannitollösung gegeben);

oder

Langzeitinfusion:

I.v.-Infusion über 1 - 8 Stunden (die zu verabreichende Cisplatindosis wird mit 1-2 Liter isotonischer Natriumchloridlösung verdünnt. Die Lösung kann 50 g Glucose pro Liter und 18,75 g D-Mannitol pro Liter enthalten).

Dosierungen in der Monochemotherapie (alleinige Gabe von Cis-GRY50 mg/50 ml) bei Erwachsenen und Kindern:

1) 50-120 mg Cisplatin/m² Körperoberfläche (KOF) in 3 - 4 wöchigen Abständen
oder

2) 15-20 mg Cisplatin/m² KOF, Tage 1-5 in 3 - 4 wöchigen Abständen.

Im Allgemeinen wird Cisplatin in Chemotherapiekombinationen (Kombination mit anderen Tumorhemmstoffen) angewandt, in denen die Dosis entsprechend reduziert wird.

Posthydratation (Flüssigkeitszufuhr nach der Behandlung):

In der Phase nach Gabe des Cisplatins ist für die folgenden (6-12) 24 Stunden (dosisabhängig) eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr (2-3 Liter isotonischer Natriumchloridlösung/m² KOF mit 5%iger Glucoselösung im Verhältnis 1:1,5) sicherzustellen.

Das Urinvolumen sollte während der Posthydratation mindestens 100-200 ml pro Stunde betragen. Bei ungenügender Ausscheidung muss eine forcierte Diurese z.B. durch D-Mannitol-Gabe veranlasst werden (aber nicht durch Gabe von Schleifendiuretika!).

Forcierte Diurese (erzwungene Harnausscheidung):

Bei ordnungsgemäßer Prä- und Posthydratation und normaler Nierenfunktion kann bei Cisplatindosen unter 60 mg/m² KOF die Gabe von D-Mannitol zur Induktion einer Diurese (Harnausscheidung) durch sorgfältige Flüssigkeits-Bilanzierung und Gewichtskontrolle ersetzt werden. Bei einer Flüssigkeitsretention 1000 ml muss D-Mannitol gegeben werden.

Bei Cisplatindosen über 60 mg/m² KOF ist die i.v.-Applikation von D-Mannitol (8 g/m² KOF = 40 ml/m²KOF einer 20%igen D-Mannitollösung) unmittelbar vor der ersten Cisplatingabe obligat.

Erst nach Eintritt einer minimalen Diurese von 250 ml innerhalb 30 Minuten darf mit der Cisplatinverabreichung begonnen werden.

Während der Therapie mit Cisplatin ist auf einen Elektrolytverlust insbesondere bezüglich Kalium-, Magnesium- und Calcium-Ionen und eine entsprechende Substitution (Ersetzung) zu achten.

Cisplatin sollte in Mono- oder Kombinationstherapie bis zum Abschluss eines vollständigen Therapiezyklus angewendet werden. Bei Auftreten von Nebenwirkungen oder Organschäden, die zu einer Kontraindikation führen, ist ein Therapieabbruch zu erwägen.

Eine forcierte Diurese (erzwungene Harnausscheidung) darf auf keinen Fall mit Schleifendiuretika (bestimmte Gruppe von harntreibenden Arzneistoffen) durchgeführt werden.

Art der Anwendung

Cis-GRY 50 mg/50 ml ist nur für die Infusion in die Vene (intravenös) bestimmt.

Vor Therapiebeginn, während der Therapie und vor jedem Behandlungskurs müssen die Nierenfunktion, Magnesium-, Natrium-, Kalium- und Calcium-Ionen-Spiegel, das Blutbild, das Gehör (inkl. Audiogramm) sowie die Leber und die neurologischen Funktionen (Funktionen des Nervensystems) untersucht werden. Das Blutbild sollte während der Therapie zusätzlich in wöchentlichen Abständen überwacht werden.

Ein Therapiekurs sollte erst nach Normalisierung der vorgenannten labordiagnostischen Werte und Organfunktionen durchgeführt werden, insbesondere erst dann, wenn folgende Laborparameter erreicht sind:

Serum-Kreatinin 130 µmol/l bzw. 1,5 mg/100 ml

Harnstoff < 25 mg/100 ml

Thrombozytenzahl > 100 000/µl

Leukozytenzahl > 4000/µl

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Behandlung bestimmt der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung des Krankheitsbildes, des angewendeten Therapieprotokolls sowie der individuellen Therapiesituation.

Hinweise für die Handhabung

Injektionsnadeln oder Infusionsbestecke dürfen kein Aluminium enthalten, da Aluminium mit Cisplatin reagiert und sich ein Niederschlag bilden kann, der unter anderem auch zu Verlust an Wirksubstanz führt.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von Cis-GRY 50 mg/50 ml zu stark oder zu schwach ist.

Wenn eine größere Menge Cis-GRY 50 mg/50 ml angewendet wurde als empfohlen

Bei einer Überdosierung treten die im Abschnitt 4 beschriebenen Nebenwirkungen verstärkt auf. In der Regel steht die Knochenmarkschädigung im Vordergrund.

Eine Überdosierung ist potentiell letal und führt u.a. zu folgender Symptomatik:

Leberversagen, Taubheit, Toxizität (Schädigungen) am Auge (einschließlich Netzhautablösung), unstillbares Erbrechen bzw. Brechreiz und/oder Neuritis (Nervenentzündung).

Eine direkte Beeinflussung des Atemzentrums mit lebensbedrohlichen Ventilationsstörungen (Störungen der Atmung) und Störungen des Säure-Basen-Gleichgewichts ist bei Überdosierung ( 200 mg/m² KOF) durch Passage der Blut-Hirn-Schranke möglich.

Nach Überdosierung sollten die Patienten wegen der Gefahr einer verspätet auftretenden Toxizität für weitere 3-4 Wochen beobachtet werden.

Ein spezifisches Antidot (Gegenmittel) gegen Cisplatin ist nicht bekannt. Die Sofortmaßnahmen bei schweren Unverträglichkeitsreaktionen bestehen in sofortigem Abbruch der Therapie, symptomatischer Behandlung, ggf. Schocktherapie.

Im Einzelnen werden folgende Gegenmaßnahmen empfohlen:

Bei Nierenfunktionsstörungen

Durch ausreichende Hydratation (Flüssigkeitszufuhr) vor und nach der Verabreichung von Cisplatin können die Häufigkeit und der Schweregrad der Nierenfunktionsstörungen erheblich reduziert werden (siehe Abschnitt 3 „Wie ist Cis-GRY 50 mg/50 ml anzuwenden?"). Modulatoren können zur Reduktion der nephrotoxischen (nierenschädigenden) Wirkung von Cisplatin verwendet werden.

Bei Hyperurikämie (Harnsäurevermehrung im Blut)

Erhöhte Serumharnsäurespiegel können durch Allopurinolgabe reduziert werden.

Bei Plasmaelektrolytverlusten (Verlust bestimmter Mineralstoffe im Blut)

Klinisch relevante Elektrolytverluste (meist Natrium, Magnesium, Calcium, siehe Abschnitt 4 "Welche Nebenwirkungen sind möglich") können durch entsprechende Elektrolytsubstitution kompensiert (ausgeglichen) werden.

Bei anaphylaktischen Reaktionen (Überempfindlichkeitsreaktionen)

Symptomatische Behandlung, z.B. mit Sympathomimetika, Kortikoiden und Antihistaminika (Mittel zur Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen).

Dialysebehandlung ("Blutwäsche")

Cisplatin ist zwei Stunden nach der Verabreichung zu über 90% an Plasmaproteine gebunden. Aufgrund dieser schnellen Proteinbindung ist Cisplatin nur in den ersten zwei Stunden nach der Verabreichung dialysierbar. Unmittelbar nach der Cisplatinverabreichung können ca. 8% der verabreichten Dosis aus dem Plasma durch Dialyse ("Blutwäsche") entfernt werden.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

Wie alle Arzneimittel kann Cis-GRY 50 mg/50 ml Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Die Nebenwirkungen sind dosisabhängig und können kumulativ sein.

Erkrankungen der Niereund der Harnwege

Die Nephrotoxizität (Nierenschädigung) stellt den dosislimitierenden (dosisbegrenzenden) Faktor für Cisplatin dar. Dispositionsfaktoren (wegbereitende Faktoren) für die Nephrotoxizität sind eine Hyperurikämie (Vermehrung von Harnsäure im Blut) oder Hypalbuminämie (Verminderung von Albumin im Blut).

Eine dosisabhängige und bei Mehrfachgabe zunehmende Beeinträchtigung der Nierenfunktion äußert sich vor allem in einer Erhöhung des Serumharnstoffs, des Serumkreatinins und der Serumharnsäure sowie einer Verminderung der Kreatinin-Clearance (Messwerte mit Bedeutung für die Nierenfunktion). Selten kommt es zu einer Mikrohämaturie (Nachweis von Blutspuren im Harn). Eine Vermehrung der Harnsäure im Blut (Hyperurikämie) wird in 25-30% der Fälle beobachtet. Hyperurikämie kann als Folge schneller Lyse von neoplastischen Zellen auftreten (siehe auch Abschnitt 3 „Wenn eine größere Menge Cis-GRY 50 mg/50 ml angewendet wurde als empfohlen“). Sie kann asymptomatisch sein oder mit Gichtanfällen einhergehen.

Die cisplatininduzierte Nephrotoxizität kann in eine akute Phase mit Elektrolytverschiebung, insbesondere einer Hypomagnesiämie (Magnesiummangel im Blut), sowie akuter Einschränkung der glomerulären Filtrationsrate (Maß für die Nierenfunktion), und eine chronische Phase mit Einschränkung der Kreatinin-Clearance mit erhöhtem Serumkreatinin oder ohne erhöhtes Serumkreatinin unterschieden werden.

Die Nierenfunktionsstörungen können 2-3 Tage oder zwei Wochen nach der ersten Cisplatindosis auftreten. Bei der Verabreichung höherer Dosen oder bei wiederholter Gabe in kurzen Zeitabständen kann ein akutes Nierenversagen infolge von Tubulusnekrosen (Absterben von Nierenkanälchen) auftreten, das zu Urämie (Harnvergiftung) und Anurie (fehlender Harnausscheidung) führen kann. Das Nierenversagen kann irreversibel (nicht wiederherstellbar) sein.

Um diese schwerwiegenden Nierenfunktionsstörungen zu verhindern, ist unbedingt eine ausreichende Prä- und Posthydratation (Flüssigkeitszufuhr vor und nach der Behandlung) erforderlich.

Die gleichzeitige Gabe von anderen nephrotoxischen Substanzen wie Aminoglykosiden (bestimmte Antibiotika) oder Amphotericin B (pilzhemmendes Mittel) erhöht das Risiko einer Nephrotoxizität.

In einem Einzelfall wurde über das Auftreten eines akuten Fanconi Syndroms nach Cisplatinbehandlung berichtet.

Erkrankungen des Nervensystems

Die Neurotoxizität (Schädigung des Nervensystems) stellt nach der Nephrotoxizität (Nierenschädigung) die zweitwichtigste Form der chronischen Toxizität dar und kann z.B. in Form peripherer Neurotoxizität, Hörverlust, Sehstörungen und Krämpfen auftreten.

Schwere Neuropathien (Schäden des Nervensystems) sind bei Patienten aufgetreten, die Cisplatin in höherer Dosierung oder häufiger als empfohlen erhalten haben.

Periphere Neuropathien mit Parästhesien (Missempfindungen), Muskelschwäche, Krämpfen und Verlust motorischer Funktionen (Bewegungsfunktionen) sowie Verlust des Tast- und Geschmackssinns werden vor allem nach längerer Cisplatingabe (4-7 Monate) beobachtet. Sie können aber auch nach einmaliger Verabreichung auftreten. Die bei peripherer Toxizität (Nervenschädigung) praktisch immer auftretende Reduktion oder der Verlust der Perzeption (Wahrnehmung) im Bereich der Hände und/oder Füße ähnelt klinisch der Neuropathie (Nervenleiden) bei Vitamin-B₁₂-Mangel.

Neurotoxizität kann auch nach Absetzen der Behandlung fortschreiten. Über Lhermittes-Zeichen (Nackenbeugezeichen), eine Myelopathie (Schäden des Rückenmarks) im Wirbelsäulenbereich und eine autonome Neuropathie (Schäden des sog. vegetativen Nervensystems) wurde berichtet. Die Behandlung sollte bei ersten Anzeichen solcher Symptome abgesetzt werden.

Die Neurotoxizität kann reversibel (rückbildungsfähig) sein. Sie ist bei 30-50% der Patienten irreversibel (nicht wiederherstellbar), auch nach Abbruch der Behandlung.

Die Häufigkeit und der Schweregrad der peripheren Neuropathie scheinen primär von der Höhe der kumulativen (seit Beginn der Behandlung verabreichten) Cisplatindosis abzuhängen.

Es wurde über zerebrale Störungen (Verwirrtheitszustände, verwaschene Sprache, Gedächtnisverlust, Paralysis (Lähmungen)) berichtet.

Im Zusammenhang mit einer Cisplatintherapie wurde in Einzelfällen über das Auftreten akuter zerebrovaskulärer (die Blutgefäße des Hirns betreffend) Komplikationen berichtet. Selten wurde über zerebrale Arteriitis (Entzündung einer Gehirnarterie) berichtet. In einem Einzelfall kam es z.B. zu einem Karotisverschluss (Verschluss der Halsschlagader) mit ischämischer zerebraler Läsion (durch Blutmangel bedingte Schädigung des Hirns).

In Einzelfällen wurde im Zusammenhang mit einer Cisplatinbehandlung das Auftreten von Enzephalopathien (Hirnleiden) beobachtet.

Blutbildendes System

Cisplatin hat meist nur eine schwache, reversible (rückbildungsfähige) und dosisabhängige Hemmwirkung auf die Knochenmarkfunktion bei 25-30% der Patienten.

Die Knochenmarkschädigung äußert sich in einem Abfall der Leukozyten (weißen Blutzellen) Thrombozyten (Blutplättchen) sowie der Erythrozyten (roten Blutzellen).

Der stärkste Abfall der Leukozyten (unter 1,5 x 10⁹/l bei 5 % der Patienten) wird nach etwa 14 Tagen der Behandlung mit Cisplatin erreicht und die Erholungsphase beträgt 21-45 Tage. Der stärkste Abfall der Thrombozyten (unter 50 x 10⁹/l bei weniger als 10% der Patienten) wird nach 21 Tagen beobachtet. Die Erholungsphase beträgt 28-45 Tage. Gelegentlich steht auch ein Hämoglobinabfall (Absinken der Werte des roten Blutfarbstoffes) im Vordergrund.

Cisplatin, der Wirkstoff von Cis-GRY 50 mg/50 ml, kann Erythrozyten (rote Blutzellen) sensibilisieren (überempfindlich machen) und somit manchmal eine direkte Coombs-positive hämolytische Anämie (Blutarmut durch Auflösung roter Blutzellen) hervorrufen, die nach Absetzen des Cisplatins reversibel ist.

Die Häufigkeit, Schwere und Bedeutung dieses Effektes im Verhältnis zu anderen hämatologischen Toxizitätsreaktionen (schädlichen Wirkungen bzgl. des blutbildenden Systems) ist nicht gesichert; trotzdem sollte die Möglichkeit eines hämolytischen Prozesses (Auflösung roter Blutzellen) bei jedem Patienten, der Cisplatin erhält und einen ungeklärten Hämoglobinabfall (Absinken der Werte des roten Blutfarbstoffes) zeigt, in Erwägung gezogen werden.

Der hämolytische Prozess ist nach Absetzen der Therapie reversibel.

Bei etwa 9-40% der Patienten wird, zumeist nach längerer Therapie, eine normochrome Anämie (Blutarmut) beobachtet.
Schwere Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion einschließlich Agranulozytose und/oder aplastische Anämie mit zum Teil tödlich verlaufenden Infektionen sind nach hohen Cisplatindosen ( 120 mg/m² Körperoberfläche bzw. 4‑6 mg/kg Körpergewicht) bzw. nach hoher kumulativer Cisplatingesamtdosis möglich.

Erkrankungen des Ohrs

Die Hörschädigung erstreckt sich überwiegend auf einen Verlust der Wahrnehmung im Bereich hoher Frequenzen über 2000 Hz, kann aber in ca. 10-15% der Fälle auch den normalen Hörfrequenzbereich zwischen 250 und 2000 Hz erfassen. Über Hörstörungen mit Ohrenklingen oder Hörverlust im hohen Frequenzbereich (4000-8000 Hz) wurde bei bis zu ca. 30% der Patienten berichtet, die eine Einzeldosis von 50 mg Cisplatin/m² Körperoberfläche erhielten. Der Hörverlust kann ein- oder beidseitig auftreten, gelegentlich wurden auch Fälle von Taubheit sowie von Vestibularis-Toxizität (Schädigung des Gleichgewichtssinnes u.a. mit Schwindel) beobachtet.

Über Hörverlust wurde in Einzelfällen auch nach einmaliger Gabe berichtet.

Die Häufigkeit und der Schweregrad der Nebenwirkungen am Gehörorgan scheinen primär von der kumulativen (seit Beginn der Behandlung verabreichten) Gesamtdosis, aber auch von der Höhe der verabreichten Einzeldosis und der Höhe der Serumspiegel abhängig zu sein. Der Mechanismus besteht in einer Schädigung der Haarzellen der basalen Windungen der Cochlea (Teil des Innenohrs). Durch Cisplatin hervorgerufene Schädigungen des Gehörorgans können möglicherweise irreversibel (nicht wiederherstellbar) sein.

Bei Kindern und älteren Patienten scheinen Hörstörungen ausgeprägter zu sein.

Eine vorherige oder gleichzeitige Schädelbestrahlung erhöht das Risiko des Auftretens einer Hörschädigung.

Audiometrische Veränderungen (Veränderungen der Hörfunktion) fanden sich bei 65-86% der Patienten, die Cisplatin als Bolusinjektion erhalten hatten. Bei Gabe des Cisplatin als ein- bis zweistündige Infusion scheint die Ototoxizität (Hörschädigung) mit 27% geringer zu sein.

Eine sorgfältige Untersuchung des Gehörorgans (inkl. Audiogramm: Hörfunktionsmessung) sollte sowohl vor Behandlungsbeginn als auch vor jedem therapeutischen Wiederholungskurs erfolgen.

Augenerkrankungen

In seltenen Fällen wurden Entzündungen der Sehnerven mit Sehstörungen einschließlich Erblindung beobachtet, die nach sofortigem Absetzen der Therapie in leichteren Fällen im Allgemeinen reversibel (rückbildungsfähig) waren.

Papillenödeme mit Sehstörungen wurden beobachtet.

In Einzelfällen wurden bei der Behandlung mit Cisplatin in hohen Dosen Veränderungen der Retina (Netzhaut) mit Sehstörungen beobachtet.

Über eine retrobulbäre Neuritis (entzündliche Veränderung am Sehnerv) mit Visusverlust wurde berichtet. In Einzelfällen trat kortikale (durch Schädigung der Hirnrinde) Blindheit auf. Es wurden nach Cisplatintherapie Störungen der Augenbewegungen beobachtet.

Bei Anwendung einer Hochdosistherapie wurden Störungen der Farbwahrnehmung beobachtet.

Die gestörte Farbwahrnehmung äußert sich in einem Verlust der Farbunterscheidung, besonders im blau-gelb-Bereich. Bei einer Funduskopie findet sich lediglich eine irreguläre retinale Pigmentation im Bereich der Makula.

Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes

Cisplatin, der Wirkstoff von Cis-GRY 50 mg/50 ml, zählt zu den stark emetogen wirkenden (brechreizerzeugenden) Zytostatika (Tumorhemmstoffen). Mit Nebenwirkungen im Magen-Darm-Bereich in Form von Appetitlosigkeit, Übelkeit, zum Teil mit Erbrechen sowie Durchfall und Bauchschmerzen ist bei 70-80% der Patienten zu rechnen. In seltenen Fällen treten Singultus (Schluckauf) und Mukositis (Schleimhautentzündung) auf. In seltenen Fällen wurde auch eine Stomatitis (Mundschleimhautentzündung), teilweise stärker ausgeprägt, und Zahnfleischbluten beobachtet. Es wurden Metallablagerungen im Zahnfleisch beobachtet.

Übelkeit und Erbrechen beginnen meist 1-4 Stunden nach Cisplatingabe und halten in der Regel 1-2 Tage an, können aber bis zu einer Woche andauern.

Aus diesem Grunde muss eine vorbeugende effektive antiemetische (brechreizhemmende) Therapie, eventuell unter zusätzlicher Gabe von Sedativa bzw. Neuroleptika (Beruhigungsmittel), integraler Bestandteil einer Therapie mit Cisplatin sein.

Überlegene Wirkung haben dabei Serotoninantagonisten vom Typ des Ondansetron (bestimmte brechreizhemmende Mittel), evtl. kombiniert mit Dexamethason. Auch eine Cisplatin-Langzeitinfusion kann diese Beschwerden abschwächen.
Flüssigkeitsverluste in Folge von Erbrechen und Durchfall müssen wieder ausgeglichen werden.

Lebererkrankungen

Selten bis gelegentlich treten reversible (rückbildungsfähige) Leberfunktionsstörungen auf und zeigen sich durch Erhöhung der Serumtransaminasen und des Bilirubins (Messwerte für die Leberfunktion).

Herz-Kreislauf-System

In Einzelfällen wurden auch Herzrhythmusstörungen (Störungen der Herzschlagfolge), Bradykardie, Tachykardie (verminderte bzw. gesteigerte Herzfrequenz) sowie Herzversagen beobachtet. Selten zeigten sich EKG-Veränderungen. Während Kombinationstherapien mit anderen Zytostatika kam es in Einzelfällen zu Herzstillstand.

Intimareizungen (Reizungen der Gefäßinnenhaut) können auftreten.

Akute ischämische Reaktionen (Reaktionen infolge von Durchblutungsstörungen), wie z.B. Apoplexie (Schlaganfall), Myokardinfarkt (Herzinfarkt), Angina pectoris (Durchblutungsstörungen des Herzmuskels), Raynaud-Syndrom (Durchblutungsstörungen z.B. der Finger) können insbesondere in Kombination mit anderen Zytostatika (Tumorhemmstoffen), unabhängig von der Dosierung oder Therapiedauer, auftreten.

Bei intravenöser Injektion können an der Injektionsstelle lokale Ödeme (Wasseransammlung) und Schmerz, Erytheme (entzündliche Hautrötung), Hautulzerationen (Geschwüre) und lokale Venenentzündungen auftreten.
Bei versehentlich paravasaler Injektion kann es zu lokalen Gewebereizungen (Entzündung, Fibrose, Nekrose) kommen.

Akute Überempfindlichkeitsreaktionen (Allergische Reaktionen)

In seltenen Fällen wurde kurze Zeit nach Verabreichung von Cisplatin über anaphylaktische Reaktionen mit Hautausschlag, maculopapulösen Hautausschlägen, Urticaria, Erythemen, Pruritus, erhöhter Herzfrequenz, Blutdruckabfall, Atemnot, Bronchospasmus, Ödemen und Fieber berichtet. Diese Reaktionen können z.B. mit Gaben von Sympathomimetika, Kortikoiden und Antihistaminika (Mittel zur Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen) behandelt werden.

Keimdrüsen

Störungen der Spermatogenese (Samenreifung) und der Ovulation (Eisprung) wurden beschrieben.

Cisplatin kann dosisabhängig zu einer reversiblen (rückbildungsfähigen) oder irreversiblen (nicht rückbildungsfähigen) Infertilität (Unfruchtbarkeit) führen.

Elektrolytstörungen

Eine klinisch relevante Hyponatriämie (Natriumverminderung im Blut) , Hypophosphatämie (Phosphatverminderung im Blut), Hypokaliämie (Verminderung von Kalium im Blut), Hypomagnesiämie (Verminderung von Magnesium im Blut) und durch erniedrigte Calciumspiegel bedingte Muskelkrämpfe (hypocalcämische Tetanie) und/oder EKG-Veränderungen können in seltenen Fällen auftreten. Sie sind Folge einer cisplatininduzierten Nierentubulusschädigung, welche eine Abnahme der tubulären Rückresorption dieser Kationen bewirkt.

Sonstige Nebenwirkungen

Haarausfall, Haut- und Schleimhautentzündungen können auftreten. In einem Einzelfall wurde im Zusammenhang mit einer Cisplatintherapie über exfoliative Dermatitis berichtet.

Gelegentlich kann Cisplatin eine Hypercholesterinämie (Vermehrung von Cholesterin im Blut) hervorrufen.

Eine Unterdrückung der Immunantwort (Abwehrreaktion gegen Krankheitserreger) nach Cisplatingabe wurde beobachtet.

In Einzelfällen kam es im Zusammenhang mit einer Cisplatintherapie zu einer inadäquaten (gestörten) Adiuretin-Sekretion (Hormon zur Kontrolle des Wasserhaushaltes im Körper).

Es kann eine schmerzhafte Gynäkomastie (Vergrößerung der Brustdrüse) auftreten.

In seltenen Fällen wurde Erhöhung der Serumamylase (bestimmtes Serumenzym) beobachtet. Gelegentlich wurden erhöhte Eisenspiegel registriert.

Weiterhin wurde in seltenen Fällen eine thrombotische Mikroangiopathie (Schädigung kleiner Blutgefäße) mit dem Auftreten eines hämolytisch-urämischen Syndroms (Auflösung roter Blutzellen und Nierenschädigung) beschrieben.

Nach Behandlung mit Cisplatin und 5-Fluorouracil trat in einem Einzelfall eine pulmonale Fibrose (Bindegewebsvermehrung der Lunge) auf.

In Einzelfällen trat eine Lungentoxizität bei Patienten auf, die mit Cisplatin in Kombination mit Bleomycin behandelt wurden.

Cisplatin kann eine Myalgie (Muskelschmerz) hervorrufen.

Nach Behandlung mit Cisplatin wurde in Einzelfällen eine Pankreatitis (Bauchspeicheldrüsenentzündung) beobachtet.

Selten wurde im Zusammenhang mit Cisplatin die Entwicklung einer akuten Leukämie (nichtlymphatische Leukämie) beobachtet. In diesen Berichten wurde Cisplatin im Allgemeinen in Kombination mit anderen Wirkstoffen, die ebenfalls Leukämie hervorrufen können, verabreicht. Nach Behandlung mit cisplatinhaltigen Regimen wurde in Einzelfällen über ein myelodysplastisches Syndrom berichtet.

Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn einer der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind.

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Etikett/Umkarton nach „Verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.

Aufbewahrungsbedingungen

Cis-GRY50 mg/50 ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, muss vor Licht geschützt zwischen +15 °C und +25 °C aufbewahrt werden.

Hinweis auf Haltbarkeit nach Anbruch oder Zubereitung

Sie dürfen Cis-GRY 50 mg/50 ml nicht verwenden, wenn Sie folgendes bemerken:

Die Cisplatinlösung darf weder Ausfällungen noch Verfärbungen vor Gebrauch aufweisen. Ansonsten ist sie zu verwerfen.

Die gebrauchsfertige verdünnte Infusionslösung (siehe Abschnitt 3 „Wie ist Cis-GRY 50 mg/50 ml anzuwenden?“) ist bei aseptischer Herstellung und Lagerung unter Lichtschutz bei Raumtemperatur 72 Stunden haltbar.

Einzeldosisbehältnis, Restmenge verwerfen!

Bei der Entsorgung ist die zytotoxische Natur der Substanz zu berücksichtigen.

Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Fragen Sie Ihren Apotheker wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr benötigen. Diese Maßnahme hilft die Umwelt zu schützen.

Was Cis-GRY 50 mg/50 ml enthält:

Der Wirkstoff ist: Cisplatin

1 Durchstechflasche mit 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 50 mg Cisplatin.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Natriumchlorid, Salzsäure, Wasser für Injektionszwecke

Wie Cis-GRY 50 mg/50 ml aussieht und Inhalt der Packung:

Cis-GRY 50 mg/50 ml ist eine klare, farblose bis schwach gelbe Lösung, die frei ist von Schwebstoffen.

Packung mit 1 Durchstechflasche mit 50 mg / 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (N1)

Packung (Bündelpackung) mit 5 Durchstechflaschen mit je 50 mg / 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (N1)

Packung (Bündelpackung) mit 10 Durchstechflaschen mit je 50 mg / 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (N2)

Pharmazeutischer Unternehmer

GRY-Pharma GmbH

Kandelstraße 10

D-79199 Kirchzarten

Telefon 0 76 61 / 98 45 – 01

Telefax: 0 76 61 / 71 59

Hersteller

Pharmachemie B.V.
Swensweg 5
NL-2031 GA Haarlem (Niederlande)
Telefon 00 31 / 23 / 51 47 14 7
Telefax 00 31 / 23 / 53 12 87 9

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt überarbeitet im 07/2008.

Dieses Arzneimittel ist verschreibungspflichtig.

Weitere Stärken und Packungsgrößen

Cis-GRY 10 mg / 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Packung mit 1 Durchstechflasche mit 10 mg / 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (N1)

Packung (Bündelpackung) mit 10 Durchstechflaschen mit je 10 mg / 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (N2)

Cis-GRY 100 mg / 100 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Packung mit 1 Durchstechflasche mit 100 mg / 100 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (N1)

Packung (Bündelpackung) mit 5 Durchstechflaschen mit je 100 mg / 100 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (N1)

Packung (Bündelpackung) mit 10 Durchstechflaschen mit je 100 mg / 100 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (N2)