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Cis-Gry 50 Mg / 50 Ml Konzentrat Zur Herstellung Einer Infusionslösung

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Version 07/08

Fachinformation

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Cis-GRY 10 mg/10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, Cis-GRY 50 mg/50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung,, Cis-GRY 100 mg/ 100 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung


Wirkstoff: Cisplatin

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Cis-GRY 10 mg / 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
1 Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält
10 mg Cisplatin

Cis-GRY 50 mg / 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
1 Durchstechflasche mit 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält
50 mg Cisplatin

Cis-GRY 100 mg / 100 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
1 Durchstechflasche mit 100 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält
100 mg Cisplatin

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung


Klare, farblose bis schwach gelbe Lösung, frei von Schwebstoffen.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Cisplatin,der Wirkstoff von Cis-GRY 10 mg/10 ml, -50 mg/50 ml, -100 mg/ 100 ml, ist als Monosubstanz bzw. in Kombination mit anderen Zytostatika bei derChemotherapie folgender Tumoren angezeigt:

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Cisplatin ist nur zur intravenösen Infusion bestimmt.

Die Behandlung sollte nur von Ärzten, die in der Tumorbehandlung erfahren sind, in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik erfolgen.

Prähydratation:

Etwa 2 - 12 Stunden vor der Applikation von Cisplatin ist eine Prähydratation mit 0,5 - 1,5 (2,0) Liter isotonischer Natriumchloridlösung/m² Körperoberfläche (KOF) als Infusion über mindestens 2-3 Stunden nötig.

Cisplatin-Applikation:

Kurzinfusion:

I.v.-Infusion bei niedriger Dosierung (bis 20 mg/m2KOF) über 30 Minuten (die zu verabreichende Cisplatindosis wird unmittelbar im Anschluss an eine i.v. Gabe von 62,5 ml 20 %iger D-Mannitollösung gegeben);

oder

Langzeitinfusion:

I.v.-Infusion über 1 - 8 Stunden (die zu verabreichende Cisplatindosis wird mit 1-2 Liter isotonischer Natriumchloridlösung verdünnt. Die Lösung kann 50 g Glucose pro Liter und 18,75 g D-Mannitol pro Liter enthalten).

Dosierungen in der Monochemotherapie bei Erwachsenen und Kindern:

1) 50-120 mg Cisplatin/m² Körperoberfläche (KOF) in 3 - 4wöchigen Abständen

oder

2) 15-20 mg Cisplatin/m² KOF, Tage 1-5 in 3 - 4wöchigen Abständen.

Im Allgemeinen wird Cisplatin in Chemotherapiekombinationen angewandt, in denen die Dosis entsprechend reduziert wird.

Posthydratation:

In der Phase nach Gabe des Cisplatins ist für die folgenden (6-12) 24 Stunden (dosisabhängig) eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr (2-3 Liter isotonischer Natriumchloridlösung/m² KOF mit 5%iger Glukoselösung im Verhältnis 1:1,5) sicherzustellen.

Das Urinvolumen sollte während der Posthydratation mindestens 100-200 ml pro Stunde betragen. Bei ungenügender Ausscheidung muss eine forcierte Diurese z.B. durch D-Mannitol-Gabe veranlasst werden (aber nicht durch Gabe von Schleifendiuretika!).

Forcierte Diurese:

Bei ordnungsgemäßer Prä- und Posthydratation und normaler Nierenfunktion kann bei Cisplatindosen unter 60 mg/m² KOF die Gabe von D-Mannitol zur Induktion einer Diurese durch sorgfältige Flüssigkeits-Bilanzierung und Gewichtskontrolle ersetzt werden. Bei einer Flüssigkeitsretention 1000 ml muss D-Mannitol gegeben werden.

Bei Cisplatindosen über 60 mg/m² KOF ist die i.v. Applikation von D-Mannitol (8 g/m² KOF = 40 ml/m² KOF einer 20%igen D-Mannitollösung) unmittelbar vor der ersten Cisplatingabe obligat.

Erst nach Eintritt einer minimalen Diurese von 250 ml innerhalb 30 Minuten darf mit der Cisplatinverabreichung begonnen werden.

Während der Therapie mit Cisplatin ist auf einen Elektrolytverlust insbesondere bezüglich Kalium-, Magnesium- und Calcium-Ionen und eine entsprechende Substitution zu achten.

Cisplatin sollte in Mono- oder Kombinationstherapie bis zum Abschluss eines vollständigen Therapiezyklus angewendet werden. Bei Auftreten von Nebenwirkungen oder Organschäden, die zu einer Kontraindikation führen, ist ein Therapieabbruch zu erwägen.

Art und Dauer der Anwendung

Cisplatin ist nur zur intravenösen Infusion bestimmt.

Vor Therapiebeginn, während der Therapie und vor jedem Behandlungskurs müssen die Nierenfunktion, Magnesium-, Natrium-, Kalium- und Calcium-Ionen-Spiegel, das Blutbild, das Gehör (inkl. Audiogramm) sowie die Leber und die neurologischen Funktionen untersucht werden. Das Blutbild sollte während der Therapie zusätzlich in wöchentlichen Abständen überwacht werden.

Ein Therapiekurs sollte erst nach Normalisierung der vorgenannten labordiagnostischen Werte und Organfunktionen durchgeführt werden, insbesondere erst dann, wenn folgende Laborparameter erreicht sind:

Serum-Kreatinin 130 µmol/l bzw. 1,5 mg/100 ml

Harnstoff < 25 mg/100 ml
Thrombozytenzahl > 100 000/µl
Leukozytenzahl > 4000/µl

Die Dauer der Behandlung bestimmt der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung des Krankheitsbildes, des angewendeten Therapieprotokolls sowie der individuellen Therapiesituation.

Bei der Anwendung von Cisplatin ist eine strenge Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich, die auch Überlegungen zur Anwendung gleich wirksamer nebenwirkungsärmerer Zytostatika einschließen muss.

Auf eine ausreichende antiemetische Therapie, am besten mit Serotonin-Rezeptor-Antagonisten mit oder ohne Dexamethason ist zu achten. Größere Flüssigkeitsverluste durch Erbrechen oder Diarrhoe sind zu ersetzen.

Nach Gabe von Cisplatin können bei 25 - 30 % der Patienten erhöhte Harnsäurewerte im Blut nachgewiesen werden, besonders nach höheren Dosen von Cisplatin. Diese erhöhten Harnsäurewerte, die meist 3 - 5 Tage nach Verabreichung von Cisplatin auftreten, können z.B. durch Gabe von Allopurinol gesenkt werden.

Injektionsnadeln oder Infusionsbestecke dürfen kein Aluminium enthalten, da Aluminium mit Cisplatin reagiert und sich ein Niederschlag bilden kann, der unter anderem auch zu Verlust an Wirksubstanz führt.

Eine forcierte Diurese darf auf keinen Fall mit Schleifendiuretika durchgeführt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Cisplatin, andere Platinverbindungen oder einen der sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Es handelt sich bei Cisplatin um eine mutagene und potentiell karzinogene Substanz. Bei der Zubereitung und Applikation sind die Sicherheitsmaßnahmen für gefährliche Stoffe einzuhalten. Die Zubereitung muss mit Schutzhandschuhen, Mundschutz und Schutzkleidung durch hierfür ausgebildetes Personal erfolgen.

Haut- und Schleimhautkontakte mit Cisplatin sind zu vermeiden. Im Falle einer Kontamination sind die betreffenden Stellen sofort mit reichlich Wasser abzuspülen.


Die Cisplatin-Lösung darf weder Ausfällungen noch Verfärbungen vor Gebrauch aufweisen. Ansonsten ist sie zu verwerfen.


Cisplatin kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit Cisplatin behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monaten danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität nach Therapie mit Cisplatin über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.


Cisplatin darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Frauen sollten während der Behandlung mit Cisplatin nicht schwanger werden. Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen (siehe Abschnitt 4.6).

Während der Behandlung darf nicht gestillt werden (siehe auch Abschnitt 5.3).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei der Kombination von Cisplatin mit anderen myelosuppressiv wirkenden Substanzen oder therapeutischen Maßnahmen wie Radiotherapie ist mit einer Verstärkung der Knochenmarktoxizität zu rechnen.

Nephrotoxische und ototoxische Substanzen (z.B. Antibiotika der Aminoglykosid- und Cephalosporinreihe oder Amphotericin B) sowie neurotoxische Verbindungen dürfen nicht gleichzeitig mit Cisplatin verabreicht werden, da hier mit Verstärkung der Nephro-, Oto- und Neurotoxizität zu rechnen ist.

Wenn Cisplatin bei Patienten, die mit Allopurinol, Colchizin, Probenecid oder Sulfinpyrazon behandelt werden, verabreicht wird, kann aufgrund cisplatinbedingter Harnsäureerhöhung eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel erforderlich sein.

Chelatbildner, wie z.B. Penicillamin, sollten nicht gleichzeitig mit Cisplatin verabreicht werden, da die Wirksamkeit von Cisplatin herabgesetzt wird.

Vorwiegend renal eliminierte Substanzen (z.B. Zytostatika wie Bleomycin, Methotrexat) sollten wegen einer möglicherweise reduzierten renalen Ausscheidung nur mit Vorsicht während oder nach der Behandlung mit Cisplatin gegeben werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Cisplatin und Antikonvulsiva (z.B. Phenytoin zur Behandlung der Epilepsie) kann deren Plasmaspiegel in einen subtherapeutischen Bereich absinken (eine Dosisanpassung der Antikonvulsiva kann erforderlich sein).

In einer randomisierten Studie bei fortgeschrittenem Ovarialkarzinom wurde die Cisplatintherapie durch gleichzeitige Gabe von Pyridoxin und Hexamethylmelamin negativ beeinflusst.

Ein Raynaud-Phänomen kann auftreten, wenn Cisplatin in Kombination mit Bleomycin oder Vinblastin gegeben wird.

Die Kombination aus Cisplatin und Docetaxel rief eine dosisabhängige sensorische Neuropathie hervor, die stärker ausgeprägt war als die der Einzelstoffe bei ähnlicher Dosierung. Bei Anwendung von Cisplatin in Kombination mit Paclitaxel wurde häufig (bei 70% der Patienten oder darüber) Neurotoxizität beobachtet.

Eine forcierte Diurese sollte auf keinen Fall mit Schleifendiuretika herbeigeführt werden (Gefahr der Tubulusschädigung und gesteigerter Ototoxizität).

Cisplatin wirkt immunsuppressiv. Daher sollten Lebendimpfstoffe (z.B. Virusvakzine) innerhalb von drei Monaten nach Beendigung der Behandlung mit Cisplatin nicht gegeben werden.

Kontrastmittel können das nephrotoxische Potential von Cisplatin verstärken. In einem Einzelfall wurde über eine lebensbedrohliche Nephrotoxizität bei einem Patienten berichtet, dessen Lungentumor mit Cisplatin, Cyclophosphamid, Etoposid und Kortikosteroiden behandelt wurde und dem gleichzeitig Kontrastmittel zur Computertomographie intravenös injiziert wurden.

Die Behandlung mit Cisplatin und Etoposid führte in Einzelfällen bei Lungentumorpatienten mit peripherer vaskulärer Erkrankung zu akutem Arterienverschluss.

In einigen Fällen wird ein verringerter Lithium-Spiegel nach einer Cisplatinbehandlung (in Kombination mit Bleomycin und Etoposid) beobachtet. Der Lithiumspiegel muss daher während der Cisplatintherapie kontrolliert werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Cisplatin darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Frauen sollten während der Behandlung mit Cisplatin nicht schwanger werden. Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Während der Behandlung darf nicht gestillt werden (siehe auch Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Cisplatin kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind dosisabhängig und können kumulativ sein.


Erkrankungen der Niere und der Harnwege


Die Nephrotoxizität stellt den dosislimitierenden Faktor für Cisplatin dar. Dispositionsfaktoren für die Nephrotoxizität sind eine Hyperurikämie oder Hypalbuminämie.


Eine dosisabhängige und bei Mehrfachgabe zunehmende Beeinträchtigung der Nierenfunktion äußert sich vor allem in einer Erhöhung des Serumharnstoffs, des Serumkreatinins und der Serumharnsäure sowie einer Verminderung der Kreatinin-Clearance. Selten kommt es zu einer Mikrohämaturie. Eine Hyperurikämie wird in 25-30% der Fälle beobachtet. Hyperurikämie kann als Folge schneller Lyse von neoplastischen Zellen auftreten (siehe auch Abschnitt 4.9 (Begleitmedikation)). Sie kann asymptomatisch sein oder mit Gichtanfällen einhergehen.


Die cisplatininduzierte Nephrotoxizität kann in eine akute Phase mit Elektrolytverschiebung, insbesondere einer Hypomagnesiämie, sowie akuter Einschränkung der glomerulären Filtrationsrate, und eine chronische Phase mit Einschränkung der Kreatinin-Clearance mit erhöhtem Serumkreatinin oder ohne erhöhtes Serumkreatinin unterschieden werden.


Die Nierenfunktionsstörungen können 2-3 Tage oder zwei Wochen nach der ersten Cisplatindosis auftreten. Bei der Verabreichung höherer Dosen oder bei wiederholter Gabe in kurzen Zeitabständen kann ein akutes Nierenversagen infolge von Tubulusnekrosen auftreten, das zu Urämie und Anurie führen kann. Das Nierenversagen kann irreversibel sein.


Um diese schwerwiegenden Nierenfunktionsstörungen zu verhindern, ist unbedingt eine ausreichende Prä- und Posthydratation erforderlich.

Die gleichzeitige Gabe von anderen nephrotoxischen Substanzen wie Aminoglykosiden oder Amphotericin B erhöht das Risiko einer Nephrotoxizität.


In einem Einzelfall wurde über das Auftreten eines akuten Fanconi Syndroms nach Cisplatinbehandlung berichtet.


Erkrankungen des Nervensystems


Die Neurotoxizität stellt nach der Nephrotoxizität die zweitwichtigste Form der chronischen Toxizität dar und kann z.B. in Form peripherer Neurotoxizität, Hörverlust, Sehstörungen und Krämpfen auftreten.


Schwere Neuropathien sind bei Patienten aufgetreten, die Cisplatin in höherer Dosierung oder häufiger als empfohlen erhalten haben.


Periphere Neuropathien mit Parästhesien, Muskelschwäche, Krämpfen und Verlust motorischer Funktionen sowie Verlust des Tast- und Geschmackssinns werden vor allem nach längerer Cisplatingabe (4-7 Monate) beobachtet. Sie können aber auch nach einmaliger Verabreichung auftreten. Die bei peripherer Toxizität praktisch immer auftretende Reduktion oder der Verlust der Perzeption im Bereich der Hände und/oder Füße ähnelt klinisch der Neuropathie bei Vitamin-B12-Mangel.


Neurotoxizität kann auch nach Absetzen der Behandlung fortschreiten. über Lhermittes-Zeichen (Nackenbeugezeichen), eine Myelopathie im Wirbelsäulenbereich und eine autonome Neuropathie wurde berichtet. Die Behandlung sollte bei ersten Anzeichen solcher Symptome abgesetzt werden.

Die Neurotoxizität kann reversibel sein. Sie ist bei 30-50% der Patienten irreversibel, auch nach Abbruch der Behandlung.

Die Häufigkeit und der Schweregrad der peripheren Neuropathie scheinen primär von der Höhe der kumulativen Cisplatindosis abzuhängen.

Es wurde über zerebrale Störungen (Verwirrtheitszustände, verwaschene Sprache, Gedächtnisverlust, Paralysis) berichtet.

Im Zusammenhang mit einer Cisplatintherapie wurde in Einzelfällen über das Auftreten akuter zerebrovaskulärer Komplikationen berichtet. Selten wurde über zerebrale Arteriitis berichtet. In einem Einzelfall kam es z.B. zu einem Karotisverschluss mit ischämischer zerebraler Läsion.

In Einzelfällen wurde im Zusammenhang mit einer Cisplatinbehandlung das Auftreten von Enzephalopathien beobachtet.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphystems

Cisplatin hat meist nur eine schwache, reversible und dosisabhängige Hemmwirkung auf die Knochenmarkfunktion bei 25-30% der Patienten.

Die Knochenmarkschädigung äußert sich in einem Abfall der Leukozyten, Thrombozyten sowie der Erythrozyten.

Der stärkste Abfall der Leukozyten (unter 1,5 x 109/l bei 5 % der Patienten) wird nach etwa 14 Tagen der Behandlung mit Cisplatin erreicht und die Erholungsphase beträgt 21-45 Tage. Der stärkste Abfall der Thrombozyten (unter 50 x 109/l bei weniger als 10% der Patienten) wird nach 21 Tagen beobachtet. Die Erholungsphase beträgt 28-45 Tage. Gelegentlich steht auch ein Hämoglobinabfall im Vordergrund.

Cisplatin kann Erythrozyten sensibilisieren und somit manchmal eine direkte Coombs-positive hämolytische Anämie hervorrufen, die nach Absetzen des Cisplatins reversibel ist.


Die Inzidenz, Schwere und Bedeutung dieses Effektes im Verhältnis zu anderen hämatologischen Toxizitätsreaktionen ist nicht gesichert; trotzdem sollte die Möglichkeit eines hämolytischen Prozesses bei jedem Patienten, der Cisplatin erhält und einen ungeklärten Hämoglobinabfall zeigt, in Erwägung gezogen werden. Der hämolytische Prozess ist nach Absetzen der Therapie reversibel.

Bei etwa 9-40% der Patienten wird, zumeist nach längerer Therapie, eine normochrome Anämie beobachtet.
Schwere Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion einschließlich Agranulozytose und/oder aplastische Anämie mit zum Teil tödlich verlaufenden Infektionen sind nach hohen Cisplatindosen ( 120 mg/m² Körperoberfläche bzw. 4‑6 mg/kg Körpergewicht) bzw. nach hoher kumulativer Cisplatingesamtdosis möglich.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Die Ototoxizität erstreckt sich überwiegend auf einen Verlust der Wahrnehmung im Bereich hoher Frequenzen über 2000 Hz, kann aber in ca. 10-15% der Fälle auch den normalen Hörfrequenzbereich zwischen 250 und 2000 Hz erfassen. Über Hörstörungen mit Ohrenklingen oder Hörverlust im hohen Frequenzbereich (4000-8000 Hz) wurde bei bis zu ca. 30% der Patienten berichtet, die eine Einzeldosis von 50 mg Cisplatin/m² Körperoberfläche erhielten. Der Hörverlust kann ein- oder beidseitig auftreten, gelegentlich wurden auch Fälle von Taubheit sowie von Vestibularis-Toxizität mit Schwindel beobachtet.

Über Hörverlust wurde in Einzelfällen auch nach einmaliger Gabe berichtet.

Die Häufigkeit und der Schweregrad der Nebenwirkungen am Gehörorgan scheinen primär von der kumulativen Gesamtdosis, aber auch von der Höhe der verabreichten Einzeldosis und der Höhe der Serumspiegel abhängig zu sein. Der Mechanismus besteht in einer Schädigung der Haarzellen der basalen Windungen der Cochlea. Durch Cisplatin hervorgerufene Schädigungen des Gehörorgans können möglicherweise irreversibel sein.

Bei Kindern und älteren Patienten scheinen Hörstörungen ausgeprägter zu sein.

Eine vorherige oder gleichzeitige Schädelbestrahlung erhöht das Risiko des Auftretens einer Hörschädigung.

Audiometrische Veränderungen fanden sich bei 65-86% der Patienten, die Cisplatin als Bolusinjektion erhalten hatten. Bei Gabe des Cisplatins als ein- bis zweistündige Infusion scheint die Ototoxizität mit 27% geringer zu sein.

Eine sorgfältige Untersuchung des Gehörorgans (inkl. Audiogramm) sollte sowohl vor Behandlungsbeginn als auch vor jedem therapeutischen Wiederholungskurs erfolgen.

Augenerkrankungen

In seltenen Fällen wurden Entzündungen der Sehnerven mit Sehstörungen einschließlich Erblindung beobachtet, die nach sofortigem Absetzen der Therapie in leichteren Fällen im Allgemeinen reversibel waren.

Papillenödeme mit Sehstörungen wurden beobachtet.

In Einzelfällen wurden bei der Behandlung mit Cisplatin in hohen Dosen Veränderungen der Retina mit Sehstörungen beobachtet.

Über eine retrobulbäre Neuritis mit Visusverlust wurde berichtet. In Einzelfällen trat kortikale Blindheit auf. Es wurden nach Cisplatintherapie Störungen der Augenbewegungen beobachtet.

Bei Anwendung einer Hochdosistherapie wurden Störungen der Farbwahrnehmung beobachtet.


Die gestörte Farbwahrnehmung äußert sich in einem Verlust der Farbunterscheidung, besonders im blau-gelb-Bereich. Bei einer Funduskopie findet sich lediglich eine irreguläre retinale Pigmentierung im Bereich der Makula.


Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Cisplatin zählt zu den stark emetogen wirkenden Zytostatika. Mit gastrointestinalen Nebenwirkungen in Form von Appetitlosigkeit, Übelkeit, zum Teil mit Erbrechen sowie Durchfall und Bauchschmerzen ist bei 70-80% der Patienten zu rechnen. In seltenen Fällen treten Singultus und eine Mukositis auf. Übelkeit und Erbrechen beginnen meist 1-4 Stunden nach Cisplatingabe und halten in der Regel 1-2 Tage an, können aber bis zu einer Woche andauern.
Aus diesem Grunde muss eine vorbeugende effektive antiemetische Therapie, eventuell unter zusätzlicher Gabe von Sedativa bzw. Neuroleptika, integraler Bestandteil einer Therapie mit Cisplatin sein.

Überlegene Wirkung haben dabei Serotoninantagonisten vom Typ des Ondansetron, evtl. kombiniert mit Dexamethason. Auch eine Cisplatin-Langzeitinfusion kann diese Beschwerden abschwächen.


Flüssigkeitsverluste in Folge von Erbrechen und Durchfall müssen wieder ausgeglichen werden.

In seltenen Fällen wurde auch eine Stomatitis, teilweise stärker ausgeprägt, und Zahnfleischbluten beobachtet. Es wurden Metallablagerungen im Zahnfleisch beobachtet.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten bis gelegentlich treten reversible Leberfunktionsstörungen auf und zeigen sich durch Erhöhung der Serumtransaminasen und des Bilirubins.

Herzerkrankungen

In Einzelfällen wurden auch Herzrhythmusstörungen, Bradykardie, Tachykardie sowie Herzversagen beobachtet. Selten zeigten sich EKG-Veränderungen. Während Kombinationstherapien mit anderen Zytostatika kam es in Einzelfällen zu Herzstillstand.

Es können Intimareizungen auftreten.

Akute ischämische Reaktionen (z.B. Apoplexie, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Raynaud-Syndrom) können insbesondere in Kombination mit anderen Zytostatika, unabhängig von der Dosierung oder Therapiedauer, auftreten.

Bei intravenöser Injektion können an der Injektionsstelle lokale Ödeme und Schmerz, Erytheme, Hautulzerationen und lokale Venenentzündungen auftreten.
Bei versehentlich paravasaler Injektion kann es zu lokalen Gewebereizungen (Entzündung, Fibrose, Nekrose) kommen.

Erkrankungen des Immunsystems

In seltenen Fällen wurde kurze Zeit nach Verabreichung von Cisplatin über anaphylaktische Reaktionen mit Hautausschlag, maculopapulösen Hautausschlägen, Urticaria, Erythemen, Pruritus, erhöhter Herzfrequenz, Blutdruckabfall, Atemnot, Bronchospasmus, Ödemen und Fieber berichtet. Diese Reaktionen können z.B. mit Gaben von Sympathomimetika, Kortikoiden und Antihistaminika behandelt werden.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Störungen der Spermatogenese und der Ovulation wurden beschrieben.

Cisplatin kann dosisabhängig zu einer reversiblen oder irreversiblen Infertilität führen.

Elektrolytstörungen

Eine klinisch relevante Hyponatriämie, Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und hypocalcämische Tetanie und/oder EKG-Veränderungen können in seltenen Fällen auftreten. Sie sind Folge einer cisplatininduzierten Nierentubulusschädigung, welche eine Abnahme der tubulären Rückresorption dieser Kationen bewirkt.

Sonstige Nebenwirkungen


Haarausfall, Haut- und Schleimhautentzündungen können auftreten. In einem Einzelfall wurde im Zusammenhang mit einer Cisplatintherapie über exfoliative Dermatitis berichtet.


Gelegentlich kann Cisplatin eine Hypercholesterinämie hervorrufen.

Nach Cisplatingabe wurden immunsuppressive Reaktionen beobachtet.
In Einzelfällen kam es im Zusammenhang mit einer Cisplatintherapie zu einer inadäquaten Adiuretin-Sekretion.

Es kann eine schmerzhafte Gynäkomastie auftreten.

In seltenen Fällen wurde eine Erhöhung der Serumamylase beobachtet. Gelegentlich wurden erhöhte Eisenspiegel registriert.

In seltenen Fällen wurde eine thrombotische Mikroangiopathie mit dem Auftreten eines hämolytisch-urämischen Syndroms beschrieben.

Nach Behandlung mit Cisplatin und 5-Fluorouracil trat in einem Einzelfall eine pulmonale Fibrose auf.

In Einzelfällen trat eine Lungentoxizität bei Patienten auf, die mit Cisplatin in Kombination mit Bleomycin behandelt wurden.

Cisplatin kann eine Myalgie hervorrufen.
Nach Behandlung mit Cisplatin wurde in Einzelfällen eine Pankreatitis beobachtet.

Selten wurde im Zusammenhang mit Cisplatin die Entwicklung einer akuten Leukämie (nichtlymphatische Leukämie) beobachtet. In diesen Berichten wurde Cisplatin im Allgemeinen in Kombination mit anderen Wirkstoffen, die ebenfalls Leukämie hervorrufen können, verabreicht. Nach Behandlung mit cisplatinhaltigen Regimen wurde in Einzelfällen über ein myelodysplastisches Syndrom berichtet.

4.9 Überdosierung

Bei einer Überdosierung treten die beschriebenen Nebenwirkungen verstärkt auf. In der Regel steht die Knochenmarkschädigung im Vordergrund.

Eine Überdosierung ist potentiell letal und führt u.a. zu folgender Symptomatik:
Leberversagen, Taubheit, Toxizität am Auge (einschließlich Netzhautablösung), unstillbares Erbrechen bzw. Brechreiz und/oder Neuritis.

Eine direkte Beeinflussung des Atemzentrums mit lebensbedrohlichen Ventilationsstörungen und Störungen des Säure-Basen-Gleichgewichts ist bei Überdosierung ( 200 mg/m² KOF) durch Passage der Blut-Hirn-Schranke möglich.

Nach Überdosierung sollten die Patienten wegen der Gefahr einer verspätet auftretenden Toxizität für weitere 3-4 Wochen beobachtet werden.

Ein spezifisches Antidot gegen Cisplatin ist nicht bekannt. Die Sofortmaßnahmen bei schweren Unverträglichkeitsreaktionen bestehen in sofortigem Abbruch der Therapie, symptomatischer Behandlung, ggf. Schocktherapie.

Im Einzelnen werden folgende Gegenmaßnahmen empfohlen:

Bei Nierenfunktionsstörungen:

Durch ausreichende Hydratation vor und nach der Verabreichung von Cisplatin können die Häufigkeit und der Schweregrad der Nierenfunktionsstörungen erheblich reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2). Modulatoren können zur Reduktion der nephrotoxischen Wirkung von Cisplatin verwendet werden.

Bei Hyperurikämie:

Erhöhte Serumharnsäurespiegel können durch Allopurinolgabe reduziert werden.

Bei Plasmaelektrolytverlusten:

Klinisch relevante Elektrolytverluste (meist Natrium, Magnesium, Calcium, siehe Abschnitt 4.8)können durch entsprechende Elektrolytsubstitution kompensiert werden.

Bei anaphylaktischen Reaktionen:

Symptomatische Behandlung, z.B. mit Sympathomimetika, Kortikoiden und Antihistaminika.

Dialysebehandlung:

Cisplatin ist zwei Stunden nach der Verabreichung zu über 90% an Plasmaproteine gebunden. Aufgrund dieser schnellen Proteinbindung ist Cisplatin nur in den ersten zwei Stunden nach Applikation dialysierbar. Unmittelbar nach der Verabreichung von Cisplatin können ca. 8% der verabreichten Dosis aus dem Plasma durch Dialyse entfernt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatikum aus der Gruppe der anorganischen Schwermetallkomplexe

ATC-Code: L01XA01


Cisplatin ist ein anorganischer Schwermetallkomplex mit zytostatischer Wirkung. Wenngleich Cisplatin auch direkt mit Makromolekülen reagieren kann, wird doch angenommen, dass es überwiegend in wässriger Lösung, streng abhängig vom pH-Wert, zunächst einem Ligandenaustausch unterliegt und erst dann rasch reagiert. Der hohe Chloridgehalt im Serum hält Cisplatin zunächst in der Dichloro-Form, so dass der Ligandenaustausch zum größten Teil erst nach Diffusion durch die Zellmembran im Zytoplasma erfolgt.


Cisplatin entfaltet seine zytotoxische Wirkung durch Bindung an alle DNS-Basen, wobei allerdings die N-7 Position des Guanins und des Adenins bevorzugt wird. Die Bindung pro Gramm Makromolekül an RNS ist dabei stärker als an DNS und diejenige an DNS stärker als an Proteine. Den Hauptanteil an DNS-Addukten bilden dabei Monostrangaddukte, die Adenin mit Guanin oder Guanin mit Guanin vernetzen und zusammen ca. 90% ausmachen. Von besonderer Bedeutung für die zytostatische Wirkung des Cisplatins ist aber die Ausbildung von Quervernetzungen ("crosslinks"), obwohl diese quantitativ nur ca. 5% aller DNS-Addukte ausmachen.


Eine Resistenz gegenüber Cisplatin kann durch stufenweise Vorbehandlung in vitro mit Cisplatin induziert werden. Als relevante Resistenzmechanismen werden eine durch Zellmembranfaktoren bedingte geringere Pharmakonaufnahme, eine Anhebung des Sulfhydrylgehaltes (z.B. Glutathion, Metallothionein) im Zytosol und/oder vermehrte DNS-Reparatur angesehen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Cisplatin steht für die intravenöse Applikation zur Verfügung. Daneben wurde es aber auch intraarteriell, intravesikal oder intraperitoneal eingesetzt.

Nach Verabreichung von 20-120 mg Cisplatin/m² KOF ist die Platinkonzentration in der Leber, Prostata und Niere am höchsten, etwas niedriger in Harnblase, Muskeln, Hoden, Pankreas und Milz und am niedrigsten in Darm, Nebenniere, Herz, Lunge, Cerebrum und Cerebellum. Platin findet sich in den Geweben bis zu 180 Tagen nach der letzten Gabe.

Zwei Stunden nach Applikation sind über 90% des im Plasma vorhandenen Cisplatins proteingebunden.

Zahlreiche klinisch-pharmakokinetische Untersuchungen des Cisplatins liegen vor. Grundsätzlich wurde nach i.v. Bolus-Injektion einer Dosis von 50-100 mg/m² KOF eine dreiphasische Elimination der Substanz aus dem Blutkreislauf beschrieben. Hierbei betrifft die erste Phase die Elimination der nicht plasmaproteingebundenen Substanz (t ½ ) und dauert ca. 20-30 Minuten. Dieser folgt eine zweite Eliminationsphase von ebenfalls nicht plasmaproteingebundenem Cisplatin (t ½ ß) für die Dauer von ca. 48-67 Minuten. Beide Phasen sind eng an eine normale Nierenfunktion gebunden, da etwa 90% des Cisplatins sowohl durch glomeruläre Filtration als auch tubuläre Sekretion ausgeschieden werden.

Die dritte Phase der Elimination des Cisplatins (t ½ ) betrifft die Entfernung des plasmaproteingebundenen Cisplatins und erstreckt sich auf ca. 24 Stunden. In dieser Phase spielen Proteinabbau, Nierenausscheidung und biliäre Ausscheidung eine Rolle. Insgesamt werden weniger als 10% des Cisplatins über die Gallensekretion ausgeschieden. Bei der Applikation hoher Dosen wie z.B. 200 mg/m² KOF bleibt die t ½ in der Größenordnung von 30 Minuten. Die Applikation des Cisplatins in hypertoner Natriumchlorid-Lösung hat keinen wesentlichen Einfluss auf die Pharmakokinetik.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Bei einmaliger i.v. Applikation liegt die LD50bei Mäusen im Bereich von 13 mg/kg Körpergewicht und bei Ratten im Bereich von 7 mg/kg.

Chronische Toxizität / Subchronische Toxizität

Nach i.v. Gabe von bis zu 0,75 mg/kg Körpergewicht an Hunde und bis zu 2,5 mg/kg an Affen kommt es dosisabhängig zu Schädigungen an schnell proliferierenden Geweben und zum Auftreten von z.T. irreversiblen Nierenschäden.


In Versuchen zur chronischen Toxizität kommt es in Übereinstimmung mit den klinischen Nebenwirkungen zu Nierenschädigungen, Knochenmarksuppression, gastrointestinalen Schädigungen und auch zur Ototoxizität.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Cisplatin wirkt in mehreren in vitro- und in vivo-Testsystemen mutagen. Es ist zu erwarten, dass derartige Wirkungen auch im Menschen auftreten. Patienten im geschlechtsreifen Alter sollten während und bis zu 6 Monaten nach Beendigung der Chemotherapie kontrazeptive Maßnahmen ergreifen. In Langzeituntersuchungen an Maus und Ratte wirkt Cisplatin karzinogen.

Reproduktionstoxizität


Cisplatin besitzt embryotoxische und teratogene Wirkung.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid, Salzsäure, Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Cisplatin reagiert mit Aluminium unter Bildung eines schwarzen Präzipitats aus Platin. Hierdurch wird seine antineoplastische Aktivität herabgesetzt. Cisplatin darf deshalb nicht mit aluminiumhaltigen Infusionsbestecken, Spritzen und Injektionsnadeln verabreicht werden.

Cisplatin ist in vitro inkompatibel mit Mesna. Deshalb müssen bei Behandlungsschemata, in denen Cisplatin, Cyclophosphamid bzw. Ifosfamid und Mesna kombiniert werden, in vitro Wechselwirkungen mit Cisplatin und Mesna vermieden werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Cis-GRY 10 mg / 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:

18 Monate



Cis-GRY 50 mg/50 ml, -100 mg/ 100 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:

3 Jahre.


Die gebrauchsfertige verdünnte Infusionslösung ist bei aseptischer Herstellung und Lagerung unter Lichtschutz bei Raumtemperatur 72 Stunden haltbar.

Einzeldosisbehältnis, Restmenge verwerfen!

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Das Präparat ist vor Licht geschützt bei +15 - +25 °C aufzubewahren.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Cis-GRY 10 mg / 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Packung mit 1 Durchstechflasche mit 10 mg / 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (N1)

Packung (Bündelpackung) mit 10 Durchstechflaschen mit je 10 mg / 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (N2)


Cis-GRY 50 mg / 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Packung mit 1 Durchstechflasche mit 50 mg / 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (N1)

Packung (Bündelpackung) mit 5 Durchstechflaschen mit je 50 mg / 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (N1)
Packung (Bündelpackung) mit 10 Durchstechflaschen mit je 50 mg / 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (N2)


Cis-GRY 100 mg / 100 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Packung mit 1 Durchstechflasche mit 100 mg / 100 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (N1)

Packung (Bündelpackung) mit 5 Durchstechflaschen mit je 100 mg / 100 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (N1)

Packung (Bündelpackung) mit 10 Durchstechflaschen mit je 100 mg / 100 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (N2)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Haut- und Schleimhautkontakte mit Cisplatin sind zu vermeiden! Im Falle einer Kontamination die betreffenden Stellen sofort mit reichlich Wasser abspülen.

Die Cisplatinlösung darf weder Ausfällungen noch Verfärbungen vor Gebrauch aufweisen. Ansonsten ist sie zu verwerfen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

GRY-Pharma GmbH
Kandelstraße 10
D-79199 Kirchzarten
Telefon: (0 76 61) 98 45-01
Telefax: (0 76 61) 71 59

Mitvertrieb durch:


AKP-Plus Dienstleistungs-GmbH

Herbert-Wehner-Straße 2

D-59174 Kamen


Hirsch-Apotheke

Herr Apotheker Marc Schrott

Zeil 111

D-60313 Frankfurt


SaniPlus Apotheke im PEP

Frau Apothekerin Doris Schwaabe

Ollenhauserstraße 6

D-81737 München

8. Zulassungsnummern

2615.00.01

2615.01.01

2615.02.01

2615.03.01

9. Erteilung der Zulassung

20.02.1985

Verlängerung der Zulassung

25.02.2000

10. Stand der Information

07/2008

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig