Cisatracurium-Actavis 2mg/Ml Injektionslösung/Infusionslösung

3232- 15 -

^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 82538.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Cisatracurium-Actavis 2mg/ml Injektionslösung/Infusionslösung

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 ml Injektionslösung/Infusionslösung enthält 2,68 mg Cisatracuriumbesilat, entsprechend 2 mg Cisatracurium.

1 Ampulle mit 2,5 ml Injektionslösung/Infusionslösung enthält 6,7 mg Cisatracuriumbesilat, entsprechend 5 mg Cisatracurium.

1 Ampulle mit 5 ml Injektionslösung/Infusionslösung enthält 13,4 mg Cisatracuriumbesilat, entsprechend 10 mg Cisatracurium.

1 Ampulle mit 10 ml Injektionslösung/Infusionslösung enthält 26,8 mg Cisatracuriumbesilat, entsprechend 20 mg Cisatracurium.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Injektionslösung/Infusionslösung

Klare, farblose bis blass-gelbe oder grünlich-gelbe Lösung

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Cisatracurium-Actavis ist zur Anwendung bei chirurgischen und anderen Eingriffen sowie in der Intensivmedizin bei Erwachsenen und Kindern im Alter von 1 Monat oder älter indiziert. Cisatracurium-Actavis kann als Muskelrelaxans begleitend zur Allgemeinanästhesie oder zur Sedierung in der Intensivmedizin eingesetzt werden sowie zur Erleichterung einer endotrachealen Intubation und mechanischen Beatmung.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Cistatracurium lähmt die Muskulatur des Respirationstraktes ebenso wie die restliche Skelettmuskulatur, hat aber keinen bekannten Auswirkungen auf das Bewusstsein oder das Schmerzempfinden.

Cisatracurium-Actavis sollte nur von einem Anästhesisten oder unter Aufsicht eines Anästhesisten oder eines anderen Arztes, der mit der Anwendung und Wirkung von Muskelrelaxanzien vertraut ist, verabreicht werden. Die Möglichkeiten zur endotrachealen Intubation, zum Erhalt der Lungenventilation und zur angemessenen arteriellen Oxygenierung müssen zur Verfügung stehen.

Bitte beachten Sie, dass Cisatracurium-Actavis nicht in derselben Spritze gemischt oder gleichzeitig durch dieselbe Nadel verabreicht werden sollte, wie injizierbare Emulsionen von Propofol oder alkalische Lösungen, wie z.B. Natriumthiopental.

Es enthält kein antimikrobielles Konservierungsmittel und ist für die einmalige Anwendung am Patienten bestimmt

Hinweis zur Überwachung

Während der Anwendung von Cisatracurium wird eine Überwachung der neuromuskulären Funktion empfohlen, um die Dosierung den individuellen Erfordernissen anpassen zu können.

Anwendung als intravenöse Bolusinjektion

Dosierung bei Erwachsenen

Endotracheale Intubation.

Bei Erwachsenen beträgt die zur Intubation empfohlene Dosis Cisatracurium-Actavis 0,15 mg/kg Körpergewicht. Die endotracheale Intubation kann innerhalb von 120 Sekunden nach Verabreichung von Cisatracurium-Actavis im Anschluss an eine Narkoseinduktion mit Propofol durchgeführt werden.

Höhere Dosen verkürzen die Zeit bis zum Eintritt der neuromuskulären Blockade.

Die folgende Tabelle fasst die durchschnittlichen pharmakodynamischen Daten von Cisatracurium zusammen, wenn es gesunden erwachsenen Patienten in Dosierungen von 0,1 bis 0,4 mg/kg Körpergewicht während einer Opioid (Thiopental/Fentanyl/Midazolam) oder einer Propofol basierten Anästhesie verabreicht wurde.

Initialdosis Cisatracu-rium (mg/kg Körperge-wicht)	Anästhesie	Zeit bis zur 90%igen T1*-Suppression (min)	Zeit bis zur maximalen T1*-Suppression (min)	Zeit bis zur 25%igen spontanen T1*-Erholung (min)
0,1	Opioid	3,4	4,8	45
0,15	Propofol	2,6	3,5	55
0,2	Opioid	2,4	2,9	65
0,4	Opioid	1,5	1,9	91

* T₁Einzelreizantwort und erste Komponente der TOF(Train-of-Four)-Antwort des Musculus adductor pollicis nach supramaximaler elektrischer Stimulation des Ulnarnervs.

Bei einer Enfluran- oder Isoflurananästhesie kann sich die klinische Wirkungsdauer einer Initialdosis von Cisatracurium -Actavis um bis zu 15 % verlängern.

Erhaltungsdosis

Die neuromuskuläre Blockade kann mit Erhaltungsdosen von Cisatracurium-Actavis verlängert werden. Eine Dosis von 0,03 mg/kg (Körpergewicht) unter einer Opioid- oder Propofolanästhesie bewirkt für die Dauer von ungefähr 20 Minuten eine zusätzliche, klinisch effektive neuromuskuläre Blockade.

Weitere Erhaltungsdosen führen zu keiner progressiven Verlängerung des Effekts.

Spontanerholung

Wenn die spontane Erholung von der neuromuskulären Blockade begonnen hat, ist das Ausmaß der spontanen Erholungsrate unabhängig von der verabreichten Dosis Cisatracurium-Actavis. Unter einer Opioid- oder Propofolanästhesie betragen die mittleren Zeiten für eine Erholung von 25 % auf 75 % bzw. von 5 % auf 95 % 13 bzw. 30 Minuten.

Aufhebung der Wirkung

Die durch die Verabreichung von Cisatracurium erzielte neuromuskuläre Blockade kann durch Gabe von Cholinesterasehemmern in Standarddosen leicht aufgehoben werden. Die mittleren Erholungszeiten von 25 auf 75 % bzw. bis zur vollständigen klinischen Erholung (T₄:T₁-Ratio ≥0,7) betragen ungefähr 4 bzw. 9 Minuten, wenn der Antagonist bei einer durchschnittlichen T₁‑Erholung von 10 % verabreicht wird.

Dosierung bei Kindern und Jugendlichen

Endotracheale Intubation (pädiatrische Patienten im Alter von 1 Monat bis 12 Jahren)

Wie bei Erwachsenen beträgt die empfohlene Dosierung Cisatracurium für eine Intubation 0,15 mg/kg Körpergewicht bei schneller Verabreichung über 5 bis 10 Sekunden. Mit dieser Dosierung kann 120 Sekunden nach der Injektion von Cisatracurium-Actavis eine endotracheale Intubation durchgeführt werden. Pharmakodynamische Daten für diese Dosierung sind den folgenden Tabellen (siehe unten) zu entnehmen.

Die Anwendung von Cisatracurium zur Intubation bei pädiatrischen Patienten der ASA-Klassen III‑IV wurde nicht untersucht. Es liegen begrenzte Erfahrungen zum Einsatz von Cisatracurium bei Kindern unter 2 Jahren im Rahmen von längeren oder größeren chirurgischen Eingriffen vor.

Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis 12 Jahren zeigt Cisatracurium eine kürzere klinische Wirksamkeit und ein schnelleres Spontanerholungsprofil als bei Erwachsenen unter ähnlichen Anästhesiebedingungen. Zwischen den Altersgruppen von 1 bis 11 Monaten und von 1 bis 12 Jahren zeigten sich geringfügige Unterschiede im pharmakodynamischen Profil; sie werden in den nachfolgenden Tabellen zusammengefasst:

Pädiatrische Patienten im Alter von 1 bis 11 Monaten

Cisatracurium-Dosis mg/kg Körpergewicht	Anästhesie	Zeit bis zur 90%igen Suppression (min)	Zeit bis zur maximalen Suppression (min)	Zeit bis zur 25%igen spontanen T₁-Erholung (min)
0,15	Halothan	1,4	2,0	52
0,15	Opioid	1,4	1,9	47

Pädiatrische Patienten im Alter von 1 bis 12 Jahren

Cisatracurium-Dosis mg/kg Körpergewicht	Anästhesie	Zeit bis zur 90%igen Suppression (min)	Zeit bis zur maximalen Suppression (min)	Zeit bis zur 25%igen spontanen T₁-Erholung (min)
0,15	Halothan	2,3	3,0	43
0,15	Opioid	2,6	3,6	38

Wenn Cisatracurium Teva nicht zur Intubation erforderlich ist kann eine geringere Dosierung als 0,15 mg/kg Körpergewicht kann angewendet werden.

Die pharmakodynamischen Daten für Dosierungen von 0,08 mg/kg und 0,1 mg/kg bei pädiatrischen Patienten von 2 bis 12 Jahren werden in der folgenden Tabelle angeführt:

Cisatracurium-Dosis mg/kg Körpergewicht	Anästhesie	Zeit bis zur 90%igen Suppression (min)	Zeit bis zur maximalen Suppression (min)	Zeit bis zur 25%igen spontanen T₁-Erholung (min)
0,08	Halothan	1,7	2,5	31
0,1	Opioid	1,7	2,8	28

Zur Verabreichung von Cisatracurium nach Anwendung von Suxamethonium bei pädiatrischen Patienten liegen keine Studien vor (siehe Abschnitt 4.5).

Es ist damit zu rechnen, dass Halothan die klinische Wirkungsdauer einer Dosis Cisatracurium um bis zu 20 % verlängert. Zur Anwendung von Cisatracurium bei Kindern während einer Anästhesie mit anderen halogenisierten Fluorkohlenwasserstoff-Anästhetika sind keine Daten verfügbar; es kann jedoch davon ausgegangen werden, dass auch diese Substanzen die klinische Wirkungsdauer einer Cisatracurium-Dosis verlängern.

Erhaltungsdosis (pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis 12 Jahren)

Die neuromuskuläre Blockade kann mit Erhaltungsdosen von Cisatracurium-Actavis verlängert werden. Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 12 Jahren unter Halothananästhesie bewirkt eine Dosis von 0,02 mg/kg Körpergewicht eine zusätzliche, klinisch wirksame neuromuskuläre Blockade für eine Dauer von ungefähr 9 Minuten. Weitere Erhaltungsdosen führen zu keiner progressiven Verlängerung des Effekts.

Für die Erhaltungsdosis bei pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren können keine spezifischen Empfehlungen gegeben werden, da keine ausreichenden Daten vorliegen. Sehr begrenzte Daten aus klinischen Studien an pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren lassen jedoch darauf schließen, dass eine Erhaltungsdosis von 0,03 mg/kg die klinisch effektive neuromuskuläre Blockade unter einer Opioidanästhesie um bis zu 25 Minuten verlängern kann.

Spontanerholung

Wenn die spontane Erholung von der neuromuskulären Blockade begonnen hat, ist das Ausmaß der spontanen Erholungsrate unabhängig von der verabreichten Cisatracurium-Dosis. Unter einer Opioid- oder Halothanästhesie betragen die mittleren Zeiten für eine Erholung von 25 % auf 75 % bzw. von 5 % auf 95 % 11 bzw. 28 Minuten.

Aufhebung der Wirkung

Die durch die Verabreichung von Cisatracurium erzielte neuromuskuläre Blockade kann durch Gabe von Cholinesterasehemmern in Standarddosen leicht aufgehoben werden. Die mittleren Erholungszeiten von 25 auf 75 % bzw. bis zur vollständigen klinischen Erholung (T₄:T₁-Ratio ≥0,7) betragen ungefähr 2 bzw. 5 Minuten, wenn der Antagonist bei einer durchschnittlichen T₁‑Erholung von 13 % verabreicht wird.

Anwendung als intravenöse Infusion

Dosierung bei Erwachsenen und bei Kindern im Alter von 2 bis 12 Jahren

Die Erhaltung der neuromuskulären Blockade kann durch eine Infusion von Cisatracurium Teva erreicht werden. Zur Wiederherstellung einer 89 bis 99%igen T₁‑Suppression nach ersten Anzeichen einer Spontanerholung wird eine initiale Infusionsrate von 3 μg/kg Körpergewicht/min (0,18 mg/kg/h) empfohlen. Nach einer anfänglichen Stabilisierung der neuromuskulären Blockade sollte bei den meisten Patienten eine Infusionsrate von 1 bis 2 μg/kg Körpergewicht/min (0,06 bis 0,12 mg/kg/h) ausreichen, um die Blockade aufrecht zu erhalten.

Bei der Verabreichung von Cisatracurium während einer Isofluran- oder Enflurananästhesie kann eine Reduktion der Infusionsrate um bis zu 40 % erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5).

Die Infusionsrate ist abhängig von der Cisatracuriumkonzentration in der Infusionslösung, dem angestrebten Grad der neuromuskulären Blockade und dem Gewicht des Patienten.

Die folgende Tabelle enthält Richtlinien für die Verabreichung von unverdünntem Cisatracurium –Actavis 2mg/ml.

Infusionsmenge von Cisatracurium-Actavis 2 mg/ml

Körpergewicht des Patienten (kg)	Dosis (μg/kg/min)				Infusionsrate
Körpergewicht des Patienten (kg)	1,0	1,5	2,0	3,0	Infusionsrate
20	0,6	0,9	1,2	1,8	ml/h
70	2,1	3,2	4,2	6,3	ml/h
100	3,0	4,5	6,0	9,0	ml/h

Eine Dauerinfusion von Cisatracurium mit einer konstanten Infusionsrate führt nicht zu einer progressiven Zu- oder Abnahme der neuromuskulären Blockade.

Nach dem Absetzen der Cisatracurium-Infusion erfolgt die Spontanerholung von der neuromuskulären Blockade mit vergleichbarer Geschwindigkeit wie nach einer einzelnen Bolusinjektion.

Dosierung bei Neugeborenen (jünger als 1 Monat)

Eine Anwendung von Cisatracurium bei Neugeborenen wird nicht empfohlen, da für diese Patientenpopulation keine Untersuchungen vorliegen.

Dosierung bei älteren Patienten

Bei älteren Patienten sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Bei diesen Patienten weist Cisatracurium ein ähnliches pharmakodynamisches Profil wie bei jungen Erwachsenen auf, die Wirkung kann jedoch – ähnlich wie bei anderen neuromuskulären Blockern – etwas langsamer einsetzen.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind keine Dosisanpassungen erforderlich.

Bei diesen Patienten weist Cisatracurium ein ähnliches pharmakodynamisches Profil wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf, die Wirkung kann jedoch etwas langsamer einsetzen.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit Lebererkrankungen im Endstadium sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Bei diesen Patienten weist Cisatracurium ein ähnliches pharmakodynamisches Profil wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion auf, die Wirkung kann jedoch etwas langsamer einsetzen.

Dosierung bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen

Bei Verabreichung in Form einer raschen Bolusinjektion (über 5 bis 10 Sekunden) an erwachsene Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen (New York Heart Association Klasse I‑III), die sich einer koronaren Bypass-Operation (CABG) unterzogen, war Cisatracurium in keiner der geprüften Dosierungen (bis max. 0,4 mg/kg [8‑fache ED₉₅]) mit klinisch signifikanten kardiovaskulären Wirkungen assoziiert. Allerdings gibt es in dieser Patientenpopulation für Dosierungen über 0,3 mg/kg nur begrenzt Daten.

Für die Anwendung von Cisatracurium bei Herzoperationen an Kindern liegen keine Untersuchungen vor.

Dosierung bei Intensivpatienten

Cisatracurium-Actavis kann als Bolusinjektion und/oder als Infusion an erwachsenen Patienten auf der Intensivstation verabreicht werden.

Bei erwachsenen Intensivpatienten wird für Cisatracurium eine initiale Infusionsrate von 3 μg/kg Körpergewich t/min (0,18 mg/kg/h) empfohlen. Die erforderliche Dosis kann interindividuell stark variieren und mit der Zeit zu- oder abnehmen. In klinischen Studien betrug die durchschnittliche Infusionsrate 3 μg/kg/min (Bereich: 0,5 bis 10,2 μg/kg Körpergewicht/min [0,03 bis 0,6 mg/kg/h]).

Bei Intensivpatienten betrug die mediane Zeit bis zur vollen Spontanerholung nach einer Langzeitinfusion (bis zu 6 Tage) von Cisatracurium etwa 50 Minuten.

Das Erholungsprofil nach Infusion von Cisatracurium bei Patienten auf der Intensivstation ist unabhängig von der Dauer der Infusion.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Cisatracurium, Atracurium oder Benzolsulfonsäure.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Produktspezifische Hinweise

Cistatracurium lähmt die Muskulatur des Respirationstraktes ebenso wie die restliche Skelettmuskulatur, hat aber keine bekannten Auswirkungen auf das Bewusstsein oder das Schmerzempfinden. Cisatracurium sollte nur von einem Anästhesisten oder unter Aufsicht eines Anästhesisten oder eines anderen Arztes, der mit der Anwendung und Wirkung von Muskelrelaxanzien vertraut ist, verabreicht werden. Die Möglichkeiten zur endotrachealen Intubation, zum Erhalt der Lungenventilation und zur angemessenen arteriellen Oxygenierung müssen zur Verfügung stehen.

Vorsicht ist geboten, wenn Cisatracurium Patienten verabreicht wird, die Überempfindlichkeitsreaktionen gegen andere neuromuskuläre Blocker gezeigt haben, da eine hohe Rate von Kreuzsensitivität (>50 %) zwischen neuromuskulären Blockern beschrieben wurde.

Cisatracurium hat keine signifikanten vagolytischen oder ganglienblockierenden Eigenschaften. Daher hat Cisatracurium auch keine klinisch signifikanten Wirkungen auf die Herzfrequenz und wird eine durch Anästhetika oder Vagusstimulation bei der Operation bedingte Bradykardie nicht beeinflussen.

Patienten mit Myasthenia gravis und anderen Formen neuromuskulärer Erkrankungen haben eine stark erhöhte Empfindlichkeit gegenüber nicht-depolarisierenden neuromuskulären Blockern gezeigt. Es wird empfohlen, bei diesen Patienten eine Initialdosis von 0,02 mg/kg Cisatracurium nicht zu überschreiten.

Schwere Störungen des Säure/Basen- oder Elektrolythaushalts können die Empfindlichkeit der Patienten gegenüber neuromuskulären Blockern verstärken oder abschwächen.

Zur Anwendung von Cisatracurium bei Neugeborenen unter 1 Monat gibt es keine Informationen, da für diese Patientenpopulation keine Untersuchungen vorliegen.

Bei Patienten mit anamnestisch bekannter maligner Hyperthermie ist Cisatracurium nicht untersucht worden. Studien an für maligne Hyperthermie prädisponierten Schweinen wiesen jedoch darauf hin, dass Cisatracurium dieses Syndrom nicht auslöst.

Es gibt keine Studien mit Cisatracurium bei Patienten, die unter induzierter Hypothermie (25 bis 28 °C) operiert wurden. Es ist jedoch zu erwarten, dass die unter diesen Umständen zur Aufrechterhaltung einer adäquaten chirurgischen Relaxierung erforderliche Infusionsrate signifikant reduziert sein wird.

Cisatracurium wurde nicht bei Patienten mit Verbrennungen untersucht; dennoch muss, wie bei anderen nicht-depolarisierenden neuromuskulären Blockern, bei der Verabreichung von Cisatracurium an diese Patienten die Möglichkeit einer benötigten Dosierungserhöhung und einer verkürzten Wirkungsdauer in Betracht gezogen werden.

Cisatracurium ist hypoton und darf daher nicht über den gleichen Zugang wie eine Bluttransfusion verabreicht werden.

Intensivpatienten

Nach hochdosierter Verabreichung war Laudanosin (ein Metabolit von Cisatracurium und Atracurium) bei Labortieren mit vorübergehender Hypotonie und bei manchen Tierspezies mit zerebralen exzitatorischen Effekten assoziiert. Bei den empfindlichsten Tierspezies treten diese Effekte unter ähnlichen Laudanosin-Plasmakonzentrationen auf, wie sie bei manchen Intensivpatienten nach einer verlängerten Atracurium-Infusion beobachtet wurden.

Übereinstimmend mit der geringeren Infusionsrate von Cisatracurium betrugen die Plasmakonzentrationen von Laudanosin im Vergleich zu Atracuriuminfusionen nur etwa ein Drittel.

Es gab vereinzelt Berichte über Krampfanfälle bei Intensivpatienten, die Atracurium und andere Substanzen erhalten hatten. Bei diesen Patienten lagen in der Regel einer oder mehrere für Krampfanfälle prädisponierende medizinische Zustände vor (z. B. Schädel-Hirn-Trauma, hypoxische Enzephalopathie, Hirnödem, virale Enzephalitis, Urämie). Ein kausaler Zusammenhang mit Laudanosin konnte nicht bestätigt werden.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Viele Arzneimittel beeinflussen nachweislich die Wirkungsstärke und/oder Wirkungsdauer von nicht-depolarisierenden neuromuskulären Blockern – darunter folgende:

Wirkungsverstärkung:

Anästhetika wie Enfluran, Isofluran, Halothan (siehe Abschnitt 4.2.) und Ketamin,
andere nicht depolarisierende neuromuskuläre Blocker
andere Arzneimittel wie Antibiotika (z. B. Aminoglykoside, Polymyxine, Spectinomycin, Tetrazykline, Lincomycin und Clindamycin),
Antiarrhythmika (z. B. Propranolol, Calciumkanalblocker, Lidocain, Procainamid und Chinidin),
Diuretika (z. B. Furosemid und wahrscheinlich Thiazide, Mannitol und Acetazolamid),
Magnesium- und Lithiumsalze und
Ganglienblocker (Trimetaphan, Hexamethonium).

Nach Langzeitanwendung von Phenytoin oder Carbamazepin ist eine verminderte Wirkung zu beobachten.

Eine vorherige Verabreichung von Suxamethonium hat keine Auswirkung auf die Dauer der neuromuskulären Blockade nach Bolusgaben von Cisatracurium oder auf die erforderliche Infusionsrate.

Die Gabe von Suxamethonium zur Verlängerung der Wirkung von nicht-depolarisierenden neuromuskulären Blockern kann zu einer verlängerten und komplexen Blockade führen, die unter Umständen mit Cholinesterasehemmern nur schwer zu antagonisieren ist.

In seltenen Fällen können bestimmte Arzneimittel eine latente Myasthenia gravis zum Ausbruch bringen, eine vorhandene verschlimmern oder ein myasthenisches Syndrom auslösen; die Folge könnte eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber nicht depolarisierenden neuromuskulären Blockern sein. Zu diesen Arzneimitteln zählen verschiedene Antibiotika, Betablocker (Propranolol, Oxprenolol), Antiarrhythmika (Procainamid, Chinidin), Antirheumatika (Chloroquin, D‑Penicillamin), Trimetaphan, Chlorpromazin, Steroide, Phenytoin und Lithium.

Cholinesterasehemmer wie Donepezil, die üblicherweise zur Behandlung von Morbus Alzheimer eingesetzt werden, können die Dauer der neuromuskulären Blockade mit Cisatracurium verkürzen und deren Stärke reduzieren.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Cisatracuriumbesilat bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf die Auswirkungen auf die Schwangerschaft, die embryonale/fetale Entwicklung, die Entbindung und die postnatele Entwicklung vor (siehe Abschnitt 5.3).

Cisatracurium-Actavis sollte nicht in der Schwangerschaft angewendet werden.

Stilzeit

Es ist nicht bekannt, ob Cisatracurium oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen.

Fertilität

Es wurden keine Fertilitätsstudien an Tieren durchgeführt.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel wird immer in Kombination mit einem Allgemeinanästhetikum eingesetzt, daher dürfen die Patienten nach der Anästhesie keine Fahrzeuge führen, Maschinen bedienen oder gefährliche Tätigkeiten ausüben.

Über die erforderliche Zeitspanne sollte der Arzt im Einzelfall entscheiden.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Die folgende Tabelle mit Nebenwirkungen und deren Häufigkeiten basiert auf Daten aus klinischen Studien und Post-Marketing Erfahrungen.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥1/10)

häufig (≥1/100 bis <1/10),

gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100)

selten (≥1/10.000 bis <1/1.000),

sehr selten (<1/10.000),

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Anaphylaktische Reaktionen

Nach der Verabreichung von Muskelrelaxanzien sind anaphylaktische Reaktionen verschiedener Schweregrade beobachtet worden. Sehr selten wurde über schwere anaphylaktische Reaktionen bei Patienten berichtet, denen Cisatracurium in Verbindung mit einem oder mehreren Anästhetika verabreicht wurde.

Herzerkrankungen

Häufig: Bradykardie

Gefäßerkrankungen

Häufig: Hypotonie

Gelegentlich: Hautrötung

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Bronchospasmus

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautausschlag

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr selten: Myopathie, Muskelschwäche

Es liegen einige Berichte über Muskelschwäche und/oder Myopathie nach einer verlängerten Anwendung von Muskelrelaxantien bei schwerkranken Intensivpatienten vor. Die meisten Patienten erhielten Corticosteroide als Begleitmedikation. Diese Vorfälle wurden selten in Verbindung mit Cisatracurium berichtet, und ein kausaler Zusammenhang konnte bis jetzt nicht nachgewiesen werden.

FO 4.9 Überdosierung

Symptome und Anzeichen

Die Hauptzeichen einer Überdosierung mit Cisatracurium sind verlängerte Muskellähmung und deren Folgeerscheinungen.

Behandlung

Die pulmonale Ventilation und die arterielle Oxygenierung müssen bis zum Einsetzen einer ausreichenden Spontanatmung unbedingt aufrechterhalten werden. Da das Bewusstsein durch Cisatracurium nicht beeinträchtigt wird, ist eine tiefe Sedierung erforderlich. Sobald erste Anzeichen einer Spontanerholung auftreten, kann die Erholung durch Verabreichung von Cholinesterasehemmern beschleunigt werden.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Muskelrelaxantien, peripher wirkende Mittel; andere quartäre Ammoniumverbindungen

ATC-Code: M03AC11

Cisatracurium ist ein mittellang wirkendes, nicht depolarisierendes Skelettmuskelrelaxans vom Benzylisochinolintyp.

Klinische Studien am Menschen lassen darauf schließen, dass Cisatracurium bis zur 8‑fachen ED₉₅ nicht zu einer dosisabhängigen Histaminfreisetzung führt.

Wirkmechanismus

Cisatracurium bindet an cholinerge Rezeptoren der motorischen Endplatte und antagonisiert dort die Wirkung von Acetylcholin, woraus eine kompetitive Blockade der neuromuskulären Übertragung resultiert. Diese Wirkung kann mit Cholinesterasehemmern wie Neostigmin oder Edrophonium leicht antagonisiert werden.

Die ED₉₅(Dosis, die benötigt wird, um eine 95%ige Hemmung der Zuckungsreaktion des Musculus adductor pollicis bei Stimulation des Ulnarnervs hervorzurufen) für Cisatracurium wird unter einer Opioid basierten Anästhesie (Thiopental/Fentanyl/Midazolam) auf 0,05 mg/kg Körpergewicht geschätzt.

Die ED₉₅von Cisatracurium beträgt bei Kindern unter einer Halothananästhesie 0,04 mg/kg.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei physiologischem pH-Wert und Körpertemperatur wird Cisatracurium im Körper durch die Hofmann-Elimination (ein chemischer Prozess) zu Laudanosin und dem monoquaternären Acrylatmetaboliten abgebaut. Das monoquaternäre Acrylat wird durch unspezifische Plasmaesterasen zum monoquaternären Alkoholmetaboliten hydrolisiert. Die Elimination von Cisatracurium erfolgt weitgehend organunabhängig, jedoch sind Leber und Nieren die primären Eliminationswege für die Clearance der Metaboliten.

Diese Metaboliten besitzen keine neuromuskulär blockierende Aktivität.

Pharmakokinetik bei erwachsenen Patienten

Die nicht kompartimentäre Pharmakokinetik von Cisatracurium war im untersuchten Bereich (0,1 bis 0,2 mg/kg, d. h. 2- bis 4‑fache ED₉₅) dosisunabhängig.

Populationspharmakokinetische Modelle bestätigen diese Ergebnisse und erweitern sie bis 0,4 mg/kg (8‑fache ED₉₅). In der folgenden Tabelle sind die pharmakokinetischen Parameter nach Verabreichung von Cisatracurium in Dosen von 0,1 mg/kg und 0,2 mg/kg an gesunde, erwachsene chirurgische Patienten zusammengefasst:

Parameter	Bereich der Mittelwerte
Clearance	4,7 bis 5,7 ml/min/kg
Distributionsvolumen im Steady State	121 bis 161 ml/kg
Eliminationshalbwertszeit	22 bis 29 min

Pharmakokinetik bei älteren Patienten

Es gibt keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede bei Verabreichung von Cisatracurium an ältere und junge Patienten. Auch das Erholungsprofil ist gleich.

Pharmakokinetik bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen

Auch bei Patienten mit Nieren- oder Lebererkrankungen im Endstadium zeigt die Pharmakokinetik von Cisatracurium keine klinisch relevanten Unterschiede im Vergleich zu gesunden erwachsenen Patienten. Die Erholungsprofile sind ebenfalls unverändert.

Pharmakokinetik bei Verabreichung als Infusion

Nach Infusion von Cisatracurium ist die Pharmakokinetik von Cisatracurium ähnlich wie nach Verabreichung einer einzelnen Bolusinjektion. Das Erholungsprofil nach Infusion von Cisatracurium ist unabhängig von der Infusionsdauer und ähnlich wie nach Verabreichung einer einzelnen Bolusinjektion.

Pharmakokinetik bei Intensivpatienten

Die Pharmakokinetik von Cisatracurium bei Intensivpatienten, die länger dauernde Infusionen erhalten, ist ähnlich wie bei gesunden erwachsenen chirurgischen Patienten, die Infusionen oder einzelne Bolusinjektionen erhalten. Das Erholungsprofil von Intensivpatienten nach Infusionen von Cisatracurium ist unabhängig von der Infusionsdauer.

Die Metabolitenkonzentrationen sind bei Intensivpatienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen erhöht (siehe Abschnitt 4.4.). Diese Metaboliten sind nicht an der neuromuskulären Blockade beteiligt.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Aussagekräftige Studien zur akuten Toxizität konnten mit Cisatracurium nicht durchgeführt werden.

Hinsichtlich der Symptome einer akuten Toxizität siehe Abschnitt „Überdosierung“.

Subakute Toxizität

Dreiwöchige Studien mit wiederholter Anwendung von Cisatracurium bei Hunden und Affen lieferten keinen Hinweis auf eine Cisatracurium-spezifische Toxizität.

Mutagenität

Cisatracurium war in einemIn-vitro-Rückmutationstest an Bakterien in Konzentrationen bis zu 5000 µg/Platte nicht mutagen.

In einer in-vivoStudie an Ratten wurden keine signifikanten chromosomalen Aberrationen bei subkutanen Dosen von bis zu 4 mg/kg beobachtet.

In einem In-vitro-Mutagenitätstest an Maus-Lymphomazellen war Cisatracurium in Konzentrationen von 40 µg/ml und höher mutagen.

Der isolierte positive Befund aus dem In-vitro-Test erscheint für Cisatracurium, das nur selten und/oder kurzzeitig angewendet wird, von fragwürdiger klinischer Relevanz.

Kanzerogenität

Studien zur Kanzerogenität wurden nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Fertilitätsstudien wurden nicht durchgeführt. Reproduktionsstudien an Ratten haben keinen negativen Einfluss von Cisatracurium auf die Fetalentwicklung gezeigt.

Lokale Verträglichkeit

Die Ergebnisse einer Studie an Kaninchen mit intraarterieller Applikation von Cisatracurium zeigten eine gute Verträglichkeit. Es wurden keine arzneimittelbedingten Veränderungen beobachtet.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Benzolsulfonsäure 1 % (zur pH-Wert-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Da Cisatracurium nur in sauren Lösungen stabil ist, darf es nicht mit alkalischen Lösungen, z. B. Thiopental-Natrium, in derselben Spritze gemischt oder durch dieselbe Nadel verabreicht werden.

Cisatracurium ist nicht kompatibel mit Ketorolac-, Trometamol- oder Propofol-Injektionsemulsion.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

In der Originalverpackung:

2 Jahre

Haltbarkeit nach Anbruch

Das Arzneimittel sollte sofort nach dem Öffnen der Ampulle verwendet werden.

Zubereitete Infusionslösung

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 24 Stunden bei 25°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Die gebrauchsfertige Zubereitung sollte normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2°C bis 8°C aufbewahrt werden (siehe auch Abschnitt 6.6).

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).

Nicht einfrieren.

Die Ampullen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

2,5 ml und 5 ml in farblosen Glas-Ampullen (Typ I)

Packungsgrößen:

5 Ampullen mit 2,5 ml

5 Ampullen mit 5 ml

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Das Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Das Arzneimittel muss vor der Anwendung visuell überprüft werden. Die Lösung darf nur verwendet werden, wenn sie klar und farblos oder fast farblos bis leicht gelb/grünlich-gelb, praktisch frei von Partikeln sowie das Behältnis unbeschädigt ist. Wenn sich das Aussehen verändert hat oder das Behältnis beschädigt ist, muss das Arzneimittel verworfen werden.

Nach Verdünnung auf Konzentrationen zwischen 0,1 mg und 2 mg Cisatracurium/ml ist Cisatracurium-Actavis für 24 Stunden bei 25 °C physikalisch und chemisch in folgenden Lösungen stabil:

Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9%)
Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9%) und Glucose-Lösung 50 mg/ml (5%)
Glucose-Lösung 50 mg/ml (5%)

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Actavis Group PTC ehf

Reykjavikurvegur 76-78

IS-220 Hafnarfjördur

Island

Mitvertrieb:

Actavis Deutschland GmbH & Co. KG

Willy-Brandt-Allee 2

81829 München

F5 8. Zulassungsnummer

82538.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

32323216