Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Cisatracurium Mylan 2 mg/ml Injektions-/Infusionslösung Cisatracurium Mylan 5 mg/ml Injektions-/Infusionslösung Cisatracurium Mylan 10 mg/ml Injektions-/Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Cisatracurium Mylan 2 mg/ml Injektions-/Infusionslösung

1 ml Injektions-/Infusionslösung enthält 2 mg Cisatracurium (als 2,68 mg

Cisatracuriumbesilat).

Eine Durchstechflasche mit 5 ml Lösung enthält 10 mg Cisatracurium (als Cisatracuriumbesilat).

Cisatracurium Mylan 5 mg/ml Injektions-ZInfusionslösung

1 ml Injektions-/Infusionslösung enthält 5 mg Cisatracurium (als 6,70 mg

Cisatracuriumbesilat).

Eine Durchstechflasche mit 30 ml Lösung enthält 150 mg Cisatracurium (als Cisatracuriumbesilat).

Cisatracurium Mylan 10 mg/ml Injektions-/Infusionslösung

1 ml Injektions-/Infusionslösung enthält 10 mg Cisatracurium (als 13,40 mg

Cisatracuriumbesilat).

Eine Durchstechflasche mit 20 ml Lösung enthält 200 mg Cisatracurium (als Cisatracuriumbesilat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

I njektions-/I nfusionslösung

Farblose bis leicht gelbe oder grünlich-gelbe Lösung, praktisch frei von sichtbaren Partikeln.

Der pH-Wert liegt zwischen 3,0 und 3,8

4.1 Anwendungsgebiete

Cisatracurium Mylan ist ein nicht depolarisierender neuromuskulärer Blocker von mittlerer Wirkdauer zur intravenösen Anwendung.

Cisatracurium Mylan ist zur Anwendung bei operativen und anderen Eingriffen sowie in der Intensivmedizin bei Erwachsenen und Kindern ab 1 Monat indiziert. Cisatracurium Mylan kann begleitend zur Allgemeinanästhesie oder zur Sedierung in der Intensivmedizin als Muskelrelaxans eingesetzt werden sowie zur Erleichterung einer endotrachealen Intubation und künstlichen Beatmung.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Cisatracurium Mylan darf nur von oder unter Aufsicht von Anästhesisten oder anderen Ärzten, die mit der Anwendung und Wirkung von Muskelrelaxanzien vertraut sind, verabreicht werden. Die Voraussetzungen für eine endotracheale Intubation und eine künstliche Beatmung mit angemessener arterieller Oxygenierung müssen gegeben sein.

Bitte beachten Sie, dass Cisatracurium weder mit Propofol-Injektionsemulsion noch mit alkalischen Lösungen wie Thiopental-Natrium in derselben Spritze oder gleichzeitig durch dieselbe Nadel verabreicht werden darf (siehe Abschnitt 6.2).

Cisatracurium Mylan enthält keine antimikrobiellen Konservierungsmittel und ist ur einmaligen Anwendung bei einem Patienten bestimmt.

Hinweis zur Überwachung

Wie bei anderen Muskelrelaxanzien wird während der Verabreichung von Cisatracurium die Überwachung der neuromuskulären Funktion empfohlen, um die Dosierung den individuellen Erfordernissen anpassen zu können.

Anwendung als intravenöse Bolusinjektion

Dosierung bei Erwachsenen

Endotracheale Intubation: Die empfohlene Dosis Cisatracurium zur Intubation von Erwachsenen beträgt 0,15 mg/kg (Körpergewicht). Diese Dosis bewirkt innerhalb von 120 Sekunden nach Anwendung von Cisatracurium gute bis sehr gute Intubationsbedingungen, wenn die Narkose mit Propofol eingeleitet wurde.

Höhere Dosen verkürzen die Zeit bis zum Eintritt der neuromuskulären Blockade.

In der folgenden Tabelle werden durchschnittliche pharmakodynamische Daten zusammengefasst, nachdem Cisatracurium in Dosen von 0,1 bis 0,4 mg/kg

(Körpergewicht) an gesunde erwachsene Patienten während einer Anästhesie mit Opioiden (Thiopental/Fentanyl/Midazolam) oder Propofol verabreicht wurde.

Anfangsdosis Cisatracurium (mg/kg KG)	verwendete Anästhetika	Zeit bis zu 90%iger T1*-Suppression (min)	Zeit bis zur maximalen T1*- Suppression (min)	Zeit bis zur 25%igen spontanen T1-Erholung (min)
0,1	Opioide	3,4	4,8	45
0,15	Propofol	2,6	3,5	55
0,2	Opioide	2,4	2,9	65
0,4	Opioide	1,5	1,9	91

* T1 Einzelne Zuckungen des Daumenadduktors bzw. die erste Zuckung eines Vierfachreizes („train-of-four“) als Antwort auf eine supramaximale elektrische Stimulation des Nervus ulnaris.

Enfluran- oder Isoflurannarkosen können die klinische Wirkdauer einer initialen Cisatracurium-Dosis um bis zu 15 % verlängern.

Erhaltungsdosis: Die neuromuskuläre Blockade kann mit Erhaltungsdosen von Cisatracurium verlängert werden. Eine Dosis von 0,03 mg/kg (Körpergewicht) unter Opioid- oder Propofol-Anästhesie bewirkt eine zusätzliche, klinisch effektive neuromuskuläre Blockade für die Dauer von ungefähr 20 Minuten.

Die wiederholte Verabreichung von Erhaltungsdosen führt zu keiner Kumulierung des neuromuskulär blockierenden Effekts.

Spontanerholung: Sobald die spontane Erholung von der neuromuskulären Blockade eintritt, ist deren Dauer bis zur vollständigen Erholung unabhängig von der verabreichten Cisatracurium-Dosis. Die mittleren Erholungszeiten betragen unter Opioid- oder Propofol-Anästhesie ungefähr 13 bzw. 30 Minuten für eine Erholung von 25 % auf 75 % bzw. von 5 % auf 95 %.

Aufhebung der neuromuskulären Blockade: Die durch die Verabreichung von Cisatracurium erzielte neuromuskuläre Blockade ist mit Standarddosen von Cholinesterasehemmern leicht reversibel. Die mittleren Erholungszeiten von 25 % auf 75 % bzw. bis zur vollständigen klinischen Erholung (T4T1 Ratio > 0,7) betragen ungefähr 4 bzw. 9 Minuten, wenn der Antagonist bei einer durchschnittlichen TrErholung von 10 % verabreicht wird.

Dosierung bei Kindern und Jugendlichen

Endotracheale Intubation (Kinder im Alter von 1 Monat bis 12 Jahren): Wie

bei Erwachsenen beträgt die empfohlene Dosierung für eine Intubation 0,15 mg/kg (Körpergewicht), rasch verabreicht über 5 bis 10 Sekunden. Diese Dosis bewirkt 120 Sekunden nach der Injektion von Cisatracurium gute bis sehr

gute Bedingungen für die Intubation. Pharmakodynamische Daten für diese Dosierung sind den nachfolgenden Tabellen zu entnehmen.

Die Anwendung von Cisatracurium zur Intubation bei Kindern der ASA-Klassen III - IV wurde nicht untersucht. Es liegen begrenzte Daten zum Einsatz von Cisatracurium bei Kleinkindern unter 2 Jahren während längerer oder größerer Eingriffe vor.

Bei Kindern von 1 Monat bis 12 Jahren zeigt Cisatracurium eine kürzere klinische Wirkdauer und ein rascheres spontanes Abklingprofil als bei Erwachsenen unter ähnlichen anästhetischen Bedingungen. Zwischen den Altersgruppen von 1 bis 11 Monaten und von 1 Jahr bis 12 Jahren zeigten sich geringfügige Unterschiede im pharmakodynamischen Profil, die in den folgenden Tabellen zusammengefasst sind.

Kinder von 1 Monat bis 11 Monate

Dosis Cisatracurium mg/kg (Körpergewicht)	verwendete Anästhetika	Zeit bis zur 90%igen Suppression (min)	Zeit bis zur maximalen Suppression (min)	Zeit bis zur 25%igen spontanen T1-Erholung (min)
0,15	Halothan	1,4	2,0	52
0,15	Opioide	1,4	1,9	47

Kinder von 1 Monat bis 12 Jahre

Dosis Cisatra- curium mg/kg (Körper gewicht )	verwendete Anästhetika	Zeit bis zur 90%igen Suppression (min)	Zeit bis zur maximalen Suppression (min)	Zeit bis zur 25%igen spontanen T1-Erholung (min)
0,15	Halothan	2,3	3,0	43
0,15	Opioide	2,6	3,6	38

Wenn Cisatracurium zur Intubation nicht erforderlich ist kann eine geringere Dosierung als 0,15 mg/kg angewendet werden. Die pharmakodynamischen Daten von Dosierungen von 0,08 mg/kg und 0,1 mg/kg für Kinder von 2 Jahren bis 12 Jahren sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:

Dosis	verwendete	Zeit bis zur	Zeit bis zur	Zeit bis zur
Cisatra-	Anästhetika	90%igen	maximalen	25%igen

curium mg/kg (Körper gewicht)		Suppressio n (min)	Suppression (min)	spontanen T1-Erholung (min)
0,08	Halothan	1,7	2,5	31
0,1	Opioide	1,7	2,8	28

Eine Anwendung von Cisatracurium nach vorheriger Gabe von Suxamethonium wurde bei Kindern klinisch nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.5.).

Es ist damit zu rechnen, dass Halothan die klinisch effektive Wirkdauer von Cisatracurium um bis zu 20 % verlängern kann. Es liegen keine Daten über die Anwendung von Cisatracurium bei Kindern während einer Anästhesie mit anderen halogenierten Fluorkohlenwasserstoff-Anästhetika vor. Es kann aber davon ausgegangen werden, dass auch diese Substanzen die klinische Wirkungsdauer einer Dosis Cisatracurium Mylan verlängern.

Erhaltungsdosis (Kinder von 2 bis 12 Jahren): Die neuromuskuläre Blockade kann mit Erhaltungsdosen von Cisatracurium verlängert werden. Bei Kindern von 2 bis 12 Jahren führt eine Dosis von 0,02 mg/kg Körpergewicht zu einer ungefähr 9-minütigen Verlängerung der klinisch effektiven neuromuskulären Blockade während einer Halothan-Anästhesie. Die wiederholte Verabreichung von Erhaltungsdosen führt zu keiner Kumulierung des neuromuskulär blockierenden Effekts.

Für Kinder unter 2 Jahren gibt es aufgrund der unzureichenden Daten keine Empfehlungen zur Erhaltungsdosis. Allerdings deuten sehr begrenzte Daten aus klinischen Studien an Kindern unter 2 Jahren darauf hin, dass eine Erhaltungsdosis von 0,03 mg/kg eine neuromuskuläre Blockade während einer Opioid-Narkose um bis zu 25 Minuten verlängert.

Spontanerholung: Sobald die Erholung von der neuromuskulären Blockade eintritt, ist deren Dauer bis zur vollständigen Erholung unabhängig von der verabreichten Dosis Cisatracurium. Die mittleren Erholungszeiten betragen unter Opioid- oder Halothannarkose ungefähr 11 bzw. 28 Minuten für eine Erholung von 25 % auf 75 % bzw. von 5 % auf 95 %.

Aufhebung der neuromuskulären Blockade: Die durch die Verabreichung von Cisatracurium erzielte neuromuskuläre Blockade ist mit Standarddosen von Cholinesterasehemmern leicht reversibel. Die mittleren Erholungszeiten von 25 % auf 75 % bzw. bis zur vollständigen klinischen Erholung (T4T1 Ratio > 0,7) betragen ungefähr 2 bzw. 5 Minuten, wenn der Antagonist bei einer durchschnittlichen TrErholung von 13 % verabreicht wird.

Anwendung als intravenöse Infusion

Dosierung bei Erwachsenen und Kindern im Alter von 2 bis 12 Jahren

Die Aufrechterhaltung einer neuromuskulären Blockade kann durch die Infusion von Cisatracurium erreicht werden. Eine anfängliche Infusionsrate von 3 Mikrogramm/kg (Körpergewicht)/min (0,18 mg/kg/h) wird empfohlen, um nach einer eingetretenen spontanen Erholung eine 89-99%ige T1 Suppression zu erzielen. Nach einer anfänglichen Periode der Stabilisierung der neuromuskulären Blockade sollte bei den meisten Patienten eine Infusionsrate von 1-2 Mikrogramm/kg Körpergewicht/min (0,06 bis 0,12 mg/kg/h) ausreichen, um die Blockade aufrecht zu erhalten.

Bei der Verabreichung von Cisatracurium während einer Isofluran- oder Enfluran-Anästhesie kann eine Reduktion der Infusionsrate um bis zu 40 % erforderlich werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Infusionsrate ist abhängig von der Cisatracuriumkonzentration in der Infusionslösung, dem angestrebten Grad der neuromuskulären Blockade und dem Gewicht des Patienten. Die folgende Tabelle enthält Richtlinien für den Einsatz von unverdünntem Cisatracurium Mylan.

Infusionsrate von Cisatracurium Mylan 2 mg/ml Injektions-/Infusionslösung

Körpergewicht des Patienten (kg)	Dosis (Mikrogramm/kg/min)				Infusionsrate
	1,0	1,5	2,0	3,0
20	0,6	0,9	1,2	1,8	ml/h
70	2,1	3,2	4,2	6,3	ml/h
100	3,0	4,5	6,0	9,0	ml/h

Die Dauerinfusion von Cisatracurium mit einer konstanten Infusionsrate führt nicht zu einer progressiven Zu- oder Abnahme der neuromuskulären Blockade.

Nach dem Absetzen der Infusion erfolgt die Spontanerholung von der neuromuskulären Blockade mit der gleichen Geschwindigkeit wie nach der Verabreichung einer einzelnen Bolusinjektion.

Dosierung bei Neugeborenen (unter 1 Monat)

Die Anwendung von Cisatracurium bei Neugeborenen wurde nicht untersucht, und daher wird Cisatracurium für diese Patientengruppe nicht empfohlen.

Dosierung bei älteren Patienten

Eine Dosisanpassung für ältere Patienten ist nicht erforderlich. Cisatracurium hat bei diesen Patienten ein ähnliches pharmakodynamisches Profil wie bei jungen Erwachsenen, kann aber - ähnlich wie andere neuromuskuläre Blocker - einen etwas langsameren Wirkungseintritt zeigen.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Cisatracurium hat bei diesen Patienten ein ähnliches pharmakodynamisches Profil wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, kann aber einen etwas langsameren Wirkungseintritt zeigen.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit Lebererkrankungen im Endstadium sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Cisatracurium hat bei diesen Patienten ein ähnliches pharmakodynamisches Profil wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion, kann aber einen etwas schnelleren Wirkungseintritt zeigen.

Dosierung bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen

Nach Verabreichung in Form einer schnellen Bolusinjektion (über 5 -10 Sekunden) an erwachsene Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen (New York Heart Association Klasse I - III), die sich einer Koronararterienbypass-Operation (CABG) unterzogen, wurde Cisatracurium in keiner der untersuchten Dosierungen (bis zu 0,4 mg/kg (8 x ED95)) in Zusammenhang mit klinisch signifikanten kardiovaskulären Effekten gebracht. Allerdings gibt es in dieser Patientenpopulation nur begrenzte Daten für Dosierungen über 0,3 mg/kg.

Cisatracurium wurde bei Kindern in der Herzchirurgie nicht untersucht.

Dosierung bei Intensivpatienten

Cisatracurium kann erwachsenen Patienten auf der Intensivstation als Bolusinjektion und/oder als Infusion verabreicht werden.

Eine anfängliche Infusionsrate von 3 Mikrogramm/kg Körpergewicht/min (0,18 mg/kg/h) wird für erwachsene Patienten auf der Intensivstation empfohlen. Die erforderlichen Dosen können zwischen den einzelnen Patienten sehr stark schwanken und mit der Zeit zu- oder abnehmen. In klinischen Studien betrug die durchschnittliche Infusionsrate 3 Mikrogramm/kg/min (Bereich: 0,5 -

10,2 Mikrogramm/kg Körpergewicht/min [0,03 mg/kg/h bis 0,6 mg/kg/h]).

Bei Patienten auf der Intensivstation betrug die mittlere Zeit bis zur vollen Spontanerholung nach einer Langzeitinfusion von Cisatracurium (bis zu 6 Tagen) ungefähr 50 Minuten.

Infusionsrate von Cisatracurium Mylan 5 mg/ml

Körpergewicht des Patienten (kg)	Dosis (Mikrogramm/kg/min)				Infusionsrate
	1,0	1,5	2,0	3,0

70	0,8	1,2	1,7	2,5	ml/h
100	1,2	1,8	2,4	3,6	ml/h

Das Erholungsprofil nach Cisatracurium-Infusionen bei Patienten auf der Intensivstation ist unabhängig von der Infusionsdauer.

4.3 Gegenanzeigen

Cisatracurium Mylan ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Cisatracurium, Atracurium oder Benzolsulfonsäure.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Produktspezifische Hinweise

Cisatracurium lähmt die Atemmuskulatur sowie die Skelettmuskulatur. Es sind jedoch keine Wirkungen auf das Bewusstsein oder das Schmerzempfinden bekannt. Cisatracurium Mylan darf nur von oder unter Aufsicht von Anästhesisten oder anderen Ärzten, die mit der Anwendung und Wirkung von Muskelrelaxanzien vertraut sind, verabreicht werden. Die Voraussetzungen für eine endotracheale Intubation und eine künstliche Beatmung mit angemessener arterieller Oxygenierung müssen gegeben sein.

Vorsicht ist geboten, wenn Cisatracurium an Patienten verabreicht wird, die allergische Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere neuromuskuläre Blocker gezeigt haben, da eine hohe Rate von Kreuzsensitivität (>50 %) zwischen neuromuskulären Blockern beschrieben wurde (siehe Abschnitt 4.3).

Cisatracurium besitzt keine signifikanten vagolytischen oder ganglienblockierenden Eigenschaften. Folglich hat Cisatracurium auch keine klinisch signifikante Wirkung auf die Herzfrequenz und wirkt einer durch viele Anästhetika oder durch Vagusstimulation bei der Operation verursachten Bradykardie nicht entgegen.

Patienten mit Myasthenia gravis und anderen Formen neuromuskulärer Erkrankungen besitzen eine stark erhöhte Sensitivität gegenüber nicht depolarisierenden Muskelrelaxanzien. Es wird empfohlen, bei diesen Patienten eine Anfangsdosis von 0,02 mg/kg Cisatracurium nicht zu überschreiten.

Schwere Störungen des Säure/Basen- oder des Elektrolythaushalts können die Sensitivität der Patienten gegenüber neuromuskulären Blockern verstärken oder abschwächen. Über die Anwendung von Cisatracurium bei Neugeborenen unter 1 Monat liegen keine Informationen vor, da es bei dieser Patientengruppe nicht untersucht wurde. Cisatracurium wurde bei Patienten mit maligner Hyperthermie in der Anamnese nicht untersucht. Studien an für maligne Hyperthermie empfänglichen Schweinen wiesen darauf hin, dass Cisatracurium dieses Syndrom nicht auslöst.

Es existieren keine Studien zur Anwendung von Cisatracurium bei Patienten, die unter induzierter Hypothermie (25 bis 28 °C) operiert werden. Wie bei anderen neuromuskulären Blockern ist zu erwarten, dass die zur Aufrechterhaltung einer adäquaten Relaxierung unter diesen Umständen benötigte Infusionsrate signifikant reduziert sein wird.

Die Anwendung von Cisatracurium bei Patienten mit Verbrennungen wurde nicht untersucht. Dennoch muss bei der Verabreichung von Cisatracurium an diese Patienten die Möglichkeit einer Dosiserhöhung und einer verkürzten Wirkungsdauer in Betracht gezogen werden.

Cisatracurium Mylan ist hypoton und darf nicht in die Infusionsleitung einer Bluttransfusion eingebracht werden.

Intensivpatienten:

Nach Verabreichung hoher Dosen von Cisatracurium und Atracurium an Labortiere wurde der Metabolit Laudanosin mit vorübergehender Hypotonie und bei manchen Tierspezies mit cerebralen exzitatorischen Effekten in Zusammenhang gebracht. Bei den empfindlichsten Tierspezies traten diese Effekte bei ähnlichen Laudanosin-Plasmakonzentrationen auf, wie sie bei manchen Intensivpatienten nach einer verlängerten Atracurium-Infusion beobachtet wurden.

Übereinstimmend mit der geringeren erforderlichen Infusionsrate von Cisatracurium lagen die Plasma-Laudanosin-Konzentrationen im Vergleich zu Atracurium-Infusionen bei ungefähr einem Drittel.

Es gibt seltene Berichte über Krampfanfälle bei Patienten auf der Intensivstation, die Atracurium und andere Mittel erhalten haben. Diese Patienten hatten für gewöhnlich eine oder mehrere Prädispositionen für Krampfanfälle (z. B. Schädeltrauma, hypoxische Encephalopathie, Hirnödem, virale Encephalitis, Urämie). Ein kausaler Zusammenhang mit Laudanosin wurde nicht festgestellt.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Viele Arzneimittel beeinflussen die Wirkungsstärke und/oder die Wirkungsdauer der nicht depolarisierenden Muskelrelaxanzien. Unter anderem sind folgende Wechselwirkungen bekannt:

Wirkungsverstärkung:

durch Narkosemittel wie Enfluran, Isofluran, Halothan (siehe Abschnitt 4.2) und Ketamin, durch andere nicht depolarisierende Muskelrelaxanzien oder andere Arzneimittel wie Antibiotika (u. a. Aminoglykoside, Polymyxine, Spectinomycin, Tetracycline, Lincomycin und Clindamycin), Antiantiarrhythmika (einschließlich

Propranolol, Kalziumantagonisten, Lidocain, Procainamid und Chinidin), Diuretika (einschließlich Furosemid und möglicherweise Thiazide, Mannitol und Acetazolamid), Magnesium und Lithiumsalze und Ganglienblocker (Trimetaphan, Hexamethonium).

Eine verminderte Wirkung wird nach vorangegangener chronischer Anwendung von Phenytoin oder Carbamazepin beobachtet.

Die vorherige Verabreichung von Suxamethonium hat keine Auswirkung auf die Dauer der neuromuskulären Blockade nach Bolusgaben von Cisatracurium oder auf die erforderliche Infusionsrate.

Die Gabe von Suxamethonium mit dem Ziel, die Wirkung von nicht depolarisierenden Muskelrelaxanzien zu verlängern, kann zu einer verlängerten und komplexen Blockade führen, die unter Umständen mit Cholinesterasehemmern nur schwer reversibel ist.

In seltenen Fällen können bestimmte Arzneimittel eine bestehende Myasthenia gravis auslösen oder verschlimmern, oder ein Myasthenie-Syndrom aktuell induzieren. Dadurch kann sich eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber nicht depolarisierenden Muskelrelaxanzien ergeben. Zu diesen Arzneimitteln gehören verschiedene Antibiotika, Betablocker (Propranolol, Oxprenolol), Antiarrhythmika (Procainamid, Chinidin), Antirheumatika (Chloroquin, D-Penicillamin), Trimetaphan, Chlorpromazin, Steroide, Phenytoin und Lithium.

Eine Therapie mit Cholinesterasehemmern, die häufig bei der Behandlung der Alzheimer-Erkrankung verwendet werden, z. B. mit Donepezil, kann die Dauer und Stärke der neuromuskulären Blockade von Cisatracurium verkürzen bzw. abschwächen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Cisatracurium bei Schwangeren vor. Studien an Tieren zu Auswirkungen auf die Schwangerschaft, auf die embryonale/fötale Entwicklung, auf die Geburt und auf die postnatale Entwicklung sind unzureichend (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Cisatracurium Mylan sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Cisatracurium oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden werden. Ein Risiko für das gestillte Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit ist ein Einfluss auf das gestillte Kind nicht zu erwarten, wenn die Mutter das Stillen wieder aufnimmt, nachdem die Wirkungen der Substanz abgeklungen sind. Als Vorsichtsmaßnahme sollte das Stillen während der Behandlung und für mindestens 12 Stunden nach der Verabreichung von Cisatracurium Mylan unterbrochen werden.

Fertilität

Fertilitätsstudien wurden nicht durchgeführt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Diesbezügliche Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Cisatracurium Mylan nicht relevant. Cisatracurium Mylan wird immer in Kombination mit einem Allgemeinanästhetikum eingesetzt, daher müssen die üblichen Vorsichtsmaßnahmen nach Allgemeinnarkose beachtet werden.

4.8 Nebenwirkungen

Es wurden Daten aus gepoolten internen klinischen Studien verwendet, um die Häufigkeit von sehr häufigen bis zu seltenen Nebenwirkungen zu bestimmen.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig > 1/10, häufig > 1/100 bis <1/10, gelegentlich > 1/1.000 bis <1/100, selten > 1/10.000 bis <1/1.000, sehr selten <1/10.000, nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Daten aus klinischen Studien

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Herzerkrankungen	Häufig	Bradykardie
Gefäßerkrankungen	Häufig	Hypotonie
	Gelegentlich	Hautrötung (Flush)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Gelegentlich	Bronchospasmus
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Gelegentlich	Hautausschlag

Daten nach der Markteinführung
Erkrankungen des Immunsystems	Sehr selten	Anaphylaktische Reaktion

Nach Verabreichung von neuromuskulären Blockern wurden anaphylaktische Reaktionen verschiedener Schweregrade beobachtet. Bei Patienten, die

Cisatracurium in Verbindung mit einem oder mehreren Anästhetika erhielten, wurde sehr selten über schwere anaphylaktische Reaktionen berichtet.

Skelettmuskulatur-,	Sehr selten	Myopathie,
Bindegewebs- und Knochenerkrankungen		Muskelschwäche

Es liegen einige Berichte über Muskelschwäche und/oder Myopathie nach einer längeren Anwendung von Muskelrelaxanzien bei schwerkranken Patienten in der Intensivmedizin vor. Die meisten Patienten erhielten gleichzeitig Corticoide.

Diese Ereignisse wurden selten in Verbindung mit Cisatracurium berichtet und ein kausaler Zusammenhang wurde nicht nachgewiesen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des NutzenRisiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Eine anhaltende Muskellähmung und deren Folgen sind die Hauptsymptome, die bei einer Überdosierung von Cisatracurium zu erwarten sind.

Behandlung

Es ist essentiell, die pulmonale Ventilation und die arterielle Oxygenierung bis zum Einsetzen einer adäquaten Spontanatmung aufrechtzuerhalten. Da das Bewusstsein durch Cisatracurium nicht beeinträchtigt wird, ist eine vollständige Sedierung erforderlich. Sobald es Anzeichen für eine Spontanerholung gibt, kann diese durch die Verabreichung von Cholinesterasehemmern beschleunigt werden.

5.    PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Muskelrelaxanzien, peripher wirkende Mittel, andere quaternäre Ammoniumverbindungen ATC-Code: M03A C11

Cisatracurium ist ein neuromuskulärer Blocker.

Cisatracurium ist ein nicht depolarisierendes peripheres Skelettmuskelrelaxans vom Benzylisochinolintyp mit mittlerer Wirkungsdauer.

Klinische Studien am Menschen haben gezeigt, dass Cisatracurium selbst bei Dosen bis einschließlich 8 x ED95, nicht mit einer dosisabhängigen Histaminfreisetzung assoziiert ist.

Wirkmechanismus

Cisatracurium bindet an die cholinergen Rezeptoren der motorischen Endplatte und antagonisiert dort die Wirkung von Acetylcholin, woraus eine kompetitive Blockade der neuromuskulären Übertragung resultiert. Diese Wirkung ist mit Cholinesterasehemmern wie Neostigmin oder Edrophonium leicht reversibel.

Die ED95 (die Dosis, die benötigt wird, um eine 95%ige Hemmung der Zuckbewegung des Musculus adductor pollicis bei Stimulation des Nervus ulnaris hervorzurufen) für Cisatracurium wird unter Opioidnarkose (Thiopental/Fentanyl/Midazolam) auf 0,05 mg/kg Körpergewicht geschätzt.

Die ED95 von Cisatracurium bei Kindern unter Halothannarkose beträgt 0,04 mg/kg Körpergewicht.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei physiologischem pH-Wert und Körpertemperatur wird Cisatracurium im Körper durch Hofmann-Eliminierung (ein chemischer Reaktionsmechanismus) zu Laudanosin und dem monoquaternären Acrylatmetaboliten abgebaut. Das monoquaternäre Acrylat wird durch unspezifische Plasmaesterasen zum monoquaternären Alkohol hydrolysiert. Die Elimination von Cisatracurium ist weitgehend organunabhängig, aber die Leber und die Nieren sind die primären Eliminationswege für die Ausscheidung der entstehenden Metaboliten.

Diese Metaboliten besitzen keine neuromuskulär blockierende Aktivität. Pharmakokinetik bei erwachsenen Patienten

Die nicht kompartimentäre Pharmakokinetik von Cisatracurium war im untersuchten Bereich (0,1 mg/kg bis 0,2 mg/kg, d. h. 2 bis 4* ED95) dosisunabhängig.

In Populations-pharmakokinetischen Modellen werden diese Ergebnisse bestätigt und auf bis zu 0,4 mg/kg KG (8 x ED95) ausgedehnt. In der folgenden Tabelle sind die pharmakokinetischen Parameter nach der Verabreichung von 0,1 mg/kg und 0,2 mg/kg Cisatracurium an gesunde Erwachsene im Rahmen von operativen Eingriffen zusammengefasst:

Clearance	4,7 bis 5,7 ml/min/kg
Verteilungsvolumen im Steady State	121 bis 161 ml/kg
Eliminationshalbwertszeit	22 bis 29 min

Pharmakokinetik bei älteren Patienten

Es gibt keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Cisatracurium zwischen älteren Patienten und jungen Erwachsenen. Auch das Erholungsprofil ist gleich.

Pharmakokinetik bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen Bei Patienten mit Nieren- oder Lebererkrankungen im Endstadium zeigt die Pharmakokinetik von Cisatracurium keine klinisch relevanten Unterschiede im Vergleich zu gesunden erwachsenen Patienten. Auch das Erholungsprofil ist gleich.

Pharmakokinetik während der Infusion

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Cisatracurium nach einer Infusion von Cisatracurium Mylan entsprechen denen nach Verabreichung einer einzelnen Bolusinjektion. Das Erholungsprofil bei der Gabe von Cisatracurium Mylan als Infusion ist von der Dauer der Infusion unabhängig und entspricht dem nach Gabe einer einzelnen Bolusinjektion.

Pharmakokinetik bei Intensivpatienten

Wenn man Cisatracurium Intensivpatienten als länger dauernde Infusion verabreicht, entspricht die Pharmakokinetik der, die man bei Gabe als Infusion oder Bolusinjektion an gesunde erwachsene chirurgische Patienten erhält. Das Erholungsprofil nach Cisatracurium-Infusionen bei Patienten auf der Intensivstation ist unabhängig von der Infusionsdauer.

Die Konzentrationen an Metaboliten sind bei Intensivpatienten mit abnormer Nieren- und/oder Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.4) erhöht. Diese Metaboliten tragen nicht zur neuromuskulären Blockade bei.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Aussagekräftige Studien zur akuten Toxizität konnten mit Cisatracurium nicht durchgeführt werden.

Hinsichtlich der Toxizitätssymptome siehe Abschnitt „Überdosierung“. Subakute T oxizität

Studien mit wiederholter Anwendung von Cisatracurium für drei Wochen bei Hunden und Affen lieferten keinen Hinweis auf eine Cisatracurium-spezifische Toxizität.

Mutagenität

Cisatracurium war in einem mikrobiellen In-v/tro-Mutagenitätstest in Konzentrationen bis zu 5000 ^g/Platte nicht mutagen.

In-vivo wurden in einer zytogenetischen Studie an der Ratte keine signifikanten Chromosomenabnormitäten bei subkutanen Dosen von bis zu 4 mg/kg beobachtet.

In einem In-v/tro-Mutagenitätstest an Maus-Lymphomzellen war Cisatracurium in Konzentrationen von 40 ^g/ml und höher mutagen.

Ein einzelner positiver mutagener Befund für ein Arzneimittel, das nur selten und/oder kurzzeitig angewendet wird, ist von fragwürdiger klinischer Relevanz.

Karzinogenität

Studien zur Kanzerogenität wurden nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Fertilitätsstudien wurden nicht durchgeführt. In Reproduktionsstudien an Ratten wurden keine Auswirkungen von Cisatracurium auf die fötale Entwicklung beobachtet.

Lokale Verträglichkeit

Die Ergebnisse einer intraarteriellen Studie an Kaninchen zeigten dass die Cisatracurium-Injektion gut vertragen wird. Es wurden keine arzneimittelbedingten Veränderungen beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Benzolsulfonsäure (zur pH-Einstellung) Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Es hat sich gezeigt, dass Cisatracuriumbesilat in Ringer-Lactat-Lösung und in Ringer-Lactat-Lösung mit Glucose-Lösung 50 mg/ml (5%) schneller abgebaut wird als in den Infusionslösungen, die in Abschnitt 6.6 aufgelistet sind.

Daher wird empfohlen, dass Ringer-Lactat-Lösung und Ringer-Lactat-Lösung mit Glucose-Lösung 50 mg/ml (5%) nicht als Verdünnungsmittel bei der Zubereitung von Cisatracurium Lösung Infusionslösung verwendet werden.

Da Cisatracurium nur in sauren Lösungen stabil ist, darf es nicht mit alkalischen Lösungen, z. B. Thiopental-Natrium in derselben Spritze gemischt oder durch dieselbe Nadel verabreicht werden.

Cisatracurium ist nicht kompatibel mit Ketorolac Trometamol oder Propofol-Injektionsemulsion.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Haltbarkeit vor Anbruch: 2 Jahre.

Nach Verdünnung mit einem empfohlenen Lösungsmittel (siehe Abschnitt 6.6): Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 24 Stunden bei 2°C - 8°C und bei 25°C nachgewiesen

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2°C bis 8°C aufzubewahren.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Cisatracurium Mylan 2 mg/ml Injektions-/Infusionslösung 5 ml Durchstechflasche aus Typ-I-Flintpressglas mit einem dunkelgrauen 20 mm Bromobutyl-Gummistopfen und einer blutroten 20 mm Aluminium-Bördelkappe mit der Aufschrift „Muskelrelaxans" auf Verschluss und Versiegelung.

Packungen mit 5 Durchstechflaschen

Cisatracurium Mylan 5 mg/ml Injektions-ZInfusionslösung

30 ml Durchstechflasche aus Typ-I-Flintpressglas mit einem dunkelgrauen 20 mm Bromobutyl-Gummistopfen und einer blutroten 20 mm AluminiumBördelkappe.

Packungen mit 1 Durchstechflasche

Cisatracurium Mylan 10 mg/ml Injektions-/Infusionslösung 20 ml Durchstechflasche aus Typ-I-Flintpressglas mit einem dunkelgrauen 20 mm Bromobutyl-Gummistopfen und einer blutroten 20 mm AluminiumBördelkappe mit der Aufschrift „Muskelrelaxans" auf Verschluss und Versiegelung.

Packungen mit 1 Durchstechflasche

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Das Arzneimittel ist nur zum Einmalgebrauch bestimmt.

Nur klare, fast farblose bis leicht gelbliche oder gelb-grünliche Lösungen dürfen verwendet werden.

Das Arzneimittel muss vor der Anwendung visuell geprüft werden; wenn sich das Aussehen verändert hat oder das Behältnis beschädigt ist, muss das Arzneimittel verworfen werden.

Nach Verdünnung auf Konzentrationen zwischen 0,1 mg und 2 mg Cisatracurium/ml ist Cisatracurium Mylan für mindestens 24 Stunden zwischen 2°Cund 8°C und bei 25 °C physikalisch und chemisch in folgenden Lösungen stabil (bei Aufbewahrung in Behältnisen aus Polyvinylchlorid oder Polypropylen): Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %)

Glucose-Lösung 50 mg/ml (5 %)

Natriumchlorid-Lösung 18 mg/ml (0,18 %) und Glucose-Lösung 40 mg/ml (4 %) Natriumchlorid-Lösung 45 mg/ml (0,45 %) und Glucose-Lösung 25 mg/ml (2,5 %)

Da das Arzneimittel keine Konservierungsstoffe enthält, sollte die Verdünnung direkt vor der Anwendung vorgenommen werden, oder aber die verdünnte Lösung wie unter Abschnitt 6.3 beschrieben, aufbewahrt werden.

Cisatracurium ist mit folgenden häufig perioperativ eingesetzten Arzneimitteln kompatibel, wenn es unter Bedingungen gemischt wurde, die eine Gabe in eine laufende intravenöse Infusion über ein Y-förmiges Verbindungsstück simulierten: Alfentanilhydrochlorid, Droperidol, Fentanylcitrat, Midazolamhydrochlorid und Sufentanilcitrat.

Wenn andere Arzneimittel durch dieselbe Verweilnadel oder -kanüle verabreicht werden wie Cisatracurium Mylan, wird empfohlen, dass jedes Arzneimittel mit einer adäquaten Menge einer geeigneten Infusionslösung ausgespült wird, z. B. Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %).

Wenn Cisatracurium Mylan in eine kleine Vene injiziert wird, sollte es, wie bei anderen intravenös verabreichten Arzneimitteln, mit einer geeigneten Infusionslösung z. B. Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %), durch die Vene gespült werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Mylan dura GmbH Postfach 10 06 35 64206 Darmstadt

8. ZULASSUNGSNUMMERN

86546.00. 00

86547.00. 00

86548.00. 00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

15/11/2013

10.    STAND DER INFORMATION

Februar 2015

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig