FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 86366.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

FC 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Cisatracurium Mylan 5 mg/ml Injektionslösung/Infusionslösung

FD 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Injektionslösung/Infusionslösung enthält 5 mg Cisatracurium (als 6,69 mg Cisatracuriumbesilat).

1 Durchstechflasche mit 30 ml enthält 150 mg Cisatracurium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung/Infusionslösung

Die Lösung ist farblos bis blassgelb oder grünlich-gelb.

Der pH‑Wert liegt zwischen 3,25 und 3,65.

FG 4. KLINISCHE ANGABEN

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Cisatracurium Mylan ist ein nicht-depolarisierendes Muskelrelaxanz von mittlerer Wirkdauer zur intravenösen Anwendung.

Cisatracurium Mylan ist indiziert bei operativen und anderen Eingriffen sowie in der Intensivmedizin bei Erwachsenen und Kindern ab einem Alter von 1 Monat. Es wird als Zusatz bei Allgemeinanästhesien, im Rahmen der Sedierung zur Relaxierung der Muskulatur im intensivmedizinischen Bereich sowie zur Erleichterung der endotrachealen Intubation und der künstlichen Beatmung angewendet.

FN 4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Cisatracurium Mylan sollte nur von einem Anästhesisten oder unter Aufsicht eines Anästhesisten oder eines anderen Arztes, der mit der Anwendung und Wirkung von Muskelrelaxanzien vertraut ist, verabreicht werden. Die Möglichkeiten zur endotrachealen Intubation, zum Erhalt der Lungenventilation und zur angemessenen arteriellen Oxygenierung müssen zur Verfügung stehen.

Bitte beachten Sie, dass Cisatracurium Mylan weder mit Propofol-Injektionsemulsion noch mit alkalischen Lösungen wie Thiopental-Natrium in derselben Spritze oder gleichzeitig durch dieselbe Nadel verabreicht werden darf (siehe Abschnitt 6.2).

Cisatracurium Mylan enthält kein Konservierungsmittel und ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Hinweis zur Überwachung der Patienten

Wie bei anderen Muskelrelaxanzien wird auch bei der Verwendung von Cisatracurium Mylan eine Überwachung der neuromuskulären Funktion empfohlen, um eine individuelle Dosisanpassung zu gewährleisten.

Anwendung als intravenöse Bolusinjektion

Dosierung bei Erwachsenen

Endotracheale Intubation

Die empfohlene Dosis Cisatracurium zur Intubation von Erwachsenen beträgt 0,15 mg/kg KG (KG = Körpergewicht). Bei dieser Dosierung lässt sich die endotracheale Intubation 120 Sekunden nach der Verabreichung von Cisatracurium gut vornehmen, wenn die Narkose mit Propofol eingeleitet wurde.

Höhere Dosen verkürzen die Zeit bis zum Einsetzen der neuromuskulären Blockade.

Die folgende Tabelle fasst die mittleren pharmakodynamischen Daten zusammen, die bei der Anwendung von Cisatracurium in Dosen von 0,1 bis 0,4 mg/kg KG bei gesunden erwachsenen Patienten während einer Opioid-(Thiopental/Fentanyl/Midazolam) oder Propofol-Narkose gewonnen wurden.

Initialdosis Cisatracurium /kg KG	Art der Narkose	Zeitspanne bis zu einer 90 %igen T1*-Suppression (min)	Zeitspanne bis zu einer maximalen T1*-Suppression (min)	Zeitspanne bis zu einer 25 %igen T1*-Spontan-erholung (min)
0,1	Opioid	3,4	4,8	45
0,15	Propofol	2,6	3,5	55
0,2	Opioid	2,4	2,9	65
0,4	Opioid	1,5	1,9	91

*T1 Einzelne Zuckung des Daumenadduktors bzw. die erste Zuckung eines Vierfachreizes („Train-of-four“) als Antwort auf eine supramaximale elektrische Stimulation des Nervus ulnaris.

Bei einer Enfluran- oder Isofluran-Narkose kann die Wirkdauer einer Anfangsdosis Cisatracurium bis zu 15 %verlängert sein.

Erhaltung der Relaxation

Die neuromuskuläre Blockade kann durch wiederholte Gaben von Cisatracurium verlängert werden. Eine Dosis von 0,03 mg/kg KG verlängert die neuromuskuläre Blockade unter Opioid- oder Propofol-Narkose um ca. 20 Minuten.

Aufeinanderfolgende Erhaltungsdosen haben keinen kumulativen Effekt auf die neuromuskuläre Blockade.

Spontanerholung

Sobald sich erste Anzeichen einer Aufhebung der neuromuskulären Blockade bemerkbar machen, ist die Zeitspanne bis zur vollständigen Erholung unabhängig von der verabreichten Cisatracurium-Dosis. Während einer Opioid- oder Propofol-Narkose betragen die durchschnittlichen Zeiten von einer 25 %igen bis zu einer 75 %igen Erholung bzw. von einer 5 %igen bis zu einer 95 %igen Erholung ca. 13 bzw. 30 Minuten.

Aufhebung der neuromuskulären Blockade

Die neuromuskuläre Blockade nach der Verabreichung von Cisatracurium kann durch übliche Dosen von Cholinesterase-Hemmstoffen vollständig aufgehoben werden. Die mittleren Zeiten von einer 25 %igen bis zu einer 75 %igen Erholung bzw. bis zur vollen klinischen Erholung (T₄:T₁‑Verhältnis ≥ 0,7) betragen ca. 4 bzw. 9 Minuten nach Verabreichung des Antidots bei einer durchschnittlichen T₁‑Erholung von 10 %.

Dosierung bei Kindern und Jugendlichen

Endotracheale Intubation bei Kindern im Alter von 1 Monat bis 12 Jahren

Wie bei Erwachsenen beträgt die empfohlene Intubationsdosis von Cisatracurium 0,15 mg/kg KG (Körpergewicht), die schnell über 5 bis 10 Sekunden verabreicht werden soll. 120 Sekunden nach der Verabreichung dieser Dosis lässt sich die endotracheale Intubation gut vornehmen. Pharmakodynamische Daten für diese Dosierung werden in den nachfolgenden Tabellen aufgeführt.

Cisatracurium Mylan wurde nicht bei Intubationen von Kindern der ASA‑Klassen III und IV untersucht. Zur Anwendung von Cisatracurium Mylan bei Kindern unter 2 Jahren bei lang andauernden oder großen operativen Eingriffen liegen nur begrenzte Daten vor.

Cisatracurium hat bei Kindern im Alter von 1 Monat bis 12 Jahren eine kürzere klinische Wirkungsdauer und ein schnelleres Spontanerholungsprofil als bei Erwachsenen unter ähnlichen Narkosebedingungen. Geringe Unterschiede im pharmakodynamischen Profil wurden in der Altersgruppe von 1 bis 11 Monaten und 1 bis 12 Jahren beobachtet, die in den nachfolgenden Tabellen zusammengefasst werden.

Säuglinge im Alter von 1 bis 11 Monaten

Initialdosis Cisatracurium mg/kg KG	Art der Narkose	Zeitspanne bis zu einer 90 %igen T1*-Suppression (min)	Zeitspanne bis zu einer maximalen T1*-Suppression (min)	Zeitspanne bis zu einer 25 %igen T1*-Spontan-erholung (min)
0,15	Halothan	1,4	2,0	52
0,15	Opioid	1,4	1,9	47

Kleinkinder und Kinder im Alter von 1 bis 12 Jahren

Initialdosis Cisatracurium mg/kg KG	Art der Narkose	Zeitspanne bis zu einer 90 %igen T1*-Suppression (min)	Zeitspanne bis zu einer maximalen T1*-Suppression (min)	Zeitspanne bis zu einer 25 %igen T1*-Spontan-erholung (min)
0,08	Halothan	2,3	3,0	43
0,1	Opioid	2,6	3,6	38

Wenn Cisatracurium Mylan nicht zur Intubation erforderlich ist

Eine Dosis von weniger als 0,15 mg/kg KG kann verabreicht werden. Pharmakodynamische Daten für Dosen von 0,08 und 0,1 mg/kg KG bei Kindern von 2 bis 12 Jahren sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Initialdosis Cisatracurium mg/kg KG	Art der Narkose	Zeitspanne bis zu einer 90 %igen T1*-Suppression (min)	Zeitspanne bis zu einer maximalen T1*-Suppression (min)	Zeitspanne bis zu einer 25 %igen T1*-Spontan-erholung (min)
0,08	Halothan	1,7	2,5	31
0,1	Opioid	1,7	2,8	28

Die Verabreichung von Cisatracurium Mylan nach einer Succhinylcholin-Gabe wurde bei Kindern bisher nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.5).

Es besteht die Möglichkeit, dass Halothan die klinische Wirkungsdauer einer Cisatracurium-Dosis um bis zu 20 % verlängert. Es liegen keine Erkenntnisse zur Verwendung von Cisatracurium Mylan bei Kindern unter Narkose mit anderen halogenierten Fluorkohlenwasserstoff-Anästhetika vor. Es kann aber davon ausgegangen werden, dass auch diese Substanzen die effektive klinische Wirkungsdauer von Cisatracurium Mylan verlängern.

Erhaltung der Relaxation (bei Kindern im Alter von 2 bis 12 Jahren)

Die neuromuskuläre Blockade kann durch wiederholte Gaben von Cisatracurium Mylan verlängert werden. Bei Kindern im Alter von 2 bis 12 Jahren verlängert eine Dosis von 0,02 mg/kg KG die klinisch effektive neuromuskuläre Blockade während einer Halothan-Narkose um ca. 9 weitere Minuten. Aufeinanderfolgende Erhaltungsdosen haben keinen kumulativen Effekt auf die neuromuskuläre Blockade.

Für Kinder unter 2 Jahren sind keine ausreichenden Daten für eine entsprechende Empfehlung zur Erhaltungsdosis vorhanden. Es liegen jedoch sehr begrenzte Daten aus klinischen Studien bei Kindern unter 2 Jahren vor, die darauf schließen lassen, dass eine Erhaltungsdosis von 0,03 mg/kg KG die klinisch effektive neuromuskuläre Blockade möglicherweise um eine Dauer von bis zu 25 Minuten während einer Opioid-Narkose verlängert.

Spontanerholung

Sobald sich erste Anzeichen einer Aufhebung der neuromuskulären Blockade bemerkbar machen, ist die Zeitspanne bis zur vollständigen Erholung unabhängig von der verabreichten Cisatracurium-Dosis. Während einer Opioid- oder Halothan-Narkose beträgt die durchschnittliche Dauer von einer 25 %igen bis zu einer 75 %igen Erholung bzw. von einer 5 %igen bis zu einer 95 %igen Erholung ca. 11 bzw. 28 Minuten.

Aufhebung der Blockade

Die neuromuskuläre Blockade nach der Verabreichung von Cisatracurium kann durch Gabe der üblichen Dosen von Cholinesterase-Hemmstoffen vollständig aufgehoben werden. Die mittlere Zeit von einer 25 %igen bis zu einer 75 %igen Erholung bzw. bis zur vollständigen klinischen Erholung (T₄:T₁‑Verhältnis ≥ 0,7) beträgt ca. 2 bzw. 5 Minuten nach Verabreichung des Antagonisten bei einer durchschnittlichen T₁‑Erholung von 13 %.

Anwendung als intravenöse Infusion

Dosierung bei Erwachsenen und Kindern im Alter von 2 bis 12 Jahren

Die neuromuskuläre Blockade kann durch Infusion von Cisatracurium Mylan aufrechterhalten werden. Nach den ersten Anzeichen einer Spontanerholung wird eine anfängliche Infusionsrate von 3 μg/kg KG/min (0,18 mg/kg KG/h) empfohlen, um eine 89 %ige bis 99 %ige T₁‑Unterdrückung zu erzielen.

Nach der anfänglichen Stabilisierungsphase der neuromuskulären Blockade sollte eine Infusionsrate von 1 bis 2 µg/kg KG/min (0,06 bis 0,12 mg/kg KG/h) ausreichen, um die neuromuskuläre Blockade in diesem Bereich bei den meisten Patienten aufrechtzuerhalten.

Bei Anwendung während einer Isofluran oder Enfluran-Narkose kann eine Reduktion der Infusionsrate um bis zu 40 % erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5).

Die Infusionsrate hängt von der Konzentration von Cisatracurium in der Infusionslösung, dem gewünschten Grad der neuromuskulären Blockade und dem Gewicht des Patienten ab. Die folgende Tabelle enthält Richtlinien für die Infusion der unverdünnten Cisatracurium Mylan-Lösung.

Infusionsrate von Cisatracurium Injektionslösung/Infusionslösung (2 mg/ml)

Gewicht des Patienten (kg)	Infusionsrate bei Dosen (μg/kg/min) von					Infusionsrate
(kg)	1,0	1,5	2,0	3,0
20	0,6	0,9	1,2	1,8	ml/h
70	2,1	3,2	4,2	6,3	ml/h
100	3,0	4,5	6,0	9,0	ml/h

Eine kontinuierliche Infusion mit konstanter Infusionsrate von Cisatracurium Mylan ist nicht mit einer progressiven Zu- oder Abnahme der neuromuskulären Blockade verbunden.

Nach der Beendigung der Infusion von Cisatracurium Mylan ist die Zeitspanne bis zur Spontanerholung von der neuromuskulären Blockade vergleichbar mit der nach einer einzelnen Bolusinjektion.

Dosierung bei Neugeborenen (unter 1 Monat)

Die Anwendung von Cisatracurium bei Neugeborenen wird nicht empfohlen, da es bei dieser Patientengruppe nicht untersucht wurde.

Dosierung bei älteren Patienten

Eine Änderung der Dosierung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich. Bei diesen Patienten wird ein ähnliches pharmakodynamisches Profil wie bei jungen erwachsenen Patienten beobachtet, aber – wie bei anderen Muskelrelaxanzien – ist ein leicht verzögerter Wirkungseintritt möglich.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine Änderung der Dosierung ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht erforderlich.

Cisatracurium weist bei diesen Patienten ein ähnliches pharmakodynamisches Profil auf wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, wobei der Wirkungseintritt möglicherweise leicht verzögert ist.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Änderungen der Dosierung bei Patienten im Endstadium einer Leberinsuffizienz sind nicht notwendig. Cisatracurium weist bei diesen Patienten ein ähnliches pharmakodynamisches Profil auf wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion, wobei ein leicht beschleunigter Wirkungseintritt möglich ist.

Dosierung bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen

Wenn Cisatracurium erwachsenen Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen (New York Heart Association (NYHA)‑Klasse I‑III), die sich einer koronararteriellen Bypass-Operation unterziehen, als schnelle Bolusinjektion (über 5 bis 10 Sekunden) verabreicht wurde, traten bei keiner der untersuchten Dosierungen (bis einschl. 0,4 mg/kg KG (8 × ED₉₅)) klinisch signifikante kardiovaskuläre Effekte auf. Jedoch gibt es nur wenige klinische Daten für Dosierungen über 0,3 mg/kg KG in dieser Patientengruppe.

Der Einsatz von Cisatracurium bei Kindern in der Herzchirurgie wurde bisher nicht untersucht.

Dosierung bei Patienten in der Intensivmedizin

Cisatracurium kann bei erwachsenen Patienten auf der Intensivstation durch Bolusinjektion und/oder durch Infusion angewendet werden.

Für erwachsene Patienten auf der Intensivstation wird eine initiale Infusionsrate von Cisatracurium von 3 μg/kg KG/min (0,18 mg/kg KG/h) empfohlen. Die erforderlichen Dosen können von Patient zu Patient erheblich schwanken und auch während der Behandlung steigen oder fallen. In klinischen Studien betrug die durchschnittliche Infusionsrate 3 μg/kg KG/ min [Bereich 0,5 bis 10,2 μg/kg KG/min (0,03 bis 0,6 mg/kg KG/h)].

Die durchschnittliche Zeit bis zur vollen Spontanerholung betrug nach Langzeitinfusion (bis zu 6 Tagen) von Cisatracurium bei Patienten auf der Intensivstation ungefähr 50 Minuten.

Infusionsrate von Cisatracurium Injektionslösung/Infusionslösung (5 mg/ml)

Gewicht des Patienten	Dosis (μg/kg/min)					Infusionsrate
(kg)	1,0	1,5	2,0	3,0
70	0,8	1,2	1,7	2,5	ml/h
100	1,2	1,8	2,4	3,6	ml/h

Das Erholungsprofil nach Infusion von Cisatracurium bei Patienten auf der Intensivstation ist unabhängig von der Dauer der Infusion.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Cisatracurium Mylan ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Cisatracurium, Atracurium oder Benzolsulfonsäure.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Cisatracurium lähmt die Atem- und Skelettmuskulatur, ohne das Bewusstsein oder die Schmerzwahrnehmung zu beeinträchtigen. Cisatracurium Mylan sollte nur von einem Anästhesisten oder unter Aufsicht eines Anästhesisten oder eines anderen Arztes, der mit der Anwendung und Wirkung von Muskelrelaxanzien vertraut ist, verabreicht werden. Die Möglichkeiten zur endotrachealen Intubation, zum Erhalt der Lungenventilation und zur angemessenen arteriellen Oxygenierung müssen zur Verfügung stehen.

Cisatracurium sollte nur mit Vorsicht an Patienten verabreicht werden, die eine Überempfindlichkeit gegenüber anderen Muskelrelaxanzien gezeigt haben, da von einer hohen Rate (größer als 50 %) einer Kreuzüberempfindlichkeit zwischen Muskelrelaxanzien berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.3).

Cisatracurium weist keine signifikanten Vagus-oder Ganglien-blockierenden Effekte auf. Infolgedessen hat Cisatracurium keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Herzfrequenz. Es wirkt Bradykardien nicht entgegen, die durch Gabe anderer bei der Anästhesie verwendeter Arzneimittel, oder die nach Vagusreizung im Laufe von chirurgischen Eingriffen eventuell verursacht worden sind.

Patienten mit Myasthenia gravis oder anderen neuromuskulären Erkrankungen zeigen eine stark erhöhte Empfindlichkeit gegenüber nicht-depolarisierenden Muskelrelaxanzien. Bei diesen Patienten wird eine Anfangsdosis von nicht mehr als 0,02 mg/kg KG Cisatracurium empfohlen.

Schwere Störungen im Säure-Basen- und/oder Serumelektrolyt-Haushalt können die Empfindlichkeit von Patienten gegenüber Muskelrelaxanzien herauf- oder herabsetzen.

Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Cisatracurium bei Neugeborenen unter 1 Monat vor, da in dieser Patientengruppe keine klinischen Prüfungen durchgeführt wurden.

Erfahrungen über die Anwendung von Cisatracurium bei Patienten, bei denen in der Vergangenheit eine maligne Hyperthermie aufgetreten ist, liegen nicht vor. Studien an für maligne Hyperthermie empfindlichen Schweinen haben gezeigt, dass Cisatracurium dieses Syndrom bei dieser Spezies nicht auslöst.

Es existieren keine Studien zur Anwendung von Cisatracurium bei Patienten, die einer Operation mit induzierter Unterkühlung (25°C bis 28°C) unterzogen werden. Wie bei anderen Muskelrelaxanzien kann die Infusionsrate, die benötigt wird, um eine angemessene Relaxierung während des operativen Eingriffs zu erhalten, unter diesen Bedingungen signifikant reduziert sein.

Cisatracurium wurde nicht bei Patienten mit Verbrennungen untersucht; aber wie bei anderen nicht-depolarisierenden Muskelrelaxanzien muss die Möglichkeit einer Dosiserhöhung und einer verkürzten Wirkungsdauer berücksichtigt werden, wenn Cisatracurium diesen Patienten verabreicht wird.

Cisatracurium Mylan ist hypoton und darf nicht in die Infusionsleitung einer Bluttransfusion eingebracht werden.

Patienten auf der Intensivstation

In Tierstudien traten nach Verabreichung von hohen Dosierungen Laudanosin, einem Metaboliten von Cisatracurium und Atracurium, eine vorübergehende Hypotonie und bei einigen Arten zerebral erregende Effekte auf. Bei der empfindlichsten Tierart traten diese Effekte bei Plasma-Laudanosin-Konzentrationen auf, die vergleichbar zu denjenigen waren, die bei einigen Patienten auf der Intensivstation nach längerer Infusion von Atracurium gemessen wurden.

Entsprechend der niedrigeren Infusionsrate von Cisatracurium betragen die Plasma-Laudanosin-Konzentrationen ungefähr ein Drittel gegenüber denen nach einer Atracurium-Infusion.

Meldungen über Krämpfe bei Patienten auf Intensivstationen, die neben anderen Arzneimitteln Atracurium erhalten haben, sind selten. Diese Patienten hatten gewöhnlich eine oder mehrere medizinische Prädispositionen für Krämpfe (z. B. ein Schädeltrauma, hypoxische Enzephalopathie, Hirnödem, virale Enzephalitis, Urämie). Ein kausaler Zusammenhang mit Laudanosin wurde nicht festgestellt.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es hat sich gezeigt, dass viele Arzneimittel die Wirkstärke und/oder die Wirkdauer von nicht-depolarisierenden Muskelrelaxanzien beeinflussen. Hierzu gehören:

Verstärkung der Wirkung

Durch Anästhetika wie Enfluran, Isofluran, Halothan (siehe Abschnitt 4.2) und Ketamin; durch andere, nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien; durch Antibiotika (einschließlich Aminoglykoside, Polymyxine, Spectinomycin, Tetracycline, Lincomycin und Clindamycin); durch Antiarrhythmika (einschließlich Propranolol, Calciumkanalblocker, Lidocain, Procainamid und Chinidin); durch Diuretika (einschließlich Furosemid und möglicherweise Thiazide, Mannitol und Acetazolamid); durch Magnesium und Lithiumsalze; durch Ganglien-blockierende Arzneimittel (Trimetaphan, Hexamethonium).

Eine Herabsetzung der Wirkung wurde nach vorhergehender chronischer Anwendung von Phenytoin oder Carbamazepin beobachtet.

Eine vorhergehende Verabreichung von Suxamethonium hat keine Auswirkung auf die Dauer der neuromuskulären Blockade nach einer Bolusinjektion von Cisatracurium oder auf dessen Infusionsrate.

Die Verabreichung von Suxamethonium zur Verlängerung der Wirkung nicht-depolarisierender Muskelrelaxanzien kann zu einer verlängerten und komplexen Blockade führen, die nur noch schwer mit Cholinesterase-Hemmstoffen zu antagonisieren ist.

In seltenen Fällen können bestimmte Arzneimittel eine latente Myasthenia gravis auslösen oder verschlimmern oder ein Myasthenie-Syndrom aktuell induzieren; eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber nicht-depolarisierenden Muskelrelaxanzien kann das Ergebnis sein. Zu diesen Arzneimitteln gehören verschiedene Antibiotika, Beta-Blocker (Propranolol, Oxprenolol), Antiarrhythmika (Procainamid, Chinidin), Antirheumatika (Chloroquin, D‑Penicillamin), Trimetaphan, Chlorpromazin, Steroide, Phenytoin und Lithium.

Die Behandlung mit Cholinesterase-Hemmstoffen, die häufig bei der Behandlung der Alzheimer-Erkrankung verwendet werden (z. B. Donepezil) kann die Dauer und Stärke der neuromuskulären Blockade mit Cisatracurium verkürzen bzw. abschwächen.

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Cisatracurium bei schwangeren Frauen vor. Studien an Tieren zu Auswirkungen auf die Schwangerschaft, auf die embryonale/foetale Entwicklung, auf die Geburt und auf die postnatale Entwicklung sind unzureichend (siehe Abschnitt 5.3). Das mögliche Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Cisatracurium Mylan sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden.

Es ist nicht bekannt, ob Cisatracurium oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit ist ein Einfluss auf das gestillte Kind nicht zu erwarten, wenn die Mutter das Stillen erst wieder aufnimmt, nachdem die Wirkungen der Substanz abgeklungen sind. Vorsichtshalber sollte das Stillen während der Behandlung und für mindestens 24 Stunden nach Verabreichung dieses Arzneimittels unterbrochen werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Diesbezügliche Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Cisatracurium Mylan nicht relevant. Cisatracurium Mylan wird immer in Kombination mit einem Allgemeinanästhetikum verwendet und daher gelten die üblichen Vorsichtsmaßnahmen nach Allgemeinnarkose.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Um die Häufigkeit der Nebenwirkungen, die sehr häufig bis gelegentlich auftreten, zu bestimmen, wurden Daten aus gepoolten, internen klinischen Prüfungen verwendet.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: Sehr häufig ≥ 1/10, häufig ≥ 1/100 bis < 1/10, gelegentlich ≥ 1/1000 bis < 1/100, selten ≥ 1/10.000 bis < 1/1000, sehr selten < 1/10.000, nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Daten aus klinischen Prüfungen

Herzerkrankungen
Häufig	Bradykardie
Gefäßerkrankungen
Häufig	Hypotonie
Gelegentlich	Hautrötung (Flush)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich	Bronchospasmus
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich	Hautausschlag

Daten aus Spontanerfassung

Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten	Anaphylaktische Reaktionen Nach der Verabreichung von Muskelrelaxanzien sind anaphylaktische Reaktionen verschiedener Schweregrade beobachtet worden. Sehr selten wurde über schwere anaphylaktische Reaktionen bei Patienten berichtet, denen Cisatracurium in Verbindung mit einem oder mehreren Anästhetika verabreicht wurde.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr selten	Myopathie, Muskelschwäche Nach längerer Anwendung von Muskelrelaxanzien bei schwerkranken Patienten auf der Intensivstation wurden einige Fälle von Muskelschwäche und/oder Myopathie berichtet. Die meisten Patienten erhielten begleitend Kortikosteroide. Diese Ereignisse traten in wenigen Fällen mit Cisatracurium auf und ein kausaler Zusammenhang wurde nicht nachgewiesen

FO 4.9 Überdosierung

Symptome und Anzeichen

Verlängerte Muskellähmung und deren Folgen sind die hauptsächlichen Erscheinungsbilder einer Überdosierung.

Behandlung

Es ist notwendig, bis zum Einsetzen der Spontanatmung die Lungenventilation und damit die arterielle Oxygenierung aufrechtzuerhalten. Da das Bewusstsein durch Cisatracurium nicht beeinträchtigt wird, ist der Patient vollständig zu sedieren. Die Erholung kann durch die Verabreichung von Cholinesterase-Hemmstoffen beschleunigt werden, sobald Anzeichen einer Spontanerholung erkennbar sind.

FF 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Muskelrelaxantien, peripher wirkende Mittel; andere quartäre Ammoniumverbindungen

ATC‑Code: M03A C11.

Cisatracurium ist ein nicht-depolarisierendes Benzylisochinolin-Skelettmuskelrelaxanz mit mittlerer Wirkungsdauer.

Klinische Studien am Menschen haben gezeigt, dass Cisatracurium selbst bei Dosen bis einschließlich 8 x ED₉₅, nicht mit einer dosisabhängigen Histaminfreisetzung assoziiert ist.

Wirkmechanismus

Cisatracurium bindet an die cholinergen Rezeptoren der motorischen Endplatte und antagonisiert die Wirkung von Acetylcholin, wodurch die neuromuskuläre Übertragung kompetitiv gehemmt wird. Dieser Vorgang ist durch die Gabe von Cholinesterase-Hemmstoffen, wie Neostigmin oder Edrophonium vollständig umkehrbar.

Die ED₉₅ (Dosis, die benötigt wird, um eine 95 %ige Unterdrückung der Zuckung des Daumenadduktors als Antwort auf die Stimulation des Nervus ulnaris zu erzielen) von Cisatracurium wird auf 0,05 mg/kg KG während einer Opioid-Narkose (Thiopental/Fentanyl/Midazolam) geschätzt.

Die ED₉₅ von Cisatracurium bei Kindern während einer Halothannarkose beträgt 0,04 mg/kg KG.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Cisatracurium wird im Körper bei physiologischem pH und physiologischer Temperatur durch Hofmann-Eliminierung (ein chemischer Prozess) zu Laudanosin und einem monoquarternären Acrylatmetaboliten abgebaut. Das monoquarternäre Acrylat wird durch nicht-spezifische Plasmaesterasen zum monoquarternären Alkoholmetaboliten hydrolysiert. Die Elimination von Cisatracurium erfolgt zum großen Teil organunabhängig, die Metaboliten werden aber hauptsächlich über die Leber und die Niere ausgeschieden.

Die Metaboliten besitzen keine neuromuskulär-blockierende Aktivität.

Pharmakokinetik bei erwachsenen Patienten

Die nicht auf Kompartimente bezogene Pharmakokinetik von Cisatracurium ist im untersuchten Dosierungsbereich (0,1 bis 0,2 mg/kg KG, d. h. 2 bis 4 x ED₉₅) unabhängig von der Dosis.

Im Populations-pharmakokinetischen Modell werden diese Ergebnisse bestätigt und auf bis zu 0,4 mg/kg KG (8 x ED₉₅) ausgedehnt.

Die pharmakokinetischen Parameter nach Anwendung von 0,1 und 0,2 mg/kg KG Cisatracurium im Rahmen von operativen Eingriffen bei gesunden Erwachsenen werden in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Parameter	Bereich der Mittelwerte
Clearance	4,7 bis 5,7 ml/min/kg
Verteilungsvolumen im Steady State	121 bis 161 ml/kg
Eliminationshalbwertszeit	22 bis 29 min

Pharmakokinetik bei älteren Patienten

Es bestehen keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Cisatracurium bei älteren und jungen erwachsenen Patienten. Das Erholungsprofil ist ebenfalls unverändert.

Pharmakokinetik bei Patienten mit eingeschränkter Nieren-/Leberfunktion

Es bestehen keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Cisatracurium zwischen Patienten im Endstadium einer Nieren- oder Leberinsuffizienz und gesunden erwachsenen Patienten. Das Erholungsprofil ist ebenfalls unverändert.

Pharmakokinetik während der Infusion

Die Pharmakokinetik von Cisatracurium nach Infusion von Cisatracurium Mylan ähnelt der nach einer einzelnen Bolusinjektion. Das Erholungsprofil nach Infusion von Cisatracurium Mylan ist unabhängig von der Dauer der Infusion und ähnelt dem nach einer einzelnen Bolusinjektion.

Pharmakokinetik bei Patienten auf der Intensivstation

Die Pharmakokinetik von Cisatracurium bei Patienten auf der Intensivstation, die über längere Zeit Infusionen erhalten, ähnelt der bei gesunden Erwachsenen, die Infusionen oder einzelne Bolusinjektionen während einer Operation erhalten.

Das Erholungsprofil nach der Infusion von Cisatracurium Mylan bei Patienten auf der Intensivstation ist unabhängig von der Dauer der Infusion.

Bei Patienten auf der Intensivstation mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion ist die Konzentration an Metaboliten erhöht (siehe Abschnitt 4.4). Diese Metaboliten besitzen keine neuromuskulär-blockierende Aktivität.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Aussagekräftige Studien zur akuten Toxizität konnten mit Cisatracurium nicht durchgeführt werden.

Hinsichtlich der Toxizitätssymptome siehe Abschnitt „Überdosierung“.

Subakute Toxizität

Studien mit wiederholter Anwendung von Cisatracurium für drei Wochen bei Hunden und Affen lieferten keinen Hinweis auf eine Cisatracurium-spezifische Toxizität.

Mutagenität

Cisatracurium war in einem mikrobiellen In‑vitro-Mutagenitätstest in Konzentrationen bis zu 5000 µg/Platte nicht mutagen.

In‑vivo wurden in einer zytogenetischen Studie an der Ratte keine signifikanten Chromosomenabnormitäten bei subkutanen Dosen von bis zu 4 mg/kg beobachtet.

In einem In‑vitro-Mutagenitätstest an Maus-Lymphomzellen war Cisatracurium in Konzentrationen von 40 µg/ml und höher mutagen.

Ein einzelner positiver mutagener Befund für ein Arzneimittel, das nur selten und/oder kurzzeitig angewendet wird, ist von fragwürdiger klinischer Relevanz.

Kanzerogenität

Studien zur Kanzerogenität wurden nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Fertilitätsstudien wurden nicht durchgeführt. Reproduktionsstudien an Ratten haben keinen negativen Einfluss von Cisatracurium auf die Foetalentwicklung gezeigt.

Lokale Verträglichkeit

Die Ergebnisse einer intraarteriellen Studie an Kaninchen zeigten dass die Cisatracurium-Injektion gut vertragen wird. Es wurden keine arzneimittelbedingten Veränderungen beobachtet.

FR 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Benzolsulfonsäure (zur pH-Wert-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Es hat sich gezeigt, dass Cisatracuriumbesilat in Ringer-Lactat-Lösung und in Ringer-Lactat-Lösung mit Glucose-Lösung 50 mg/ml (5%) schneller abgebaut wird als in den Infusionslösungen, die in Abschnitt 6.6 aufgelistet sind.

Daher wird empfohlen, dass Ringer-Lactat-Lösung und Ringer-Lactat-Lösung mit Glucose-Lösung 50 mg/ml (5%) nicht als Verdünnungsmittel bei der Zubereitung von Cisatracurium Lösung Infusionslösung verwendet werden.

Da Cisatracurium nur in sauren Lösungen stabil ist, darf es nicht mit alkalischen Lösungen, z. B. Thiopental-Natrium in derselben Spritze gemischt oder durch dieselbe Nadel verabreicht werden.

Cisatracurium ist nicht kompatibel mit Ketorolac, Trometamol oder Propofol-Injektionsemulsion.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

Haltbarkeit vor Anbruch: 2 Jahre.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für mindestens 24 Stunden bei 5°C und bei 25°C nachgewiesen (siehe Abschnitt 6.6).

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2°C bis 8°C aufzubewahren.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C‑8°C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Klare Durchstechflaschen aus Glas (Typ I) mit einem Gummistopfen und einer Flip-off-Bördelkappe (Aluminium).

Durchstechflasche mit 30 ml: Packung mit 1 Durchstechflasche.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Das Arzneimittel ist nur zum Einmalgebrauch bestimmt.

Nur klare, farblose bis leicht gelbliche oder gelblich-grünliche Lösungen dürfen verwendet werden.

Das Arzneimittel muss vor der Anwendung visuell geprüft werden; wenn sich das Aussehen verändert hat oder das Behältnis beschädigt ist, muss das Arzneimittel verworfen werden.

Nach Verdünnung auf Konzentrationen zwischen 0,1 mg und 2 mg Cisatracurium/ml ist Cisatracurium Mylan für mindestens 24 Stunden bei 5°C und bei 25 °C physikalisch und chemisch in folgenden Lösungen stabil (bei Aufbewahrung in Behältnisen aus Polyvinylchlorid oder Polypropylen):

Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %)

Glucose-Lösung 50 mg/ml (5 %)

Natriumchlorid-Lösung 18 mg/ml (0,18 %) und Glucose-Lösung 40 mg/ml (4 %)

Natriumchlorid-Lösung 45 mg/ml (0,45 %) und Glucose-Lösung 25 mg/ml (2,5 %)

Da das Arzneimittel keine Konservierungsstoffe enthält, sollte die Verdünnung direkt vor der Anwendung vorgenommen werden, oder aber die verdünnte Lösung wie unter Abschnitt 6.3 beschrieben, aufbewahrt werden.

Cisatracurium ist mit folgenden häufig perioperativ eingesetzten Arzneimitteln kompatibel, wenn es unter Bedingungen gemischt wurde, die eine Gabe in eine laufende intravenöse Infusion über ein Y-förmiges Verbindungsstück simulierten:

Alfentanilhydrochlorid, Droperidol, Fentanylcitrat, Midazolamhydrochlorid und Sufentanilcitrat.

Wenn andere Arzneimittel durch dieselbe Verweilnadel oder -kanüle verabreicht werden wie Cisatracurium, wird empfohlen, dass jedes Arzneimittel mit einer adäquaten Menge einer geeigneten Infusionslösung ausgespült wird, z. B. Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %).

Wenn Cisatracurium in eine kleine Vene injiziert wird, sollte es, wie bei anderen intravenös verabreichten Arzneimitteln, mit einer geeigneten Infusionslösung z. B. Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %), durch die Vene gespült werden.

FZ 7. INHABER DER ZULASSUNG

Mylan dura GmbH

Wittichstr. 6

64295 Darmstadt

F5 8. ZULASSUNGSNUMMERN

86366.00.00

F6 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

[siehe Unterschrift]

F10 10. STAND DER INFORMATION

F11 11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig