Document: 05.06.2002   Gebrauchsinformation (deutsch) change

• 29.04.2011   Gebrauchsinformation (deutsch)
• 01.10.2009   Gebrauchsinformation (deutsch)
• 28.11.2003   Gebrauchsinformation (deutsch)
• 05.06.2002   Gebrauchsinformation (deutsch)

---

Gebrauchsinformation

Liebe Patientin, lieber Patient! Lesen Sie die gesamte Gebrauchsinformation bitte sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen.

Heben Sie die Gebrauchsinformation auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen. Wenn sie weitere Fragen haben, wenden sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und darf nicht an Dritte weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dasselbe Krankheitsbild haben wie Sie.

Die Packungsbeilage beinhaltet:

Cisplatin 0,5 mg/ml Lösung medac

Wirkstoff: Cisplatin

Der arzneilich wirksame Bestandteil ist Cisplatin.

1 Durchstechflasche Cisplatin 0,5 mg/ml Lösung medac enthält o,5 mg Cisplatin in 1 ml Infusionslösung.

Sonstige Bestandteile sind:

Natriumchlorid, Salzsäure, Wasser für Injektionszwecke

Cisplatin 0,5 mg/ml Lösung medac ist in folgenden Darreichungsformen erhältlich:

Originalpackung(en) mit 1, 5 und 10 Durchstechflasche(n) mit 20 ml Infusionslösung (10 mg Cisplatin)

Originalpackung(en) mit 1, 5 und 10 Durchstechflasche(n) mit 50 ml Infusionslösung (25 mg Cisplatin)

Originalpackung(en) mit 1, 5 und 10 Durchstechflasche(n) mit 100 ml Infusionslösung (50 mg Cisplatin)

Originalpackung(en) mit 1, 5 und 10 Durchstechflasche(n) mit 200 ml Infusionslösung (100 mg Cisplatin)

1. Was ist Cisplatin 0,5 mg/ml Lösung medac und wofür wird es angewendet?

1.1 Zytostatikum

Cisplatin, der Wirkstoff von Cisplatin 0,5 mg/ml Lösung medac, ist ein zytostatisch wirksamer anorganischer Schwermetallkomplex.

1.2 Pharmazeutischer Unternehmer ist

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Fehlandtstraße 3

20354 Hamburg

Tel.: (0 41 03) 80 06-0

Fax: (0 41 03) 80 06-100

Hersteller, verantwortlich für die Freigabe des Fertigarzneimittels ist

medac

Gesellschaft für klinische

Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

D-22880 Wedel

Tel.: (0 41 03) 80 06-0

Fax: (0 41 03) 80 06-100

1.3 Cisplatin 0,5 mg/ml Lösung medac wird angewendet:

zur palliativen (lindernden) Therapie von Zervixkarzinomen (bösartige Tumoren des Gebärmutterhalses) bei Lokalrezidiven (erneutes Tumorauftreten) oder Fernme­tastasierung (Bildung von Absiedelungen in anderen Organen)

zur palliativen Therapie von metastasierenden und lokal rezidivierenden Endome­triumkarzinomen (bösartige Tumoren der Gebärmutter)

bei Hodentumoren im Rahmen einer Polychemotherapie, in Abhängigkeit vom Krankheitsstadium und histologischen Typ, zur adjuvanten, kurativen oder palliativen Therapie

der Kombinationschemotherapie fortgeschrittener Ovarialkarzinome (bösartiger Eierstocktumoren) der FIGO-Stadien II b bis IV

bei kleinzelligen Bronchialkarzinomen (bösartige Tumoren der Lunge) im Rahmen einer Polychemotherapie, in Abhängigkeit vom Krankheitsstadium im Rahmen kurativer Therapiekonzepte in Verbindung mit chirurgischen oder radiologischen Therapien oder zur palliativen Therapie

zur palliativen Kombinationstherapie beim fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (bei lokal fortgeschrittenen, inoperablen Tumoren auch in Verbindung mit Radiotherapie)

zur palliativen Kombinationschemotherapie bei fortgeschrittenen Ösophaguskarzinomen (Tumoren der Speiseröhre).

zur kombinierten Chemoradiotherapie bei nicht metastasierten Ösophaguskarzinomen.

Karzinomen des Kopf-Hals-Bereichs:

• zur palliativen Therapie bei Lokalrezidiven und Fernmetastasierung

• in Verbindung mit Strahlentherapie bei nicht vorbehandelten Patienten mit inoperablen lokal fortgeschrittenen Tumoren (auch als Monotherapie).

zur palliativen Polychemotherapie bei fortgeschrittenen Harnblasenkarzinomen (Tumoren der Harnblase) in Kombination mit weiteren gegen diese Tumore wirksamen Medikamenten.

zur adjuvanten und neoadjuvanten Kombinationschemotherapie von Osteosar­komen (spezielle Knochentumoren)

2. Was müssen Sie vor der Anwendung von Cisplatin 0,5 mg/ml Lösung medac beachten?

Gegenanzeigen sind Krankheiten oder Umstände, bei denen bestimmte Arzneimittel nicht oder nur nach sorgfältiger Prüfung durch den Arzt angewandt werden dürfen, da hier im Allgemeinen der zu erwartende Nutzen in keinem günstigen Verhältnis zu ei­nem möglichen Schaden steht.

Damit der Arzt sorgfältig prüfen kann, ob Gegenanzeigen bestehen, muss er über Vor­erkrankungen, Begleiterscheinungen, eine gleichzeitige andere Behandlung sowie über Ihre besonderen Lebensumstände und Gewohnheiten unterrichtet werden. Ge­genanzeigen können auch erst nach Beginn der Behandlung mit diesem Arzneimittel auftreten oder bekannt werden. Auch in solchen Fällen sollten Sie Ihren Arzt informie­ren.

2.1 Cisplatin 0,5 mg/ml Lösung medac darf nicht angewendet werden

- bei Überempfindlichkeit gegen Cisplatin oder andere Platinverbindungen

- Cisplatin ist bei schweren Nierenschäden absolut kontraindiziert. Bei weniger gra­vierender Einschränkung der Nierenfunktion muss eine strenge Nutzen-Risiko-Ab­schätzung erfolgen (siehe "Dosierung” sowie “Art und Dauer der Anwendung"). Gute Funktion der Harn­wege und ausreichende Harnabflussmöglichkeiten sind weitere Vorausset­zungen für die Anwendung von Cisplatin. Zur Vermeidung von schweren Nieren­schädigungen ist eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr vor und nach der Therapie mit Cisplatin (Prä- und Post-hydratation) notwendig.

- bei eingeschränktem Hörvermögen (besonders im oberen Frequenzbereich)

- bei bestehender Knochenmarkschädigung

- bei zu geringer Flüssigkeitsaufnahme oder Flüssigkeitsverlust (Exsikkose)

- bei Cisplatin-bedingtem Nervenleiden (Neuropathie)

- bei akuten Infektionen

Was müssen Sie in Schwangerschaft und Stillzeit beachten?

Cisplatin darf während der Schwangerschaft nicht angewandt werden.

Frauen sollten während der Behandlung mit Cisplatin nicht schwanger werden. Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, ist die Möglichkeit einer geneti­schen Beratung zu nutzen.

Während der Behandlung darf nicht gestillt werden.

Welche Vorsichtsmaßnahmen müssen beachtet werden?

Kontrolluntersuchungen

Vor Therapiebeginn, während der Therapie und vor jedem Behandlungskurs kontrolliert Ihr Arzt verschiedene Blutwerte und Organfunktionen. Hierzu gehören die Nierenfunktion, Magnesium-, Natrium-, Kalium- und Kalziumspiegel, das Blutbild, das Gehör (inkl. Audiogramm) sowie die Leber und die neurologischen Funktionen. Das Blutbild sollte während der Therapie in wöchentlichen Abständen überwacht werden.

Ein Therapiekurs sollte erst nach Normalisierung der vorgenannten labordiagnosti­schen Werte und Organfunktionen durchgeführt werden, insbesondere erst dann, wenn folgende Laborparameter erreicht sind:

Serum-Kreatinin 130 µmol/l bzw. 1,5 mg/100 ml

Harnstoff < 25 mg/100 ml

Thrombozytenzahl > 100 000/µl

Leukozytenzahl > 4 000/µl

Aluminiumhaltige Infusionsbestecke und Kanülen

Cisplatin reagiert mit Aluminium unter Bildung eines schwarzen Niederschlages aus Platin. Hierdurch wird seine Wirkung gegen Tumoren herabgesetzt. Cisplatin darf deshalb nicht mit aluminiumhaltigen Infusionsbestecken, Spritzen und Injektionsna­deln verabreicht werden.

Mesna

Cisplatin ist inkompatibel mit Mesna. Deshalb müssen bei Behandlungsschemata, in denen Cisplatin, Cyclophosphamid bzw. Ifosfamid und Mesna kombiniert werden, in vitro Wechselwirkungen mit Cisplatin und Mesna vermieden werden.

Sicherheitsmaßnahmen

Es handelt sich bei Cisplatin um eine das Erbgut schädigende und krebserzeugende Substanz. Bei Zubereitung und Applikation sind die Sicherheitsmaßnahmen für ge­fährliche Stoffe einzuhalten.

Die Zubereitung muss mit Schutzhandschuhen, Mundschutz und Schutzbekleidung durch hierfür ausgebildetes Personal erfolgen.

Empfängnisverhütende Maßnahmen

Cisplatin kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit Cisplatin behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu sechs Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer Unfruchtbarkeit nach der Therapie mit Cisplatin über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

Was müssen Sie im Straßenverkehr sowie bei der Arbeit mit Maschinen und bei Ar­beiten ohne sicheren Halt beachten?

Cisplatin kann indirekt durch Auslösen von Übelkeit und Erbrechen zu einer Beein­trächtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Bedienung von Maschinen führen. Sie kön­nen dann auf unerwartete und plötzliche Ereignisse nicht mehr schnell und gezielt genug reagieren. Fahren Sie nicht Auto oder andere Fahrzeuge! Bedienen Sie keine elektrischen Werkzeuge und Maschinen, arbeiten Sie nicht ohne sicheren Halt! Be­achten Sie besonders, dass Alkohol Ihre Verkehrstüchtigkeit noch weiter verschlech­tert!

Die Wirkungen mancher Arzneimittel können durch gleichzeitige Anwendung anderer Mittel beeinflusst werden. Fragen Sie daher Ihren Arzt, wenn Sie andere Mittel ständig anwenden, bis vor kurzem angewandt haben oder gleichzeitig mit Cisplatin 0,5 mg/ml Lösung medac anwenden wollen. Ihr Arzt kann Ihnen sagen, ob unter diesen Umständen mit Unverträglichkeiten zu rechnen ist oder ob besondere Maßnahmen, wie z. B. eine neue Dosisfestsetzung, erforderlich sind.

Welche anderen Arzneimittel beeinflussen die Wirkung von Cisplatin?

Cisplatin und knochenmarkschädigende Substanzen / Bestrahlung

Bei der Kombination von Cisplatin mit anderen knochenmarkschädigenden Substan­zen oder therapeutischen Maßnahmen wie Strahlentherapie ist mit einer Verstärkung der Knochenmarktoxizität zu rechnen.

Cisplatin und nierenschädigende / gehörschädigende / nervenschädigende Substanzen

Arzneimittel mit nieren- bzw. gehörschädigenden Nebenwirkungen (z. B. Antibiotika der Aminoglykosid- und Cephalosporinreihe oder Amphotericin B) sowie Verbindun­gen mit nerventoxischer Wirkung dürfen nicht gleichzeitig mit Cisplatin verabreicht werden, da hier mit einer Verstärkung der Toxizität zu rechnen ist.

Cisplatin und Substanzen zur Behandlung von erhöhten Harnsäurespiegeln

Wenn Cisplatin bei Patienten, die mit Allopurinol, Colchicin, Probenecid oder Sulfin­pyrazon behandelt werden, verabreicht wird, kann aufgrund Cisplatin-bedingter Harnsäureerhöhung eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel erforderlich sein.

Cisplatin und Chelatbildner

Verbindungen, die mit Metallen stabile Komplexe, sogenannte Chelate, bilden, wie z. B. Penicillamin, sollten nicht gleichzeitig mit Cisplatin verabreicht werden, da die Wirksamkeit von Cisplatin herabgesetzt wird.

Cisplatin und über die Nieren ausscheidbare Substanzen

Vorwiegend über die Nieren ausgeschiedene Substanzen (z. B. Zytostatika wie Bleomycin, Methotrexat) sollten wegen einer möglicherweise verringerten Nieren­ausscheidung nur mit Vorsicht während oder nach der Behandlung mit Cisplatin ge­geben werden.

Cisplatin und Substanzen zur Behandlung von Anfallsleiden

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Cisplatin und Substanzen zur Behandlung von Anfallsleiden (Antikonvulsiva, z. B. Phenytoin zur Behandlung der Epilepsie) kann deren Plas­maspiegel so weit absinken, dass eine Dosisanpassung der krampflösenden Arz­neimittel erforderlich sein kann.

Cisplatin und Lithium

In einigen Fällen wird ein verringerter Lithiumspiegel nach einer Cisplatin-Behandlung (in Kombination mit Bleomycin und Etoposid) beobachtet. Der Lithiumspiegel muss daher während der Cisplatin-Therapie kontrolliert werden.

Cisplatin und Pyridoxin

Im Rahmen einer Studie bei Eier­stockkrebs (Ovarialkarzinom) im fortgeschrittenen Stadium wurde die Dauer des Tumoransprechens durch gleichzeitige Gabe von Pyridoxin mit Cisplatin / Hexamethylmelamin negativ beeinflusst.

Cisplatin und Bleomycin / Vinblastin

Wenn Cisplatin in Kombination mit Bleomycin oder Vinblastin gegeben wird, können Durchblutungsstörungen an Händen oder Füßen (Raynaud-Phänomen) auftreten.

Cisplatin und Docetaxel

Die Kombination aus Cisplatin und Docetaxel rief eine dosisabhängige Empfin­dungsstörung (sensorische Neuropathie) hervor, die stärker ausgeprägt war als die der Einzelstoffe bei ähnlicher Dosierung.

Cisplatin und Paclitaxel

Bei Anwendung von Cisplatin in Kombination mit Paclitaxel wurde häufig (bei 70 % der Patienten oder darüber) eine Schädigung des Nervensystems (Neurotoxizität) beobachtet.

Cisplatin und Schleifendiuretika

Eine beschleunigte Ausscheidung (forcierte Diurese) sollte auf keinen Fall mit Schleifendiuretika herbeigeführt werden (Gefahr der Tubulusschädigung und gestei­gerter Ototoxizität).

Cisplatin und Lebendimpfstoffe

Cisplatin bewirkt eine Schwächung des Immunsystems. Daher sollten Lebendimpf­stoffe (z. B. Virusvaccine) innerhalb von drei Monaten nach Beendigung der Behand­lung mit Cisplatin nicht gegeben werden.

Cisplatin und Kontrastmittel

Kontrastmittel können die nierenschädigende Wirkung von Cisplatin verstärken. In einem Einzelfall wurde über eine lebensbedrohliche Nierentoxizität bei einem Patien­ten berichtet, dessen Lungentumor mit Cisplatin, Cyclophosphamid, Etoposid und Kortikosteroiden behandelt wurde und gleichzeitig Kontrastmittel zur Computertomo­graphie intravenös injiziert wurde.

Cisplatin und Etoposid

Die Behandlung mit Cisplatin und Etoposid führt in Einzelfällen bei Lungentumorpa­tienten mit peripherer Gefäßerkrankung zu akutem Arterienverschluss.

3. Wie ist Cisplatin 0,5 mg/ml Lösung medac anzuwenden?

Cisplatin 0,5 mg/ml Lösung medac sollte immer genau nach der Anweisung in dieser Packungsbeilage angewendet werden. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.

Intravenöse Anwendung (Gabe über eine Vene)

Der Arzt wählt das für Sie geeignete Therapieschema aus. Die übliche Anwendung und Dosierung ist:

Prähydratation (Flüssigkeitsgabe vor Cisplatin-Applikation):

Etwa 2 bis 12 Stunden vor der Anwendung von Cisplatin ist eine Flüssigkeitszufuhr von 0,5 bis 1,5 (2,0) Liter isotonischer Natriumchloridlösung pro m² Körperoberfläche (KOF) als Infusion über mindestens 2 bis 3 Stunden notwendig (Prähydratation).

Cisplatin-Applikation:

Kurzinfusion: Intravenöse Infusion bei niedriger Dosierung (bis 20 mg/m² KOF) über 30 Minuten (die zu verabreichende Cisplatindosis wird unmittelbar im Anschluß an eine intravenöse Gabe von 62,5 ml 20 %iger D-Mannitol-Lösung gegeben);

oder

Langzeitinfusion: Intravenöse Infusion über 1 bis 8 Stunden (die zu verabreichende Cispla­tindosis wird mit 1 bis 2 Liter isotonischer Natriumchloridlösung verdünnt. Die Lösung kann 50 g Glukose pro Liter und 18,75 g D-Mannitol pro Liter enthalten).

Dosierungen in der Monochemotherapie bei Erwachsenen und Kindern:

1) 50 bis 120 mg Cisplatin/m² KOF in drei- bis vierwöchigen Ab­ständen

oder

2) 15 bis 20 mg Cisplatin/m² KOF, Tage 1 bis 5 in drei- bis vierwöchigen Abständen.

Im Allgemeinen wird Cisplatin in Chemotherapiekombinationen angewandt, in denen die Dosis entsprechend reduziert wird.

Posthydratation (Flüssigkeitsgabe nach Cisplatin-Applikation):

In der Phase nach Gabe des Cisplatins ist für die folgenden (6 bis 12) 24 Stunden (dosisabhängig) eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr (2 bis 3 Liter isotonische Na­triumchloridlösung/m² KOF mit 5 %iger Glukoselösung im Verhältnis 1:1,5) sicherzu­stellen (Posthydratation).

Das Urinvolumen sollte während der Posthydratation mindestens 100 bis 200 ml pro Stunde betragen. Bei ungenügender Ausscheidung muss eine beschleunigte Aus­scheidung, z. B. durch D-Mannitol-Gabe, veranlasst werden (aber nicht durch Gabe von Schleifendiuretika!).

Forcierte Diurese:

Bei ordnungsgemäßer Flüssigkeitszufuhr vor und nach der Therapie mit Cisplatin (Prä- und Posthydratation) sowie bei normaler Nierenfunktion kann bei Cisplatindo­sen unter 60 mg/m² KOF die Gabe von D-Mannitol zur Einleitung der Harnausschei­dung durch sorgfältige Flüssigkeitsbilanzierung und Gewichtskontrolle ersetzt wer­den. Bei einer Flüssigkeitsretention über 1000 ml (Ein- gegenüber Ausfuhrbilanz) muss D-Mannitol gegeben werden.

Bei Cisplatindosen über 60 mg/m² KOF ist die intravenöse Anwendung von D-Mannitol (8 g/m² KOF = 40 ml/m² KOF einer 20 %igen D-Mannitollösung) unmittelbar vor der ersten Gabe von Cisplatin obligat.

Erst nach Eintritt einer minimalen Ausscheidung von 250 ml innerhalb von 30 Minu­ten darf mit der Verabreichung von Cisplatin begonnen werden.

Während der Therapie mit Cisplatin ist auf Elektrolytverlust, insbesondere bezüglich Kalium-, Magnesium- und Kalziumionen, und einen entsprechenden Ersatz zu ach­ten.

Art und Dauer der Anwendung:

Cisplatin 0,5 mg/ml Lösung medac: zur intravenösen Applikation

Die Dauer der Behandlung bestimmt der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung des Krankheitsbildes, des angewandten Therapieprotokolls sowie der individuellen Therapiesituation.

Bei der Anwendung von Cisplatin ist eine strenge Nutzen-Risiko-Abwägung erforder­lich, die auch Überlegungen zur Anwendung gleich wirksamer, nebenwirkungsärme­rer Zytostatika einschließen muss.

Die Behandlung sollte nur von Ärzten, die in der Tumorbehandlung erfahren sind, in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik erfolgen.

Auf eine ausreichend dem Brechreiz vorbeugende Therapie, am besten mit Sero­tonin-Rezeptor-Antagonisten mit oder ohne Dexamethason, ist zu achten. Größere Flüssigkeitsverluste durch Erbrechen oder Durchfall sind zu ersetzen.

Nach Gabe von Cisplatin können bei 25 bis 30 % der Patienten erhöhte Harnsäure­werte im Blut nachgewiesen werden, besonders nach höheren Dosen von Cisplatin. Diese erhöhten Harnsäurewerte, die meist 3 bis 5 Tage nach Verabreichung von Cisplatin auftreten, können z. B. durch Gabe von Allopurinol gesenkt werden.

Injektionsnadeln oder Infusionsbestecke dürfen kein Aluminium enthalten, da Alumi­nium mit Cisplatin reagiert und sich ein Niederschlag bilden kann, der u. a. zum Ver­lust der Wirksubstanz führt.

Eine beschleunigte Harnausscheidung (forcierte Diurese) darf auf keinen Fall mit Schleifendiuretika durchgeführt werden.

Bei einer Überdosierung treten die nachfolgend beschriebenen Nebenwirkungen verstärkt auf. In der Regel steht die Knochenmarkschädigung im Vordergrund.

Eine Überdosierung ist potenziell tödlich und führt u. a. zu folgender Symptomatik:

Leberversagen, Taubheit, Toxizität am Auge (einschließlich Netzhautablösung), un­stillbares Erbrechen bzw. Brechreiz und/oder Nervenentzündung (Neuritis).

Eine direkte Beeinflussung des Atemzentrums mit lebensbedrohlichen Störungen des Gasaustausches in der Lunge (Ventilationsstörungen) und Störungen des Säure-Basen-Gleichgewichtes ist bei Überdosierung ( 200 mg/m² KOF) durch Pas­sage der Blut-Hirn-Schranke möglich.

Nach Überdosierung sollten die Patienten für weitere 3 bis 4 Wochen beobachtet werden wegen der Gefahr einer verspätet auftretenden Toxizität.

Ein effektives Gegenmittel gegen Cisplatin ist nicht bekannt. Die Sofortmaßnahmen bei schweren Unverträglichkeitsreaktionen bestehen in sofortigem Abbruch der The­rapie, symptomatischer Behandlung und ggf. Schocktherapie.

Im Einzelnen werden folgende Gegenmaßnahmen empfohlen:

Bei Nierenfunktionsstörungen:

Durch ausreichende Flüssigkeitszufuhr vor und nach der Verabreichung von Cispla­tin kann die Häufigkeit und der Schweregrad der Nierenfunktionsstörungen erheb­lich reduziert werden (siehe "Dosierungsanleitung” sowie “Art und Dauer der Anwen­dung"). Modulatoren können zur Reduktion der nierentoxischen Wirkung von Cispla­tin verwendet werden.

Bei erhöhtem Serum-Harnsäurespiegel (Hyperurikämie):

Erhöhte Serum-Harnsäurespiegel können durch Allopurinol-Gabe gesenkt werden.

Bei Plasmaelektrolytverlust:

Klinisch relevante Elektrolytverluste (meist Natrium, Magnesium, Kalzium, siehe "Nebenwirkungen") können durch entsprechenden Ersatz kompensiert werden.

Bei Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktische Reaktionen):

Symptomatische Behandlung, z. B. mit Sympathomimetika, Kortikoiden und Anti­histaminika.

Dialysebehandlung:

Cisplatin ist zwei Stunden nach der Verabreichung zu über 90 % an Plasmaproteine gebunden. Aufgrund dieser schnellen Proteinbindung ist Cisplatin nur in den ersten zwei Stunden nach Applikation dialysierbar. Unmittelbar nach der Verabreichung von Cisplatin können ca. 8 % der verabreichten Dosis aus dem Plasma durch Dialyse entfernt werden.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zu Grunde gelegt:

Sehr häufig: mehr als 1 von 10 Behandelten ( 10 %)

Häufig: mehr als 1 von 100 Behandelten (> 1 %)

Gelegentlich: mehr als 1 von 1000 Behandelten (> 0,1 %)

Selten: mehr als 1 von 10 000 Behandelten (> 0,01 %)

Sehr selten: 1 oder weniger von 10 000 Behandelten einschließlich Einzelfälle ( 0,01 %)

Arzneimittel können neben den erwünschten Hauptwirkungen auch unerwünschte Wirkungen, sogenannte Nebenwirkungen, haben.

Nebenwirkungen, die im zeitlichen Zusammenhang mit der Anwendung von Cisplatin beobachtet wurden, jedoch nicht bei jedem Patienten auftreten müssen, werden im Folgenden genannt.

Die Nebenwirkungen sind dosisabhängig und können bei wiederholter Gabe zunehmen.

Funktionsstörungen der Nieren

Sehr häufig: Nierenfunktionsstörungen

Die Nierentoxizität stellt den dosislimitierenden Faktor für Cisplatin dar. Erhöhte Blutharnsäurewerte oder ein erniedrigter Albumin-Blutspiegel begünstigen die Ent­wicklung einer Nierentoxizität.

Eine dosisabhängige und bei Mehrfachgabe zunehmende Beeinträchtigung der Nie­renfunktion äußert sich vor allem in einer Erhöhung des Serumharnstoffes, des Serumkreatinins und der Serumharnsäure sowie einer Verminderung der Kreatinin-Clearance. Selten kommt es zu einer Ausscheidung von geringen Mengen an roten Blutkörperchen im Harn (Mikrohämaturie).

Erhöhte Blutharnsäurewerte werden in 25 bis 30 % der Fälle beobachtet. Sie können asymptomatisch sein oder mit Gicht­anfällen einhergehen. Erhöhte Blutharnsäurewerte treten auch als Folge eines ra­schen Zerfalls von Krebszellen auf.

Die Cisplatin-induzierte Nierentoxizität kann in eine akute Phase mit einer Elektrolyt­verschiebung, insbesondere einem erniedrigten Magnesiumblutspiegel (Hypomagnesiämie) sowie einer akuten Einschränkung der glomerulären Filtrations­rate, und in eine chronische Phase mit Einschränkung der Kreatinin-Clearance mit erhöhtem oder ohne erhöhtes Serumkreatinin unterschieden werden.

Die Nierenfunktionsstörungen können zwei bis drei Tage oder zwei Wochen nach der ersten Cisplatindosis auftreten. Bei der Verabreichung höherer Dosen oder bei wiederholter Gabe in kurzen Zeitabständen kann ein akutes Nierenversagen infolge von Tubulusnekrosen (Untergang spezifischer Funktionseinheiten der Niere) auftreten, das zu Harnvergiftung (Urämie) und zu mangelhaf­ter Harnausscheidung (Anurie) führen kann. Das Nierenversagen kann irreversibel (nicht umkehrbar) sein.

Um diese schwerwiegenden Nierenfunktionsstörungen zu verhindern, ist unbedingt eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr vor und nach der Therapie (Prä- und Post­hydratation) erforderlich.

Die gleichzeitige Gabe von anderen nierentoxischen Substanzen wie Aminoglykosiden oder Amphotericin B erhöht das Risiko einer Nierenfunktionsstörung.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Störungen des Nervensystems

Die Schädigung des Nervensystems (Neurotoxizität) stellt nach der Nierentoxizität die zweitwichtigste Form der chronischen Toxizität dar und kann z. B. in Form peri­pherer Neurotoxizität, Hörverlust, Sehstörungen und Krämpfen auftreten.

Schwere Nervenleiden (Neuropathien) sind bei Patienten aufgetreten, die Cisplatin in höherer Dosierung oder häufiger als empfohlen erhalten haben.

Periphere Nervenstörungen mit Sensibilitätsstörungen (Parästhesien), Muskelschwäche, Krämpfen und Verlust motorischer Funktionen sowie Verlust des Tast- und Ge­schmackssinnes werden vor allem nach längerer Cisplatingabe (4 bis 7 Monate) be­obachtet. Sie können aber auch nach einmaliger Verabreichung auftreten. Die bei peripherer Toxizität praktisch immer auftretende Verminderung oder der Verlust der Wahrnehmung im Bereich der Hände und/oder Füße ähnelt klinisch der Neuropathie bei Vitamin-B₁₂-Mangel.

Die Nervenstörungen können auch nach Absetzen der Behandlung fortschreiten. Über Nacken­beugezeichen (Lhermitte-Zeichen), eine Myelopathie im Wirbelsäulenbereich und ein autonomes Nervenleiden (Neuropathie) wurde berichtet. Die Behandlung sollte bei ersten Anzeichen solcher Symptome abgesetzt werden.

Die Neurotoxizität kann reversibel sein. Sie ist bei 30 bis 50 % der Patienten irreversibel, auch nach Abbruch der Behandlung.

Die Häufigkeit und der Schweregrad der peripheren Nervenschädigung scheinen primär von der Menge des wiederholt gegebenen Cisplatins (Kumulation) abzuhängen.

Es wurde über zerebrale (das Gehirn betreffende) Störungen (Verwirrtheitszustände, verwaschene Sprache, Gedächtnisverlust, Lähmung) berichtet.

Im Zusammenhang mit einer Cisplatin-Therapie wurde in Einzelfällen über das Auftreten akuter zerebrovaskulärer (die Hirnblutgefäße betreffende) Komplikationen berichtet. Selten wurde über eine zerebrale Arterienentzündung (Arteriitis) berichtet. In einem Einzelfall kam es zum Verschluss der Halsarterie (Karotisverschluss) mit der Folge einer zerebralen Schädigung aufgrund von Mangeldurchblutung.

In Einzelfällen wurde im Zusammenhang mit einer Cisplatinbehandlung das Auftreten von Gehirnschädigungen (Enzephalopathien) beobachtet.

Störungen des Blutsystems

Sehr häufig: Hemmwirkung auf die Knochenmarkfunktion

Cisplatin hat meist nur eine schwache, reversible und dosisabhängige Hemmwirkung auf die Knochenmarkfunktion bei 25 bis 30 % der Patienten.

Die Knochenmarkschädigung äußert sich in einem Abfall der Anzahl der weißen (Leukozyten) und roten Blutkörperchen (Erythrozyten) sowie der Blutplättchen (Thrombozyten).

Der stärkste Abfall der weißen Blutkörperchen (unter 1,5 x 10⁹/l bei 5 % der Patienten) wird nach etwa 14 Tagen der Behandlung mit Cisplatin erreicht, und die Erholungszeit beträgt 21 bis 45 Tage. Der stärkste Abfall der Blutplättchen (unter 50 x 10⁹/l bei weniger als 10 % der Patienten) wird nach 21 Tagen beobachtet. Die Erholungszeit beträgt 28 bis 45 Tage. Gelegentlich steht auch ein Abfall des roten Blutfarbstoffes (Hämoglobinabfall) im Vordergrund.

Cisplatin kann die roten Blutkörperchen (Erythrozyten) sensibilisieren und somit manchmal eine beschleunigte Zerstörung dieser Blutzellen (Coombs-positive hämo­lytische Anämie) hervorrufen, die nach Absetzen des Cisplatins reversibel ist. Die Häufigkeit, Schwere und Bedeutung dieses Effektes im Verhältnis zu anderen Toxizi­tätsreaktionen auf das Blutsystem ist nicht gesichert; trotzdem sollte die Möglichkeit eines hämolytischen Prozesses bei jedem Patienten, der Cisplatin erhält und einen ungeklärten Abfall des roten Blutfarbstoffes (Hämoglobinabfall) zeigt, in Erwägung gezogen werden. Der hämolytische Prozess ist nach Absetzen der Therapie reversi­bel.

Bei etwa 9 bis 40 % der Patienten wird, zumeist nach längerer Therapie, eine besondere Form der Anämie, die sogenannte normochrome Anämie, beobachtet.

Schwere Beeinträchtigungen der Knochenmarkfunktion einschließlich einer Vermin­derung der an Abwehrreaktionen des Körpers beteiligten Zellen (Agranulozytose) und/oder einer Beeinträchtigung der Blutbildung (aplastischer Anämie) mit zum Teil tödlich verlaufenden Infektionen sind nach hohen Cisplatin-Dosen ( 120 mg/m² KOF bzw. 4 bis 6 mg/kg Körpergewicht) bzw. nach hoher kumulativer Cisplatindosis möglich.

In seltenen Fällen wurde eine thrombotische Veränderung kleiner und kleinster Arte­rien (Mikroangiopathie) mit einem Auftreten eines hämolytisch urämischen Syndroms beschrieben.

Selten wurde im Zusammenhang mit Cisplatin die Entwicklung einer akuten Leukämie (nichtlymphatische Leukämie) beobachtet. In diesen Berichten wurde Cisplatin im Allgemeinen in Kombination mit anderen Wirkstoffen, die ebenfalls Leukämie hervorrufen können, verabreicht. Nach Behandlung mit Cisplatin-haltigen Regimen wurde in Einzelfällen über ein myelodysplastisches Syndrom berichtet.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Sehr häufig: Hörminderung

Die Gehörschädigung erstreckt sich überwiegend auf einen Verlust der Wahrneh­mung im Bereich hoher Frequenzen über 2 000 Hz, kann aber in ca. 10 bis 15 % der Fälle auch den normalen Hörfrequenzbereich zwischen 250 und 2000 Hz erfassen. Über Hörstörungen mit Ohrgeräuschen (Tinnitus) oder Hörverlust im hohen Frequenzbereich (4 000 bis 8 000 Hz) wurde bei bis zu 30 % der Patienten berichtet, die eine Einzeldosis von 50 mg Cisplatin/m² KOF erhielten. Der Hörverlust kann ein- oder beidseitig auftreten, gelegentlich wurden auch Fälle von Taubheit sowie eine Schä­digung des Gleichgewichtsorgans (Vestibularis-Toxizität) mit Schwindel beobachtet.

Hörverlust wurde in Einzelfällen auch nach einmaliger Gabe berichtet.

Die Häufigkeit und der Schweregrad der Nebenwirkungen am Gehörorgan scheinen primär von der Menge des wiederholt verabreichten Cisplatins (kumulative Gesamtdosis), aber auch von der Höhe der verabreichten Einzeldosis und der Höhe des Serumspiegels abhängig zu sein. Der Mechanismus besteht in einer Schädigung der Haarzellen im Innenohr. Durch Cisplatin hervorgerufene Schädigungen des Gehörorgans können möglicherweise irreversibel sein.

Bei Kindern und älteren Patienten scheinen Hörstörungen ausgeprägter zu sein.

Eine vorherige oder gleichzeitige Schädelbestrahlung erhöht das Risiko des Auftre­tens einer Hörschädigung.

Messbare Veränderungen der Gehörleistung fanden sich bei 65 bis 86 % der Patien­ten, die Cisplatin als schnelle intravenöse Injektion (Bolusinjektion) erhalten hatten. Bei Gabe des Cisplatins als ein- bis zweistündige Infusion scheint die Gehörschädi­gung mit 27 % geringer zu sein.

Eine sorgfältige Untersuchung des Gehörorgans (inkl. Audiogramm) sollte sowohl vor Behandlungsbeginn als auch vor jedem therapeutischen Wiederholungskurs erfolgen.

Funktionsstörungen der Augen

In seltenen Fällen wurden Entzündungen der Sehnerven mit Sehstörungen ein­schließlich Erblindung beobachtet, die nach sofortigem Absetzen der Therapie in leichteren Fällen im Allgemeinen reversibel waren.

Schwellungen der Sehnervenpapille (Papillenödeme) mit Sehstörungen wurden be­obachtet.

In Einzelfällen wurden bei Behandlung mit Cisplatin in hohen Dosen Veränderungen der Netzhaut (Retina) mit Sehstörungen beobachtet.

Über eine Entzündung des Sehnervs (retrobulbäre Neuritis) mit Verlust der Sehlei­stung wurde berichtet. In Einzelfällen trat kortikale Blindheit (gehirnbedingte Blindheit) auf.

Es wurden nach Cisplatin-Therapie Störungen der Augenbewegung beobachtet.

Bei Anwendung einer Hochdosistherapie traten Störungen der Farbwahrnehmung auf. Die gestörte Farbwahrnehmung äußert sich in einem Verlust der Farbunterscheidung, besonders im Blau-Gelb-Bereich. Bei einer Betrachtung des Augenhintergrunds (Fundoskopie) findet sich eine irreguläre Pigmentierung in bestimmten Bereichen der Netzhaut.

Beschwerden im Magen-Darm-Trakt

Sehr häufig: Beschwerden im Magen-Darm-Trakt (Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen)

Cisplatin zählt zu den Zytostatika, die starkes Erbrechen auslösen. Mit Nebenwir­kungen im Bereich des Magen-Darm-Traktes in Form von Appetitlosigkeit, Übelkeit, zum Teil mit Erbrechen, sowie Durchfall und Bauchschmerzen ist bei 70 bis 80 % der Patienten zu rechnen. In seltenen Fällen treten Schluckauf (Singultus) und eine Ent­zündung der Schleimhäute des Magen-Darm-Traktes (Mukositis) auf. Übelkeit und Erbrechen beginnen meist 1 bis 4 Stunden nach Cisplatingabe und halten in der Re­gel 1 bis 2 Tage an, können aber bis zu einer Woche andauern. Aus diesem Grund muss eine dem Brechreiz vorbeugende effektive Therapie, eventuell unter zusätzli­cher Gabe von Sedativa bzw. Neuroleptika, integraler Bestandteil einer Therapie mit Cisplatin sein.

Überlegene Wirkung haben dabei Serotoninantagonisten vom Typ des Ondansetron, eventuell kombiniert mit Dexamethason. Auch eine Cisplatin-Langzeitinfusion kann die Beschwerden abschwächen.

Flüssigkeitsverluste als Folge von Erbrechen und Durchfall müssen wieder ausgegli­chen werden.

In seltenen Fällen wurde auch eine Entzündung der Mundschleimhaut (Stomatitis), teilweise stärker ausgeprägt, und Zahnfleischbluten beobachtet. Auch wurde über Metallablagerungen im Zahnfleisch berichtet.

Nach Behandlung mit Cisplatin wurde in Einzelfällen eine Entzündung der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis) beobachtet.

Funktionsstörungen der Leber

Selten bis gelegentlich treten reversible Leberfunktionsstörungen auf und zeigen sich durch eine Erhöhung bestimmter Leberwerte (Erhöhung der Serumtransaminasen und des Bilirubins).

Funktionsstörungen des Herzens und der Gefäße

In Einzelfällen wurden auch Herzrhythmusstörungen (Bradykardie, Tachykardie) sowie Herzversagen beobachtet. Selten zeigten sich EKG (= Elektrokardiogramm)-Veränderungen. Während Kombinationstherapien mit anderen Zytostatika kam es in Einzelfällen zu Herzstillstand.

Es können Reizungen der Gefäßwände (Intimareizungen) auftreten.

Akute Reaktionen aufgrund von Mangeldurchblutung (z. B. Schlaganfall, Herzinfarkt, Angina pectoris, Raynaud-Syndrom) können insbesondere in Kombination mit anderen Zytostatika, unabhängig von Dosierung oder Therapiedauer, auftreten.

Bei intravenöser Injektion können an der Injektionsstelle lokale Schwellungen (Ödeme) und Schmerzen, Hautrötung, Hautulzerationen und lokale Venenentzündungen auftreten.

Bei versehentlicher Injektion neben das Gefäß (Paravasat) kann es zu lokalen Gewe­bereizungen (Entzündungen, Fibrosen, Nekrosen) kommen.

Funktionsstörungen der Lunge und Atemwege

Nach Behandlung mit Cisplatin und 5-Fluorouracil trat in einem Einzelfall eine Lun­genschädigung (pulmonale Fibrose) auf.

In Einzelfällen trat eine Lungentoxizität bei Patienten auf, die mit Cisplatin in Kombination mit Bleomycin behandelt wurden.

Störungen des Immunsystems

In seltenen Fällen wurde kurze Zeit nach Verabreichung von Cisplatin über Über­empfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktische Reaktionen) mit Hautausschlägen, Nesselsucht (Urtikaria), Hautrötung (Erytheme), Juckreiz (Pruritus), erhöhter Herzfre­quenz, Blutdruckabfall, Atemnot, Bronchospasmus, Flüssigkeitsansammlungen im Gewebe (Ödeme) und Fieber berichtet. Diese Reaktionen können z. B. mit Gaben von Sympathomimetika, Kortikoiden und Antihistaminika behandelt werden.

Nach Cisplatingabe wurde eine Hemmung der körpereigenen Abwehr (Immunsuppression) beobachtet.

Störungen der Fortpflanzungsorgane und der Brust

Störungen der Samenentwicklung (Spermatogenese) und der Ovulation (Eireifung) wurden be­schrieben.

Cisplatin kann dosisabhängig zu einer reversiblen oder irreversiblen Unfruchtbarkeit (Infertilität) führen.

In Einzelfällen trat bei Männern mit Hodenkrebs eine schmerzhafte Größenzunahme der Brust (Gynäkomastie) auf.

Stoffwechsel- und Elektrolytstörungen

Ein klinisch relevanter Mangel an Natrium, Phosphat, Kalium, Magnesium und Kalzium im Blut verbunden mit Krämpfen (Tetanie) und/oder EKG-Veränderungen können in seltenen Fällen auftreten. Sie sind die Folge einer Cisplatin-induzierten Nierenschädigung, welche eine Abnahme der tubulären Rückresorption dieser Kationen bewirkt.

Gelegentlich kann Cisplatin eine Erhöhung des Cholesterins im Blut (Hypercholesterinämie) hervorrufen.

In seltenen Fällen wurde eine Erhöhung der Serumamylase beobachtet. Gelegent­lich wurden erhöhte Eisenspiegel registriert.

Endokrine Störungen

In Einzelfällen kam es im Zusammenhang mit einer Cisplatin-Therapie zu einer inadä­quaten Adiuretin-Sekretion, ein die Harnflut hemmender Stoff (SIADH-Syndrom, Syndrom der inappropriaten ADH-Sekretion, Schwarz-Bartter-Syndrom).

Funktionsstörungen der Haut und der Haare

Haut- und Schleimhautentzündungen können gelegentlich auftreten, selten milder Haarausfall. In einem Einzelfall wurde im Zusammenhang mit einer Cisplatin-Therapie über eine schuppige Entzündung der Haut (exfoliative Dermatitis) berichtet.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates

Cisplatin kann Muskelschmerzen (Myalgie) hervorrufen.

Während der Therapie sollten Sie mit Ihrem Arzt besprechen, bei welchen Beschwerden Sie Maßnahmen ergreifen müssen, z.B. zu welchem Zeitpunkt Sie mit einem Arzt Kontakt aufnehmen oder ihn aufsuchen müssen. Im Zweifelsfalle sollten Sie sofort einen Arzt aufsuchen.

4.3 Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation aufgeführt sind.

5. Wie ist Cisplatin 0,5 mg/ml Lösung medac aufzubewahren?

Das Verfalldatum dieser Packung ist außen aufgedruckt. Verwenden Sie diese Packung nicht mehr nach diesem Datum!

Cisplatin 0,5 mg/ml Lösung medac ist in der Originalverpackung aufzubewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Cisplatin 0,5 mg/ml Lösung medac bei +15 °C bis +25 °C aufbewahren.

Gebrauchsfertige Cisplatin-Lösungen sind innerhalb von 72 Stunden zu verbrauchen.

Lösungen, die Trübungen oder Partikel aufweisen dürfen nicht verwendet werden.

Bewahren Sie das Arzneimittel so auf, dass es für Kinder nicht zugänglich ist.

Stand der Information

Juni 2002