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Cisplatin Cipla 1mg/Ml Konzentrat Zur Herstellung Einer Infusionslösung

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Cisplatin Cipla 1mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösungslösung enthält 1 mg Cisplatin.

1 Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösungslösung enthält 10 mg Cisplatin.

1 Durchstechflasche mit 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösungslösung enthält 50 mg Cisplatin.

1 Durchstechflasche mit 100 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösungslösung enthält 100 mg Cisplatin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jeder Milliliter der Lösung enthält 3,5 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare, farblose bis blassgelbe Lösung in einer Braunglasdurchstechflasche, die praktisch partikelfrei ist.

Der pH-Wert liegt zwischen 3,5 und 6,5.

4. KLINISCHE ANGABEN 4.1Anwendungsgebiete

Cisplatin ist angezeigt zur Behandlung des:

-    fortgeschrittenen oder metastasierten Hodenkarzinoms

-    fortgeschrittenen oder metastasierten Ovarialkarzinoms

-    fortgeschrittenen oder metastasierten Harnblasenkarzinoms

-    fortgeschrittenen oder metastasierten Plattenepithelkarzinoms im Kopf- und Halsbereich

-    fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms

-    fortgeschrittenen oder metastasierten kleinzelligen Bronchialkarzinoms

Cisplatin ist in Kombination mit einer Strahlentherapie zur Behandlung des Zervixkarzinoms angezeigt.

Cisplatin kann als Monotherapie und als Kombinationstherapie eingesetzt werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene und Kinder

Die Cisplatin-Dosis ist abhängig von der Grunderkrankung, der zu erwartenden Reaktion und ob Cisplatin als Monotherapie oder im Rahmen einer Kombinationschemotherapie angewendet wird. Die Dosierungshinweise gelten sowohl für Erwachsene und als auch für Kinder.

Für die Monotherapie werden die beiden folgenden Dosierungsregime empfohlen:

Einzeldosis von 50 bis 120 mg/m2 Körperoberfläche alle 3 bis 4 Wochen;

15 bis 20 mg/m2 pro Tag über fünf Tage alle 3 bis 4 Wochen.

Wird Cisplatin im Rahmen einer Kombinationschemotherapie angewendet, so ist die Cisplatin-Dosis zu reduzieren. Die übliche Dosis beträgt 20 mg/m2 oder mehr, einmal alle 3 bis 4 Wochen.

Zur Behandlung des Zervixkarzinoms wird Cisplatin in Kombination mit einer Strahlentherapie angewendet. Die übliche Dosis beträgt 40 mg/m2 wöchentlich über eine Dauer von 6 Wochen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, die vor Beginn des folgenden Behandlungszyklus zu beachten sind, siehe Abschnitt 4.4.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Knochenmarkdepression ist die Dosis entsprechend zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.3).

Die entsprechend den Handhabungshinweisen zubereitete Cisplatin-Infusionslösung (siehe Abschnitt 6.6) sollte über einen Zeitraum von 6 bis 8 Stunden intravenös infundiert werden.

Über einen Zeitraum von 2 bis 12 Stunden vor und mindestens 6 Stunden nach der Anwendung von Cisplatin muss eine ausreichende Hydratation aufrechterhalten werden.

Die Hydratation ist erforderlich, um während und nach der Behandlung mit Cisplatin eine ausreichende Diurese zu gewährleisten. Diese kann durch intravenöse Infusion einer der folgenden Lösungen erreicht werden:

-    Natriumchlorid-Lösung 0,9 %;

-    Mischung von Natriumchloridlösung 0,9 % und Glucoselösung 5 % (1:1).

Hydratation vor der Behandlung mit Cisplatin:

Intravenöse Infusion von 100 bis 200 ml/Stunde über einen Zeitraum von 6 bis 12 Stunden, wobei insgesamt mindestens 1 Liter zu infundieren ist.

Hydratation nach Beendigung der Verabreichung von Cisplatin:

Intravenöse Infusion von weiteren 2 Litern bei einer Geschwindigkeit von 100 bis 200 ml/Stunde über einen Zeitraum von 6 bis 12 Stunden.

Sollte die Harnausscheidung nach der Hydratation bei weniger als 100 bis 200 ml/Stunde liegen, kann eine forcierte Diurese erforderlich sein. Diese kann durch intravenöse Gabe von 37,5 g Mannitol als 10%ige Lösung (375 ml Mannitollösung 10 %) oder bei normaler Nierenfunktion durch Gabe eines Diuretikums herbeigeführt werden.

Die Anwendung von Mannitol oder eines Diuretikums ist außerdem erforderlich, wenn die angewendete Cisplatin-Dosis bei über 60 mg/m2 Körperoberfläche liegt.

Nach der Infusion von Cisplatin ist es erforderlich, dass der Patient über 24 Stunden eine große Menge an Flüssigkeit zu sich nimmt, um eine angemessene Harnausscheidung zu gewährleisten.

Art der Anwendung

Cisplatin 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist vor der Anwendung zu verdünnen. Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Die verdünnte Lösung darf nur als intravenöse Infusion (siehe unten) angewendet werden.Bei der Anwendung muss darauf geachtet werden, dass keine aluminiumhaltigen Materialien (intravenöse Infusionssets, Nadeln, Katheter, Spritzen) mit Cisplatin in Kontakt kommen (siehe Abschnitt 6.2).

4.3    Gegenanzeigen

Cisplatin ist kontraindiziert bei Patienten

-    mit Überempfindlichkeit gegen Cisplatin oder andere Platinverbindungen oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile;

-    mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <60 ml/min). Cisplatin ist nephrotoxisch;

-    die sich in dehydriertem Zustand befinden ( Prä-und Posthydratation muss zur Verhinderung einer schwerwiegenden Nierenfunktionsstörung durchgeführt werden);

-    mit Myelosuppression;

-    mit eingeschränktem Hörvermögen. Cisplatin ist neurotoxisch (insbesondere ototoxisch);

-    mit cisplatinbedingter Neuropathie;

-    die stillen (siehe Abschnitt 4.6.);

-    in Kombination mit Lebendimpfstoffen, einschließlich Gelbfieberimpfstoff (siehe Abschnitt 4.5);

-    in Kombination mit prophylaktisch eingesetztem Phenytoin (siehe Abschnitt 4.5);

-    Die Nierentoxizität, Neurotoxizität und Ototoxizität sind kumulativ und müssen bei vorbestehenden Erkrankungen berücksichtigt werden.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Cisplatin reagiert mit metallischem Aluminium, mit dem es einen schwarzen Platin-Niederschlag

bildet. Aluminiumhaltige Infusionsbestecke, Injektionsnadeln, Katheter und Spritzen sind zu

vermeiden.

Cisplatin darf nur unter Aufsicht eines in der Anwendung von antineoplastischen Chemotherapien erfahrenen Onkologen angewendet werden.

Eine angemessene Überwachung und Durchführung der Behandlung sowie die Behandlung möglicher Komplikationen ist nur möglich, wenn eine adäquate Diagnostik und genaue Behandlungsbedingungen zur Verfügung stehen.

Es ist bekannt, dass Cisplatin kumulativ ototoxisch, nephrotoxisch und neurotoxisch ist. Die Toxizität von Cisplatin kann durch die kombinierte Anwendung mit anderen Arzneimitteln, die ebenfalls für die genannten Organe oder Systeme toxisch sind, verstärkt werden.

Empfängnisverhütung

Kontrazeptive Maßnahmen für männliche und weibliche Patienten während und für mindestens 6 Monate nach der Behandlung mit Cisplatin: siehe Abschnitt 4.6.

1.    Nephrotoxizität

Cisplatin verursacht schwere kumulative Nephrotoxizität. Eine Urinausscheidung von 100 ml/Stunde oder mehr kann dazu beitragen, die Nephrotoxizität von Cisplatin zu minimieren. Dies kann durch Prähydratation mit 2 Litern einer geeigneten intravenösen Lösung sowie durch entsprechende Posthydratation nach erfolgter Cisplatin-Gabe (empfohlen 2500 ml/m2/24 Stunden) erreicht werden. Falls eine so starke Hydratation nicht ausreicht, um eine entsprechende Urinausscheidung aufrecht zu erhalten, kann ein osmotisches Diuretikum (z. B. Mannitol) verabreicht werden. Hyperurikämie und Hyperalbuminämie können zu cisplatininduzierter Nephrotoxizität führen.

2.    Neuropathien

Es wurden schwere Fälle von Neuropathien berichtet.

Diese Neuropathien können irreversibel sein und können sich in Form von Parästhesien, Areflexie und einem propriozeptiven Verlust sowie einem Gefühl von Vibrationen äußern. Auch ein Verlust der motorischen Funktion wurde berichtet. In regelmäßigen Abständen müssen neurologische Untersuchungen durchgeführt werden.

Bei Patienten mit einer nicht durch Cisplatin bedingten peripheren Neuropathie ist besondere Vorsicht geboten.

3.    Ototoxizität

Ototoxizität wurde bei bis zu 31 % der Patienten, die mit einer einzelnen Dosis von Cisplatin 50 mg/m2 behandelt wurden, beobachtet und äußert sich in Form von Tinnitus und/oder Hörverlust im hohen Frequenzbereich (4000 bis 8000 Hz). Gelegentlich kann ein Hörverlust im Konversationsfrequenzbereich auftreten. Die ototoxische Wirkung kann unter Cisplatin bei Kindern stärker ausgepräg sein. Der Hörverlust kann unilateral oder bilateral auftreten und neigt dazu, bei wiederholter Gabe häufiger und schwerer aufzutreten, über Taubheit nach einer einmaligen Dosis Cisplatin wurde nurselten berichtet. Die Ototoxizität kann durch vorherige oder gleichzeitige Bestrahlung des Kopfes verstärkt werden und hängt möglicherweise mit der maximalen Plasmakonzentration von Cisplatin zusammen. Unklar ist, ob die durch Cisplatin induzierte Ototoxizität reversibel ist. Eine sorgfältige Überwachung durch Audiometrie sollte vor Beginn der Therapie und vor Verabreichung weiterer Dosen von Cisplatin durchgeführt werden. Vestibuläre Toxizität wurde ebenfalls berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Vor, während und nach der Anwendung von Cisplatin müssen die folgenden Parameter bzw. Organfunktionen bestimmt werden:

-    Nierenfunktion;

-    Leberfunktion;

-    hämatopoetische Funktionen (Erythrozyten-, Leukozyten- und Thrombozytenzahl);

-    Serumelektrolyte (Calcium, Natrium, Kalium, Magnesium).

Diese Untersuchungen müssen während der gesamten Dauer der Cisplatin-Behandlung wöchentlich wiederholt werden.

Die erneute Gabe von Cisplatin ist gegebenenfalls so lange aufzuschieben, bis sich die folgenden Werte wieder normalisiert haben:

-    Serum-Kreatinin <130 pmol/l bzw. 1,5 mg/dl

-    Harnstoff <25 mg/dl

-    Leukozyten >4.000/g1 bzw. >4,0* 109/1

-    Thrombozyten >100.000/g1 bzw. >100*109/1

-    Audiogramm: Ergebnisse im Normbereich.

4.    Allergische Reaktionen

Wie bei anderen Arzneimitteln auf Platingrundlage kann es zu Überempfindlichkeitsreaktionen kommen, die in den meisten Fällen während der Infusion auftreten und einen Abbruch der Infusion sowie eine angemessene symptomatische Behandlung erforderlich machen. Kreuzreaktionen mit gelegentlich tödlichem Ausgang wurden in Zusammenhang mit allen Platinverbindungen berichtet (siehe Abschnitt 4.3 und Abschnitt 4.8). Es liegen Berichte über anaphylaktoide Reaktionen auf Cisplatin vor. Diese Reaktionen können durch Gabe von Antihistaminika, Adrenalin und/oder Glucocorticoiden unter Kontrolle gebracht werden.

5.    Leberfunktion und hämatologischer Befund

Der hämatologische Befund und die Leberfunktion müssen in regelmäßigen Abständen überwacht werden.

6.    Kanzerogenes Potenzial

Beim Menschen trat unter Verwendung von Cisplatin in seltenen Fällen eine akute Leukämie auf, die im Allgemeinen mit anderen leukämogenen Substanzen in Zusammenhang gebracht wurde. Cisplatin ist ein bakterielles Mutagen und verursacht in tierischen Zellkulturen Chromosomenaberrationen.

Karzinogenität ist möglich, wurde aber nicht nachgewiesen. Cisplatin wirkt bei Mäusen teratogen und embryotoxisch.

7.    Reaktionen an der Injektionsstelle

Während der Verabreichung von Cisplatin können Reaktionen an der Injektionsstelle auftreten. Angesichts der Möglichkeit einer Extravasation wird empfohlen, die Infusionsstelle während der Verabreichung des Medikaments sorgfältig auf eine mögliche Infiltration zu überwachen. Eine spezifische Behandlung von Extravasationsreaktionen ist zurzeit nicht bekannt.

WARNHINWEIS

Dieses Zytostatikum besitzt eine stärker ausgeprägte Toxizität, als dies üblicherweise bei antineoplastischen Chemotherapeutika festzustellen ist.

Renale Toxizität, die vor allem kumulativ ist, ist stärker ausgeprägt und macht besondere Vorsichtsmaßnahmen während der Anwendung erforderlich (siehe Abschnitt 4.8 und 6.6).

Übelkeit und Erbrechen können sehr intensiv sein und eine ausreichende antiemetische Behandlung erfordern. Eine engmaschige Überwachung muss auch im Hinblick auf die Ototoxizität, Myelodepression und anaphylaktische Reaktionen durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Zubereitung der intravenösen Lösung

Warnhinweis

Wie bei allen anderen potenziell toxischen Produkten sind Vorsichtsmaßnahmen beim Umgang mit der Cisplatin-Lösung erforderlich. Im Falle eines unbeabsichtigten Kontakts mit dem Produkt können Hautläsionen auftreten. Es sind Schutzhandschuhe zu tragen. Sollte es dennoch zu Hautoder Schleimhautkontakt mit der Cisplatin-Lösung kommen, muss die Haut bzw. die Schleimhaut sofort gründlich mit Wasser und Seife abgewaschen werden.

Die Vorschriften zur Handhabung und zur Entsorgung von Zytostatika müssen eingehalten werden.

Vor der Verabreichung der Lösung an den Patienten muss die Lösung auf Klarheit und die Abwesenheit von Partikeln überprüft werden.

Bei Patienten mit akuten bakteriellen oder viralen Infektionen ist besondere Vorsicht geboten.

Männliche und weibliche Patienten müssen während und für mindestens 6 Monate nach der Behandlung mit Cisplatin zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von Cisplatin

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro ml, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Dies ist bei Personen, die eine natriumarme/kochsalzarme Diät einhalten müssen, zu berücksichtigen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Nephrotoxische Substanzen

Eine gleichzeitige Anwendung nephrotoxischer (z. B. Cephalosporine, Aminoglykoside, Amphotericin B oder Kontrastmittel) oder ototoxischer (z. B. Aminoglykoside) Arzneimittel kann die toxischen Wirkungen von Cisplatin auf die Nieren noch verstärken. Angesichts der eventuell verminderten renalen Elimination sollten überwiegend renal ausgeschiedene Arzneimittel, beispielsweise Zytostatika wie Bleomycin und Methotrexat, während und nach der Behandlung mit Cisplatin nur vorsichtig angewendet werden.

Die renale Toxizität von Ifosfamid kann verstärkt werden, wenn es mit Cisplatin oder bei Patienten, denen zuvor Cisplatin verabreicht wurde, verwendet wird.

Nach Gabe von Cisplatin in Kombination mit Bleomycin und Etoposid wurde in wenigen Fällen verringerte Lithiumspiegel im Blut berichtet. Es wird daher empfohlen, die Lithiumwerte zu überwachen.

Eine durch Cisplatin verursachte Nephrotoxizität kann bei gleichzeitiger Behandlung mit Antihypertensiva, die Furosemid, Hydralazin, Diazoxid und Propranolol enthalten, verstärkt werden.

Es kann erforderlich sein, die Dosis von Allopurinol, Colchicin, Probenecid oder Sulfinpyrazon anzupassen, wenn diese zusammen mit Cisplatin angewendet werden, da Cisplatin einen Anstieg der Harnsäurekonzentration im Blut induziert.

Außer bei Patienten, die eine Cisplatin-Dosis von mehr als 60 mg/m2 erhalten und deren Harnausscheidung unter 1000 ml in 24 Stunden liegt, sollte in Anbetracht einer möglichen Schädigung des Nierentrakts und Ototoxizität keine forcierte Diurese mit Schleifendiuretika erfolgen.

Die gleichzeitige Anwendung von Ifosfamid führt zu einer erhöhten Proteinausscheidung. Ototoxische Substanzen

Die gleichzeitige Verabreichung von ototoxischen Arzneimitteln (z. B. Aminoglykoside, Schleifendiuretika) potenzieren die toxische Wirkung von Cisplatin auf das Hörvermögen. Außer bei Patienten, die eine Cisplatin-Dosis von mehr als 60 mg/m2 erhalten und deren Harnausscheidung unter 1000 ml in 24 Stunden liegt, sollte in Anbetracht einer möglichen Schädigung des Nierentrakts und Ototoxizität keine forcierte Diurese mit Schleifendiuretika erfolgen.

Ifosfamid kann den durch Cisplatin verursachten Hörverlust verstärken.

Abgeschwächte Lebendimpfstoffe

Eine Gelbfieberimpfung ist angesichts des Risikos einer tödlichen Impferkrankung streng kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). In Anbetracht des Erkrankungsrisikos ist es ratsam, inaktive Impfstoffe zu verwenden, wenn diese verfügbar sind.

Innerhalb von 3 Monaten nach Beendigung der Behandlung mit Cisplatin sollten keine Impfungen mit Lebendimpfstoffen (z. B. Virusvakzine) durchgeführt werden.

Orale Antikoagulanzien

Im Falle einer gleichzeitigen Anwendung von oralen Antikoagulanzien wird empfohlen, regelmäßig die INR zu überprüfen.

Antihistaminika, Phenothiazine und andere Substanzen

Durch gleichzeitige Gabe von Antihistaminika, Buclizin, Cyclizin, Loxapin, Meclozin, Phenothiazin, Thioxanthen oder Trimethobenzamide können die Symptome der Ototoxizität wie Schwindel oder Tinnitus verschleiert werden.

Antikonvulsiva

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Cisplatin und Antikonvulsiva kann deren Plasmaspiegel in einen subtherapeutischen Bereich absinken. Cisplatin kann die Resorption von Phenytoin vermindern, was zu einer verringerten Epilepsiekontrolle führt, wenn eine gleichzeitige

Behandlung mit Phenytoin erfolgt. Während der Cisplatin-Therapie ist das Einleiten einer neuen antikonvulsiven Behandlung mit Phenytoin streng kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Kombinierte Anwendung von Pvroxidin und Altretamin

In einer randomisierten Studie zur Behandlung des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms wurde die Ansprechzeit bei Kombination von Pyridoxin mit Altretamin (Hexamethylmelamin) und Cisplatin negativ beeinflusst.

Paclitaxel

Die Behandlung mit Cisplatin vor einer Paclitaxel-Infusion kann die Clearance von Paclitaxel um 33 % vermindern und damit die Neurotoxizität verstärken (bei mindestens 70 % der Patienten oder mehr).

Andere

Die Effekte der myelosuppressiven Aktivität von Cisplatin werden bei gleichzeitiger Behandlung mit myelosuppressiven Arzneimitteln oder einer Strahlentherapie verstärkt.

Cisplatin kann in Kombination mit Bleomycin und Vinblastin ein Raynaud-Phänomen verursachen.

In einer Studie an Krebspatienten mit metastasierten oder fortgeschrittenen Tumoren induzierte die Kombination von Docetaxel und Cisplatin eine schwerere Neurotoxizität (dosisabhängig und eine hautsächlich sensible Neurotoxizität) als die jeweiligen Einzelsubstanzen in vergleichbarer Dosierung.

Chelatbildner wie Penicillamin können die Wirksamkeit von Cisplatin herabsetzen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Cisplatin und Ciclosporin ist eine verstärkte Immunsuppression und das damit verbundene Risiko einer Lymphoproliferation in Betracht zu ziehen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Cisplatin bei Schwangeren vor. Angesichts der pharmakologischen Wirkungen muss jedoch damit gerechnet werden, dass Cisplatin für den Fötus toxisch ist. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität und transplazentare Kanzerogenität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Cisplatin darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, es ist unbedingt erforderlich.

Frauen im gebärfähigen Alter / Kontrazeption bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter, und Männer müssen wirksame kontrazeptive Maßnahmen während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach benutzen.

Stillzeit

Cisplatin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Stillen ist während der Behandlung mit Cisplatin kontraindiziert.

Fertilität

Patienten, die nach der Behandlung mit Cisplatin Kinder haben möchten, wird eine genetische Beratung empfohlen. Da eine Behandlung mit Cisplatin irreversible Infertilität verursachen kann, wird empfohlen, dass Männer mit Kinderwunsch sich vor der Behandlung hinsichtlich der Kryokonservierung von Sperma beraten lassen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Das Nebenwirkungsprofil (wie Nephrotoxizität) könnte jedoch einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Patienten, die unter solchen Wirkungen (z. B. Schläfrigkeit, Erbrechen) leiden, dürfen kein Fahrzeug steuern und keine Maschinen bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen sind dosisabhängig und können kumulativ sein.

Die unter Cisplatin am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse (>10 %) bestanden in hämatologischen (Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie) und gastrointestinalen Erkrankungen (Anorexie, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall), Erkrankungen des Ohrs (Beeinträchtigung des Gehörs), Erkrankungen der Nieren (Nierenversagen, Nephrotoxizität, Hyperurikämie) und Fieber.

Bei bis zu rund einem Drittel der Patienten, die eine Einzeldosis Cisplatin erhalten hatten, wurde über schwerwiegende toxische Wirkungen auf die Nieren, das Knochenmark und die Ohren berichtet, die Wirkungen sind in der Regel dosisabhängig und kumulativ. Bei Kindern kann eine Ototoxizität stärker ausgeprägt sein.

Die Häufigkeitsangaben entsprechen folgender Konvention:

Sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle der Nebenwirkungen, die während klinischer Studien oder nach der Markteinführung berichtet wurden

(MedDRA-Bezeichnungen).

Systemorganklasse

Häufigkeit

MedDRA-Bezeichnung

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig

Sepsis

Nicht bekannt

Infektiona

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Selten

Akute Leukämie

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig

Knochenmarkversagen, Thrombozytopenie, Leukopenie, Anämie

Nicht bekannt

Coombs positive hämolytische Anämie

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich

Anaphylaktoideb Reaktion

Selten

Immunsuppression

Endokrine Erkrankungen

Nicht bekannt

Amylase im Blut erhöht, abnormale Sekretion des antidiuretischen Hormons

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig

Hyponatriämie

Gelegentlich

Hypomagnesiämie

Selten

Hypercholesterinämie

Nicht bekannt

Dehydration, Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Hypokalzämie, Tetanie

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig

Neurotoxizität

Selten

Krämpfe, periphere Neuropathie, Leukoenzephalopathie, reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom

Sehr selten

Krampfanfälle

Nicht bekannt

Schlaganfall, hämorrhagischer Schlaganfall, ischämischer Schlaganfall, Ageusie, zerebrale Arteriitis, Lhermitte-Zeichen, Myelopathie, autonome Neuropathie

Augenerkrankungen:

Selten

Retrobulbäre Optikusneuritis, Störungen der Augenbewegung

Nicht bekannt

Verschwommenes Sehen, erworbene Farbenblindheit, kortikale Blindheit, Optikusneuritis, Papillenödem, retinale Pigmentierung

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich

Ototoxizität

Nicht bekannt

Tinnitus, Schwerhörigkeit

Herzerkrankungen

Häufig

Arrhythmie, Bradykardie, Tachykardie

Selten

Myokardinfarkt, schwere koronare Herzerkrankung

Sehr selten

Herzstillstand

Nicht bekannt

Herzerkrankung

Gefäßerkrankungen

Häufig

Phlebitis

Selten

Hypertonie

Nicht bekannt

Thrombotische Mikroangiopathie (hämolytisch-urämisches Syndrom), Raynaud-Syndrom

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig

Dyspnoe, Pneumonie, Ateminsuffizienz

Nicht bekannt

Lungenembolie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Selten

Stomatitis

Nicht bekannt

Erbrechen, Übelkeit, Appetitlosigkeit, Schluckauf, Durchfall

Leber- und Gallenerkrankungen

Nicht bekannt

Anstieg der Leberenzyme, Bilirubinspiegel im Blut erhöht

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig

Erythema, Hautgeschwüre, lokalisierte Ödeme und Schmerzen

Nicht bekannt

Hautausschlag, Alopezie

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Nicht bekannt

Muskelkrämpfe

Erkrankungen der Nieren und der Harnwege

Sehr häufig

Akutes Nierenversagen,

Nierenversagenc,

Nierentubulusschädigung

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich

Anormale Spermatogenese und Ovulation, Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Nicht bekannt

Fieber (sehr häufig), Asthenie, Unwohlsein, Extravasation an der Injektionsstelled

Untersuchungen

Selten

Albumin im Blut vermindert

a Infektiöse Komplikationen führten bei einigen Patienten zum Tod.

b' Für anaphylaktoide Reaktionen berichtete Symptome wie Gesichtsödem (PT-Gesichtsödem), pfeifendes Atmen, Bronchospasmus, Tachykardie und Hypotonie werden in der UAW-Häufigkeitstabelle in Klammern für anaphylaktoide Reaktionen angegeben.

c.    Erhöhte Konzentrationen von BUN und Kreatinin, Serum-Harnsäure und/oder eine Verminderung der Kreatinin-Clearance werden unter Niereninsuffizienz/-versagen zusammengefasst.

d.    Lokale Weichteiltoxizität einschließlich Gewebecellulitis, Fibrose und Nekrose (häufig), Schmerzen (häufig), Ödem (häufig) und Erythem (häufig) infolge Extravasation.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte,

Abt. Pharmakovigilanz,

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3,

D-53175 Bonn,

Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Die Toxizität kann sich durch eine wirksame Hydrierung und osmotische Diurese vermindern lassen, sofern diese Maßnahmen unverzüglich nach der Überdosierung ergriffen werden.

Eine akute Überdosierung von Cisplatin kann Nierenversagen, Leberversagen, Taubheit, okulare Toxizität (einschließlich Netzhautablösung), ausgeprägte Myelosuppression, unbehandelbare Übelkeit und Erbrechen und/oder Neuritis verursachen. Eine Überdosierung kann tödlich sein.

Es gibt kein spezifisches Antidot für den Fall einer Überdosierung mit Cisplatin. Selbst wenn eine Hämodialyse innerhalb von 4 Stunden nach der Überdosierung eingeleitet wird, hat sie nur einen geringen Einfluss auf die Elimination von Cisplatin aus dem Körper, da Cisplatin stark und schnell an Proteine gebunden wird.

Im Falle einer Überdosierung besteht die Behandlung aus allgemeinen supportiven Maßnahmen.

Krämpfe können mit entsprechenden Antikonvulsiva behandelt werden. Nieren- und HerzKreislauf-Funktion sowie Blutbild sollten täglich kontrolliert werden, um die potenzielle Toxizität auf diese Organsysteme zu beurteilen. Magnesium- und Calcium-Spiegel im Serum sind sorgfältig zu überwachen sowie auch Symptome und Anzeichen willkürlicher Muskelreizbarkeit. Falls symptomatische Tetanie auftritt, sollten zusätzliche Elektrolyte verabreicht werden. Nach einer akuten Überdosierung sind auch Leberenzym- und Harnsäurewerte im Serum täglich zu überwachen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: andere antineoplastische Mittel, Platin-haltige Verbindungen, ATC-Code: L01XA01

Wirkmechanismus

Cisplatin ist eine anorganische Verbindung, die ein Schwermetall enthält [cis-Diammindichloridoplatin (II)]. Es hemmt die DNA-Synthese durch Bildung von Vernetzungen der DNA-Stränge. Die Protein- und RNA-Synthese werden in geringerem Umfang gehemmt.

Obwohl der wichtigste Wirkmechanismus in der Hemmung der DNA-Synthese zu bestehen scheint, könnten auch andere Mechanismen zur antineoplastischen Wirkung von Cisplatin beitragen, darunter die Steigerung der Immunogenität des Tumors. Die onkologischen Eigenschaften von Cisplatin sind vergleichbar mit denjenigen alkylierender Substanzen.

Cisplatin besitzt außerdem immunsuppressive, radiosensibilisierende und antibakterielle Eigenschaften. Die Wirkung von Cisplatin ist scheinbar Zellzyklus unspezifisch. Die zytotoxische Wirkung von Cisplatin beruht auf einer Bindung an alle DNA-Basen, wobei die N-7-Position von Guanin und Adenosin bevorzugt werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

Nach intravenöser Anwendung wird Cisplatin rasch in allen Geweben verteilt; Cisplatin dringt schlecht in das Zentralnervensystem ein. Die höchsten Konzentrationen werden in Leber, Nieren, Harnblase, Muskelgewebe, Haut, Hoden, Prostata, Pankreas und Milz erreicht.

Eliminierung

Nach intravenöser Anwendung verläuft die Elimination von filtrierbarem, nichtproteingebundenem Cisplatin zweiphasig, wobei die initiale und terminale Halbwertszeit bei 10-20 Minuten bzw. 32-53 Minuten liegt. Die Elimination der Platin-Gesamtmenge verläuft in 3 Phasen mit einer Halbwertszeit von 14 Minuten, 274 Minuten bzw. 53 Tagen.

Die Bindung von Cisplatin an Plasmaproteine beläuft sich auf 90 %.

Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über den Urin: 27-43 % der verabreichten Dosis werden in den ersten fünf Tagen nach der Behandlung im Harn wiedergefunden. Platin wird auch über die Gallenflüssigkeit ausgeschieden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Chronische Toxizität

Untersuchungen zur Toxizität nach wiederholter Gabe ließen Anzeichen auf Nierenschäden, Knochenmarkdepression, gastrointestinale Störungen und Ototoxizität erkennen.

Genotoxizität und Kanzerogenität

Cisplatin hat sich in zahlreichen In-vitro- und In-vivo-Tests (Bakterientestsysteme, Chromosomenstörungen in Tierzellen und Gewebekulturen) als mutagen erwiesen. Langzeitstudien haben ergeben, dass Cisplatin bei Mäusen und Ratten kanzerogen ist.

Reproduktionstoxizität

Bei Mäusen wurde eine Gonadensuppression mit einer daraus folgenden Amenorrhö oder Azoospermie beobachtet, die irreversibel sein und zu Infertilität führen kann. Bei weiblichen

Ratten induzierte Cisplatin morphologische Veränderungen der Ovarien mit der Folge einer partiellen und reversiblen Infertilität.

Studien an Ratten haben gezeigt, dass eine Exposition während der Trächtigkeit zu Tumoren bei den adulten Nachkommen führen kann.

Cisplatin ist bei Mäusen und Ratten embryotoxisch und bei beiden Spezies wurden Missbildungen festgestellt. Cisplatin geht in die Muttermilch über.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid,

Natriumhydroxid-Lösung 0,38% (zur pH-Einstellung)

Salzsäure 0,36% (zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht mit Aluminium in Kontakt bringen. Cisplatin reagiert mit metallischem Aluminium, indem sich ein schwarzer Platin-Niederschlag bildet. Alle aluminiumhaltigen IV-Sets, Nadeln, Katheter und Spritzen sind zu vermeiden. In Lösungen mit Medien mit niedrigem Chloridgehalt wird Cisplatin abgebaut; die Chloridkonzentration sollte mindestens 0,45 % Natriumchlorid entsprechen.

Antioxidanzien (wie Natriummetabisulfit), Bicarbonate (Natriumbicarbonat), Sulfate, Fluorouracil und Paclitaxel können Cisplatin in Infusionssystemen inaktivieren.

Cisplatin sollte nur mit den in Abschnitt 6.6 angegebenen Verdünnungsmitteln verwendet werden.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Vor dem Öffnen:

2 Jahre

Nach Verdünnung

Die chemische und physikalische Anbruchstabilität nach Verdünnung mit den in Abschnitt 6.6 aufgeführten Infusionslösungen wurde für 24 Stunden nachgewiesen, sofern die Lösung vor Licht geschützt bei 25 °C aufbewahrt wird.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die verdünnte Lösung sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und Bedingungen in der Verantwortung des Anwenders.

Verdünnte Lösungen nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses und spezielles Zubehör für den Gebrauch, die Anwendung oder die Implantation

Für 10 ml

10-ml-Durchstechflasche aus Typ-I-Braunglas mit einem 20-mm-Gummistopfen (teflonbeschichtet) mit einem 20-mm-Aluminiumdeckel.

Für 50 ml

50-ml-Durchstechflasche aus Typ-I-Braunglas mit einem 20-mm-Gummistopfen (teflonbeschichtet) mit einem 20-mm-Aluminiumdeckel.

Für 100 ml

100-ml-Durchstechflasche aus Typ-I-Braunglas mit einem 20-mm-Gummistopfen (teflonbeschichtet) mit einem 20-mm-Aluminiumdeckel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Wie bei allen antineoplastischen Arzneimitteln ist bei der Handhabung von Cisplatin Vorsicht geboten. Muss vor Anwendung verdünnt werden. Die Verdünnung sollte unter aseptischen Bedingungen von geschulten Personen und in besonders ausgewiesenen Bereichen vorgenommen werden. Es sind Schutzhandschuhe zu tragen. Es müssen Vorkehrungen getroffen werden, um den Kontakt mit der Haut und den Schleimhäuten zu vermeiden. Sollte es dennoch zu Hautkontakt kommen, sollte die Haut sofort mit Wasser und Seife abgewaschen werden. Nach Hautkontakt wurden Kribbeln, Verbrennungen und Rötung beobachtet. Bei Kontakt mit den Schleimhäuten sind diese ausgiebig mit Wasser zu spülen. Nach einer Inhalation wurde über Dyspnoe, Brustschmerzen, Halsreizung und Übelkeit berichtet.

Schwangere dürfen nicht mit Zytostatika in Kontakt kommen.

Körperliche Ausscheidungen und Erbrochenes sollten vorsichtig entsorgt werden.

Falls die Lösung trübe erscheint oder unlösliche Ausfällungen aufweist, ist die Flasche zu verwerfen.

Beschädigte Flaschen sind unter Beachtung derselben Vorsichtsmaßnahmen zu betrachten und zu behandeln wie kontaminiertes Abfallmaterial. Kontaminiertes Abfallmaterial muss in speziell ausgewiesenen Abfallbehältern gelagert werden; Siehe Abschnitt „Entsorgung“.

Vorbereitung der intravenösen Anwendung

Die erforderliche Lösungsmenge aus der Durchstechflasche entnehmen und mit mindestens 1 Liter der folgenden Lösungen verdünnen:

1.    isotonische Kochsalzlösung (0,9 %)

2.    5 % Dextrose-Lösung in isotonischer Kochsalzlösung (0,9 %)

3.    Mischung aus isotonischer Kochsalzlösung (0,9 %) mit 5%iger Dextrose-Lösung im Verhältnis 1:1, die 37,5 g Mannitol enthält.

Vor der Anwendung muss immer eine Sichtprüfung der Infusionslösung durchgeführt werden. Wenn die Lösung nicht klar erscheint oder sich ein unlösliches Präzipitat gebildet hat, darf sie nicht verwendet werden. Es darf nur eine klare, partikelfreie Lösung infundiert werden.

DARF NICHT mit Infusionsmaterialien in Kontakt kommen, die Aluminium enthalten. NICHT unverdünnt anwenden.

Zur chemischen und physikalischen Haltbarkeit der unverdünnten Lösung siehe Abschnitt 6.3. Entsorgung

Alle für die Zubereitung und Anwendung verwendeten oder anderweitig mit Cisplatin in Kontakt gekommenen Materialien müssen in Übereinstimmung mit den lokalen Richtlinien für zytotoxische Substanzen entsorgt werden. Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr benötigen. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Cipla Europe NV Uitbreidingstraat 80 2600 Antwerpen Belgien

8. ZULASSUNGSNUMMER

92215.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

01/10/2015

10. STAND DER INFORMATION

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