^{Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)}

CITALOPRAM-ISIS 10 mg Filmtabletten

CITALOPRAM-ISIS 20 mg Filmtabletten

CITALOPRAM-ISIS 40 mg Filmtabletten

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

CITALOPRAM-ISIS 10 mg Filmtabletten

CITALOPRAM-ISIS 20 mg Filmtabletten

CITALOPRAM-ISIS 40 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

CITALOPRAM-ISIS 10 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 12,495 mg Citalopramhydrobromid, entsprechend 10 mg Citalopram.

CITALOPRAM-ISIS 20 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 24,99 mg Citalopramhydrobromid, entsprechend 20 mg Citalopram.

CITALOPRAM-ISIS 40 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 49,98 mg Citalopramhydrobromid, entsprechend 40 mg Citalopram.

Sonstige Bestandteile siehe unter 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

CITALOPRAM-ISIS 10 mg Filmtabletten

Runde, weiße Tabletten mit 6 mm Durchmesser.

CITALOPRAM-ISIS 20 mg Filmtabletten

Runde, weiße Tabletten mit Bruchrille und 8 mm Durchmesser.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

CITALOPRAM-ISIS 40 mg Filmtabletten

Runde, weiße Tabletten mit Bruchrille und 10 mm Durchmesser.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Episoden einer Major Depression.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Citalopram sollte als eine orale Einmaldosis entweder morgens oder abends eingenommen werden. Die Einnahme kann zu den Mahlzeiten oder nahrungsunabhängig erfolgen, jedoch mit Flüssigkeit.

Eine antidepressive Wirkung kann nicht vor Ablauf von mindestens zwei Wochen nach Behandlungsbeginn erwartet werden. Die Behandlung sollte so lange weitergeführt werden, bis der Patient 4 – 6 Monate beschwerdefrei bleibt. Citalopram sollte langsam abgesetzt werden, es wird empfohlen, die Dosis schrittweise über einen Zeitraum von 1 – 2 Wochen zu reduzieren.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Citalopram sollte bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Erwachsene

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 20 mg pro Tag. Wenn erforderlich, kann die Dosis in Abhängigkeit vom individuellen Ansprechen des Patienten bis auf 40 mg pro Tag erhöht werden. Die Maximaldosis beträgt 60 mg pro Tag.

Ältere Patienten (über 65 Jahre)

Für ältere Patienten sollte die Dosis auf die Hälfte der empfohlenen Dosis reduziert werden, z. B. 10 – 20 mg pro Tag. In Abhängigkeit vom individuellen Ansprechen des Patienten kann die Dosis erhöht werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung ist bei leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion nicht erforderlich. Daten zur Behandlung von Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance kleiner als 20 ml/min) stehen nicht zur Verfügung.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit einer leichten bis mäßigen Leberfunktionseinschränkung wird für die ersten zwei Behandlungswochen eine Anfangsdosis von 10 mg täglich empfohlen. Abhängig vom jeweiligen Ansprechen des Patienten kann die Dosis bis auf 30 mg täglich erhöht werden. Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung müssen mit besonderer Vorsicht und durch besonders sorgfältige Dosiseinstellung behandelt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Langsame Metabolisierer in Bezug auf CYP2C19

Bei bekannten langsamen Metabolisierern für CYP2C19 wird in den ersten zwei Behandlungswochen eine Anfangsdosis von 10 mg pro Tag empfohlen. Abhängig vom Behandlungserfolg kann die Dosis anschließend auf 20 mg erhöht werden

(siehe Abschnitt 5.2).

Absetzsymptome bei Beendigung der Behandlung

Abruptes Beenden der Behandlung sollte vermieden werden. Bei Beendigung der Behandlung mit Citalopram sollte die Dosierung schrittweise über einen Zeitraum von mindestens 1 – 2 Wochen reduziert werden, um das Risiko für Absetzerscheinungen zu verringern (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.8). Sollten bei Beenden der Behandlung nach einer Dosisreduktion intolerable Symptome auftreten, kann erwogen werden die vorhergehende Dosierung wieder aufzunehmen. Danach kann die Dosierung ärztlicherseits weiter reduziert werden, was allerdings in noch kleineren Schritten erfolgen sollte.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile.

MAO-(Monoaminoxidase-)Hemmer

In einigen Fällen ähnelten die Symptome einem „Serotonin-Syndrom“.

Citalopram darf nicht an Patienten gegeben werden, die gleichzeitig MAO-(Monoaminoxidase-) Hemmer erhalten, oder Selegilin in täglichen Dosen, die 10 mg überschreiten. Citalopram darf frühestens 14 Tage nach Absetzen eines irreversiblen MAO-Hemmers gegeben werden. Nach Absetzen eines reversiblen MAO-Hemmers (RIMA) muss die in der entsprechenden Fachinformation des RIMA vorgeschriebene Zeit eingehalten werden. Eine Therapie mit MAO-Hemmern darf frühestens 7 Tage nach Absetzen von Citalopram begonnen werden.

Citalopram ist in Kombination mit Linezolid kontraindiziert, außer es besteht die Möglichkeit einer engmaschigen Beobachtung und Überwachung des Blutdrucks (siehe Abschnitt 4.5).

Citalopram darf nicht gleichzeitig mit Pimozid angewendet werden (siehe auch Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Zur Anwendung bei älteren Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion siehe Abschnitt 4.2.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren

Antidepressiva sollten nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden. Suizidale Verhaltensweisen (Suizidversuch und Suizidgedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien häufiger bei mit Antidepressiva behandelten Kindern und Jugendlichen beobachtet als bei Kindern und Jugendlichen, die mit Placebo behandelt wurden. Sollte aufgrund klinischer Notwendigkeit dennoch die Entscheidung für eine Behandlung getroffen werden, ist der Patient im Hinblick auf das Auftreten suizidaler Symptome sorgfaltig zu überwachen. Darüber hinaus fehlen Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen in Bezug auf Wachstum, Reifung sowie kognitive Entwicklung und Verhaltensentwicklung.

Paradoxe Angst

Bei einigen Patienten mit Panikstörung treten zu Beginn der Behandlung mit Antidepressiva verstärkte Angstsymptome auf. Diese paradoxe Reaktion lässt gewöhnlich im Laufe von 2 Wochen bei kontinuierlicher Behandlung nach. Eine niedrige Anfangsdosis wird empfohlen um die Wahrscheinlichkeit dieser Angst auslösenden Wirkung zu mildern (siehe Abschnitt 4.2).

Hyponatriämie

Über eine Hyponatriämie, die wahrscheinlich durch eine ungenügende Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH) bedingt ist, wurde selten bei Einnahme von SSRIs berichtet und diese verschwindet üblicherweise nach Absetzen der Therapie. Für ältere weibliche Patienten scheint hierfür das Risiko besonders hoch zu sein.

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.

Andere psychiatrische Erkrankungen, für die Citalopram verschrieben wird, können ebenso mit einem erhöhten Risiko für Suizid-bezogene Ereignisse einhergehen. Außerdem können diese Erkrankungen zusammen mit einer depressiven Erkrankung (Episoden einer Major Depression) auftreten. Daher sollten bei Behandlung anderer psychiatrischer Erkrankungen die gleichen Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden wie bei der Behandlung von depressiven Erkrankungen.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder
-versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Akathisie/psychomotorische Unruhe

Die Anwendung von SSRIs/SNRIs wurde mit der Entwicklung einer Akathisie in Verbindung gebracht, die durch Unruhe und Bewegungsdrang – oft mit der Unfähigkeit still zu sitzen oder zu stehen – gekennzeichnet war und subjektiv als unangenehm oder quälend empfunden wurde. Diese tritt vor allem in den ersten Wochen einer Behandlung auf. Bei Patienten, die solche Symptome entwickeln, kann sich eine Dosiserhöhung nachteilig auswirken.

Diabetiker

Bei Diabetikern kann eine SSRI-Behandlung den Blutzuckerspiegel beeinflussen. Die Dosierung von Insulin und/oder oralen Antidiabetika ist gegebenenfalls anzupassen.

Krampfanfälle

Das Risiko von Krampfanfällen besteht bei einer Behandlung mit Antidepressiva.

Citalopram sollte abgesetzt werden sobald ein Patient Krampfanfälle entwickelt. Bei Patienten mit instabiler Epilepsie ist Citalopram zu vermeiden; Patienten mit kontrollierter Epilepsie sind sorgfältig zu überwachen. Bei einem Anstieg der Anfallshäufigkeit sollte Citalopram abgesetzt werden.

Elektro-Krampf-Therapie (EKT)

Zur gleichzeitigen Behandlung mit Citalopram bei Elektro-Krampf-Therapie liegen nur wenige klinische Erfahrungen vor, daher ist Vorsicht geboten.

Manien

Bei Patienten mit manisch-depressiver Erkrankung kann ein Übergang in die manische Phase auftreten. Falls der Patient in eine manische Phase gerät, sollte Citalopram abgesetzt werden.

Hämorrhagien

In Zusammenhang mit SSRIs liegen Berichte über eine verlängerte Blutungszeit und/oder Blutungsanomalien wie Ekchymosen, gynäkologische Blutungen, gastrointestinale Blutungen und andere Haut- oder Schleimhautblutungen vor (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten, die SSRIs einnehmen, ist Vorsicht angezeigt, besonders bei der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, die bekannterweise die Plättchenfunktion beeinflussen oder anderen Arzneimitteln, die das Blutungsrisiko erhöhen können, sowie bei Patienten mit anamnestisch bekannten Blutungsstörungen (siehe Abschnitt 4.5).

Serotonin-Syndrom

Selten wurde über ein Serotonin-Syndrom bei Patienten, die SSRIs einnahmen, berichtet. Eine Kombination von Symptomen wie Agitiertheit, Tremor, Myoklonus und Hyperthermie kann auf die Entwicklung eines solchen Syndroms hinweisen. Die Behandlung mit Citalopram sollte dann sofort abgebrochen werden und eine symptomatische Therapie eingeleitet werden.

Serotonerge Arzneimittel

Citalopram sollte nicht zusammen mit serotonerg wirkenden Arzneimitteln wie Sumatriptan oder anderen Triptanen, Tramadol, Oxitriptan und Tryptophan angewendet werden.

Psychosen

Die Behandlung psychotischer Patienten mit depressiven Episoden kann die psychotischen Symptome verstärken.

Reversible, selektive MAO-A-Hemmer

Die gleichzeitige Anwendung von Citalopram und MAO-A-Hemmern wird wegen des Risikos der Entstehung eines Serotonin-Syndroms grundsätzlich nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Informationen zur gleichzeitigen Anwendung mit nicht-selektiven, irreversiblen MAO-Hemmern siehe Abschnitt 4.5.

Johanniskraut (Hypericum perforatum)

Nebenwirkungen können bei gleichzeitiger Anwendung von Citalopram und pflanzlichen Johanniskraut-haltigen (Hypericum perforatum) Arzneimitteln häufiger auftreten. Daher sollten Citalopram und Johanniskraut-haltige Arzneimittel nicht gleichzeitig eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Dosiseinstellung

Zu Behandlungsbeginn können Schlaflosigkeit und Unruhe auftreten. Eine allmähliche Dosiseinstellung kann hilfreich sein.

QTc-Verlängerung

Erhöhte Spiegel eines Nebenmetaboliten des Citaloprams (Didemethylcitalopram) können theoretisch das QTc-Intervall bei prädisponierten Einzelpersonen, bei Patienten mit Verdacht auf ein angeborenes langes QT-Syndrom oder bei Patienten mit Hypokaliämie/Hypomagnesiämie verlängern. Eine EKG-Überwachung kann im Fall einer Überdosierung oder bei verändertem Metabolismus mit erhöhten Spitzenspiegeln, wie z. B. bei Einschränkung der Leberfunktion, ratsam sein.

Absetzsymptome bei Beendigung der Behandlung

Nach Beendigung der Therapie treten Absetzsymptome häufig auf, besonders wenn das Absetzen abrupt erfolgt (siehe Abschnitt 4.8). In einer klinischen Studie mit Citalopram zur Prävention des Wiederauftretens wurden nach Abbruch der aktiven Behandlung bei 40 % der Patienten Nebenwirkungen beobachtet, verglichen mit 20 % bei Patienten unter fortgesetzter Behandlung.

Die Gefahr von Absetzsymptomen kann von verschiedenen Faktoren abhängig sein, einschließlich der Behandlungsdauer und Dosierung und der Geschwindigkeit der Dosisreduzierung. Am häufigsten wurde über Schwindel, sensorische Störungen (einschließlich Parästhesie), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensiver Träume), Agitiertheit oder Angst, Übelkeit und/oder Erbrechen, Zittern und Kopfschmerzen berichtet. Die meisten dieser Symptome sind im Allgemeinen leicht oder mittelgradig ausgeprägt, können jedoch bei einigen Patienten auch stark ausgeprägt sein. Sie treten normalerweise innerhalb der ersten Tage nach Ende der Behandlung auf, aber in sehr seltenen Fällen wurde von solchen Symptomen bei Patienten nach unbeabsichtigtem Auslassen einer Dosis berichtet. Im Allgemeinen sind diese Symptome begrenzt und klingen innerhalb von zwei Wochen von selbst ab, auch wenn sie bei einzelnen Personen länger andauern (zwei bis drei Monate oder länger nach Ende der Behandlung). Es wird daher empfohlen, die Behandlung mit Citalopram ausschleichend durch schrittweise Verringerung der Dosis über einen Zeitraum von mehreren Wochen oder Monaten, je nach Bedarf des Patienten, zu beenden (siehe „Absetzsymptome bei Beendigung der Behandlung“, Abschnitt 4.2).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Auf pharmakodynamischer Ebene wurden Fälle eines Serotoninsyndroms mit Citalopram, Moclobemid und Buspiron beobachtet.

Kontraindizierte Kombinationen

MAO-Hemmer

Die gleichzeitige Anwendung von Citalopram und MAO-Hemmern kann zu schweren Nebenwirkungen, einschließlich des Serotonin-Syndroms führen (siehe Abschnitt 4.3).

Fälle mit schwerwiegenden und manchmal tödlichen Reaktionen traten bei Patienten auf, die mit einem SSRI in Kombination mit einem Monoaminoxidase(MAO)-Hemmer behandelt wurden, einschließlich des irreversiblen MAO-Hemmers Selegilin und der reversiblen MAO-Hemmer Linezolid und Moclobemid, sowie bei Patienten, die vor kurzem eine Behandlung mit einem SSRI beendet und eine Behandlung mit einem MAO-Hemmer begonnen hatten.

In einigen Fällen ähnelten die Symptome einem Serotonin-Syndrom. Symptome einer Wechselwirkung des Wirkstoffes mit MAO-Hemmern beinhalten: Reizbarkeit, Tremor, Myoklonien und Hyperthermie.

Pimozid

Die gleichzeitige Einnahme einer Einzeldosis von 2 mg Pimozid an Personen, welche während 11 Tagen mit 40 mg racemischem Citalopram pro Tag behandelt wurden, führte zu einem Anstieg der AUC und C_maxvon Pimozid; dieser Anstieg wurde bei der Studie nicht durchgehend beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung von Pimozid und Citalopram wurde eine durchschnittliche Verlängerung des QTc-Intervalls um ca. 10 ms beobachtet. Da die Interaktion bereits bei einer niedrigen Dosierung von Pimozid beobachtet wurde, ist die gleichzeitige Anwendung von Citalopram und Pimozid kontraindiziert.

Kombinationen, die besondere Vorsicht erfordern

Selegilin (ein selektiver MAO-B-Hemmer)

Eine pharmakokinetische/pharmakodynamische Wechselwirkungsstudie zu gleichzeitig verabreichtem Citalopram (20 mg täglich) und Selegilin (10 mg täglich; ein selektiver MAO-B-Hemmer) zeigte keine klinisch relevanten Wechselwirkungen. Die gleichzeitige Anwendung von Citalopram und Selegilin (in Dosierungen oberhalb 10 mg täglich) wird jedoch nicht empfohlen.

Arzneimittel mit serotonerger Wirkung

Lithium, Tryptophan

Zwischen Citalopram und Lithium bestehen keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen. Es gab jedoch Berichte über verstärkte serotonerge Wirkungen beim Einsatz von SSRIs in Kombination mit Lithium oder Tryptophan. Während der gleichzeitigen Anwendung von Citalopram mit diesen Arzneimitteln ist Vorsicht angezeigt. Die routinemäßige Überwachung der Lithiumspiegel sollte wie üblich fortgesetzt werden.

Die gleichzeitige Anwendung von serotonerg wirkenden Arzneimitteln (z. B. Tramadol, Sumatriptan) kann zu einer Verstärkung der 5-HT-assoziierten Wirkungen führen.

Bis zum Vorliegen weiteren Datenmaterials wird die gleichzeitige Anwendung von Citalopram und 5-HT-Agonisten, wie Sumatriptan oder anderen Triptanen, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Johanniskraut (Hypericum perforatum)

Nebenwirkungen können bei gleichzeitiger Anwendung von Citalopram und pflanzlichen Johanniskraut-haltigen (Hypericum perforatum) Arzneimitteln häufiger auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Blutungen

Vorsicht ist angezeigt bei Patienten, die gleichzeitig mit Antikoagulanzien, Arzneimitteln mit Einfluss auf die Thrombozytenfunktion wie nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAIDs), Acetylsalicylsäure, Dipyridamol und Ticlopidin oder anderen Arzneimitteln (z. B. atypische Antipsychotika, Phenothiazine, tricyclische Antidepressiva), die das Blutungsrisiko erhöhen können, behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Elektrokrampf-Therapie (ECT)

Es gibt keine klinischen Studien zur Nutzen/Risiko-Abschätzung einer gleichzeitigen Anwendung von Citalopram und der Elektrokrampf-Therapie (ECT) (siehe Abschnitt 4.4).

Alkohol

Zwischen Citalopram und Alkohol wurden keine pharmakodynamischen oder pharmakokinetischen Wechselwirkungen nachgewiesen. Dennoch ist eine gleichzeitige Anwendung von Citalopram und Alkohol nicht ratsam.

Arzneimittel, die eine QT-Verlängerung oder Hypokaliämie/Hypomagnesiämie verursachen

Bei der gleichzeitigen Anwendung von anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern oder eine Hypokaliämie/Hypomagnesiämie verursachen, ist Vorsicht geboten, da diese, wie Citalopram, das QT-Intervall verlängern.

Arzneimittel, die die Krampfschwelle herabsetzen

SSRIs können die Krampfschwelle erniedrigen. Daher ist Vorsicht geboten, wenn gleichzeitig andere Arzneimittel angewendet werden, die ebenfalls die Krampfschwelle erniedrigen können (wie z. B. Antidepressiva [Tricyclica, SSRIs], Neuroleptika [Phenothiazine, Thioxantone und Butyrophenone], Mefloquin, Bupropion und Tramadol).

Desipramin, Imipramin

In einer pharmakokinetischen Studie konnte keine Beeinflussung von Citalopram und Imipramin gezeigt werden, obwohl der Plasmaspiegel von Desipramin, des Hauptmetaboliten von Imipramin, erhöht war. Bei Kombination mit Desipramin mit Citalopram wurde ein Anstieg der Desipramin-Konzentration im Plasma beobachtet. Die Reduktion der Desipramindosis könnte notwendig sein.

Neuroleptika

Die Erfahrung mit Citalopram deutet auf keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen mit Neuroleptika hin. Dennoch kann, wie bei anderen SSRIs, eine pharmakodynamische Wechselwirkung nicht ausgeschlossen werden.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Die Biotransformation von Citalopram zum Demethylcitalopram wird von den Cytochrom P450 Isoenzymen CYP2C19 (ca. 38 %), CYP3A4 (ca. 31 %) und CYP2D6 (ca. 31 %) katalysiert. Die Tatsache, dass Citalopram durch mehr als ein CYP metabolisiert wird bedeutet, dass die Hemmung seiner Biotransformation weniger wahrscheinlich ist, da ein Enzym durch ein anderes kompensiert werden kann. Daher sind pharmakokinetische Arzneimittel-Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung von Citalopram mit anderen Arzneimitteln in der klinischen Anwendung wenig wahrscheinlich.

Nahrung

Soweit bekannt, werden Resorption und andere pharmakokinetische Eigenschaften des Citaloprams durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Citalopram

Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol (ein potenter CYP3A4-Hemmer) verändert die Pharmakokinetik con Citalopram nicht.

Eine pharmakokinetische Wechselwirkungsstudie zu Lithium und Citalopram zeigte keinerlei pharmakokinetische Wechselwirkungen (siehe oben).

Cimetidin

Cimetidin, ein bekannter Enzyminhibitor, führte zu einer geringfügigen Erhöhung der durchschnittlichen Citalopram-steady-state-Spiegel. Daher ist bei der Anwendung hoher Citalopram-Dosen in Kombination mit hohen Dosen von Cimetidin Vorsicht angebracht. Die gleichzeitige Anwendung von Escitalopram (dem aktiven Enantiomer von Citalopram) und 30 mg Omeprazol täglich (einem CYP2C19 Hemmer) führte zu einem mäßigen Anstieg der Plasmakonzentrationen von Escitalopram (ca. 50 %). Daher sollte die gleichzeitige Verabreichung mit CYP2C19-Hemmern (wie z. B. Omeprazol, Esomeprazol, Fluvoxamin, Lansoprazol, Ticlopidin) oder Cimetidin mit Vorsicht erfolgen. Unter Berücksichtigung der auftretenden Nebenwirkungen während der gleichzeitigen Behandlung kann eine Verringerung der Dosis von Citalopram notwendig sein.

Metoprolol

Escitalopram (das aktive Enantiomer von Citalopram) ist ein Inhibitor von CYP2D6. Vorsicht ist geboten, wenn Citalopram zusammen mit Arzneimitteln angewendet wird, die hauptsächlich durch dieses Enzym metabolisiert werden und eine enge therapeutische Breite besitzen wie z. B. Flecainid, Propafenon und Metoprolol (in der Indikation Herzinsuffizienz), oder einige ZNS aktive Arzneimittel, die hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert werden, wie z. B. Antidepressiva wie

Desipramin, Clomipramin und Nortriptylin oder Antipsychotika wie Risperidon, Thioridazin und Haloperidol. Eine Anpassung der Dosis kann nötig werden. Die gleichzeitige Anwendung mit Metoprolol führte zu einem zweifachen Anstieg der Plasmaspiegel von Metoprolol.

Einfluss von Citalopram auf andere Arzneimittel

Eine pharmakokinetische/pharmakodynamische Wechselwirkungsstudie zur gleichzeitigen Anwendung von Citalopram und Metoprolol (ein CYP2D6-Substrat) führte zu einer Verdopplung der Plasmaspiegel von Metoprolol, jedoch keiner statistisch signifikanten Steigerung der Wirkung des Metoprolols auf Blutdruck und Herzrate gesunder Probanden.

Citalopram und Demethylcitalopram sind vernachlässigbare Hemmer von CYP2C9, CYP2E1 und CYP3A4 und nur schwache Hemmer von CYP1A2, CYP2C19 und CYP2D6 verglichen mit anderen SSRIs, die als deutliche Hemmer bekannt sind.

Levomepromazin, Digoxin, Carbamazepin

Es wurden jedoch keine oder nur geringfügige Änderungen ohne klinische Wichtigkeit beobachtet, wenn Citalopram mit CYP1A2-Substraten (Clozapin und Theophyllin), CYP2C9 (Warfarin), CYP2C19 (Imipramin und Mephenytoin), CYP 2D6 (Spartein, Imipramin, Amitriptylin, Risperidon) und CYP3A4 (Warfarin, Carbamazepin – und seinen Metaboliten Carbamazepin-Epoxid – sowie Triazolam angewendet wurde.

Zwischen Citalopram und Levomepromazin oder Digoxin wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet (was darauf hinweist, dass Citalopram P-Glycoproteine weder induziert noch hemmt).

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Eine große Anzahl von Daten schwangerer Frauen (mehr als 2500 Betroffene) zeigt keine missbildende Feto-/Neugeborenen-Toxizität. Citalopram kann daher während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn es klinisch notwendig ist und die unten genannten Aspekte berücksichtigt werden.

Daten aus epidemiologischen Studien deuten darauf hin, dass die Anwendung von Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) in der Schwangerschaft, insbesondere im späten Stadium einer Schwangerschaft, das Risiko für das Auftreten einer primären pulmonalen Hypertonie bei Neugeborenen (PPHN, auch persistierende pulmonale Hypertonie genannt) erhöhen kann. Das beobachtete Risiko lag bei etwa 5 Fällen pro 1000 Schwangerschaften. In der Gesamtbevölkerung treten 1 bis 2 Fälle von PPHN pro 1000 Schwangerschaften auf.

Die Neugeborenen sollten speziell überwacht werden, wenn die Mutter bis in weit fortgeschrittene Stadien der Schwangerschaft Citalopram eingenommen hat. Ein abruptes Absetzen während der Schwangerschaft sollte vermieden werden.

Folgende Symptome können beim Neugeborenen auftreten, wenn die Mutter bis in weit fortgeschrittene Stadien der Schwangerschaft SSRI/SNRI eingenommen hat: Beeinträchtigung der Atmung, Zyanose, Apnoe, Krampfanfälle, Temperaturinstabilität, Schwierigkeiten bei der Nahrungsaufnahme, Erbrechen, Hypoglykämie, Muskelhypertonie, Muskelhypotonie, Hyperreflexie, Tremor, Zittern, Reizbarkeit, Lethargie, Schreien, Somnolenz und Schlafstörungen. Diese Symptome können entweder den serotonergen Effekten oder den Absetzsymptomen zugeschrieben werden. In der Mehrzahl der Fälle treten diese Komplikationen sofort oder sehr bald (weniger als 24 Stunden) nach der Geburt auf.

Stillzeit

Citalopram geht in die Muttermilch über. Es ist anzunehmen, dass der Säugling ungefähr 5 % der gewichtsbezogenen mütterlichen Dosis (in mg/kg) aufnimmt. Es wurden keine oder geringfügige Auswirkungen auf das Kind beobachtet. Die Datenreichen jedoch für eine Risikoabschätzung für die Säuglinge nicht aus. Es ist Vorsicht geboten.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Citalopram hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.

Psychoaktive Arzneimittel können die Urteils- und die Reaktionsfähigkeit auf Notfallsituationen einschränken. Die Patienten sollten auf diese Wirkungen hingewiesen und vor einer Beeinflussung ihrer Verkehrstüchtigkeit und ihrer Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen gewarnt werden.

4.8 Nebenwirkungen

Die unter der Therapie mit Citalopram beobachteten Nebenwirkungen sind in der Regel leicht und vorübergehend. Sie sind besonders in den ersten ein oder zwei Behandlungswochen zu beobachten und klingen mit Besserung der Depression gewöhnlich ab. Die Nebenwirkungen sind nach der MedDRA-Konvention aufgelistet.

Bei den folgenden Nebenwirkungen wurde eine Dosisabhängigkeit festgestellt: Verstärktes Schwitzen, Mundtrockenheit, Insomnie, Somnolenz, Diarrhoe, Übelkeit und Erschöpfung.

Die Tabelle stellt den Prozentsatz der im Zusammenhang mit SSRIs und/oder Citalopram beobachteten Nebenwirkungen bei entweder ≥ 1 % der Patienten in Placebo-kontrollierten doppelblinden Studien oder nach Markteinführung dar. Es werden folgende Häufigkeiten zu Grunde gelegt: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

System­organ­klas­sen ge­mäß MedDRA	Häufigkeit	Nebenwirkung
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Nicht bekannt	Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems	Nicht bekannt	Überempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktion
Endokrine Erkrankungen	Nicht bekannt	Inadäquate ADH-Sekretion (SIADH)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Häufig	Appetitabnahme, Gewichtsabnahme
	Gelegentlich	Appetitzunahme, Gewichtszunahme
	Selten	Hyponatriämie
	Nicht bekannt	Hypokaliämie
Psychiatrische Erkrankungen	Häufig	Agitiertheit, Libidoabnahme, Angst, Nervosität, Verwirrtheit, Orgasmusstörungen bei der Frau, verändertes Träumen
	Gelegentlich	Aggression, Depersonalisation, Halluzinationen, Manie
	Nicht bekannt	Panikattacken, Bruxismus, Ruhelosigkeit, suizidale Gedanken oder suizidales Verhalten2
Erkrankungen des Nervensystems	Sehr häufig	Somnolenz, Insomnie
	Häufig	Tremor, Parästhesien, Schwindel, Aufmerksamkeitsstörungen
	Gelegentlich	Synkopen
	Selten	Grand mal-Anfälle, Dyskinesien, Geschmacksstörungen
	Nicht bekannt	Konvulsionen, Serotoninsyndrom, extrapyramidale Störungen, Akathisie, Bewegungsstörungen
Augenerkrankungen	Gelegentlich	Mydriasis
	Nicht bekannt	Sehstörungen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Häufig	Tinnitus
Herzerkrankungen	Gelegentlich	Bradykardie, Tachykardie
	Nicht bekannt	QT-Verlängerung1
Gefäßerkrankungen	Selten	Hämorrhagie
	Nicht bekannt	Orthostatische Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums	Häufig	Gähnen
	Nicht bekannt	Epistaxis
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig	Mundtrockenheit, Übelkeit
	Häufig	Diarrhoe, Erbrechen, Obstipation
	Nicht bekannt	Gastrointestinale Blutungen (einschließlich rektaler Blutungen)
Leber- und Gallenerkrankungen	Selten	Hepatitis
	Nicht bekannt	Anstieg der Leberenzyme
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Sehr häufig	Vermehrtes Schwitzen
	Häufig	Pruritus
	Gelegentlich	Urtikaria, Alopezie, Rash, Purpura, Photosensibilität
	Nicht bekannt	Ekchymosen, Angioödeme
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Häufig	Myalgie, Arthralgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Gelegentlich	Harnretention
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Häufig	Impotenz, Ejakulationsstörungen
	Gelegentlich	Frauen: Menorrhagie
	Nicht bekannt	Frauen: Metrorrhagie Männer: Priapismus, Galaktorrhoe
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Häufig	Fatigue
	Gelegentlich	Ödeme
	Selten	Pyrexie

Anzahl der Patienten: Citalopram / Placebo = 1346 / 545

¹Seit der Markteinführung wurden Fälle von QT-Verlängerung beobachtet, vorwiegend bei Patienten mit vorbestehender Herzerkrankung.

²Fälle von suizidalen Gedanken oder suizidalem Verhalten während der Therapie mit Citalopram oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4).

Absetzerscheinungen bei Beendigung der Behandlung

Das Absetzen von SSRIs/SNRIs führt – insbesondere wenn es abrupt erfolgt – häufig zu Absetzsymptomen, wie Schwindel, sensorischen Störungen (einschließlich Parästhesie und Stromschlaggefühle), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensiver Träume), Agitiertheit oder Angst, Übelkeit und/oder Erbrechen, Tremor, Verwirrtheit, Schwitzen, Kopfschmerzen, Diarrhoe, Palpitationen, emotionaler Labilität, Reizbarkeit und Sehstörungen. Diese Symptome sind im Allgemeinen leicht bis mäßig ausgeprägt und selbstlimitierend, bei einigen Patienten können sie jedoch auch schwerwiegend und/oder länger andauernd sein. Es wird daher geraten, die Dosis schrittweise zu verringern, wenn die Behandlung mit Citalopram nicht mehr erforderlich ist (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Altersklasseneffekte: In epidemiologischen Studien, die hauptsächlich mit Patienten durchgeführt wurden, die 50 Jahre oder älter waren, wurde bei denen, die mit Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRIs) oder Tricyclischen Antidepressiva (TCAs) behandelt wurden, ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Knochenbrüchen beobachtet. Der Mechanismus, der zu diesem Risiko führt, ist nicht bekannt.

4.9 Überdosierung

Toxizität

Daten zur Überdosierung von Citalopram liegen nur in begrenztem Umfang vor und viele dieser Fälle beinhalten gleichzeitige Überdosierungen von anderen Arzneimitteln/oder Alkohol. Von Überdosierungen ausschließlich mit Citalopram mit tödlichem Ausgang wurde berichtet, jedoch ging die Mehrzahl der Fälle mit Überdosierungen von Begleitmedikation einher.

Symptome

Die folgenden Symptome wurden nach einer Überdosierung von Citalopram berichtet: Krampfanfälle, Tachykardie, Somnolenz, QT-Verlängerung, Koma, Erbrechen, Tremor, Hypotonie, Herzstillstand, Übelkeit, Serotonin-Syndrom, Agitiertheit, Bradykardie, Schwindel, Schenkelblock, QRS-Verlängerung, Hypertonie, Mydriasis, Torsade de Points, Stupor, Schwitzen, Zyanose, Hyperventilierung sowie atriale und ventrikuläre Arrhythmie.

Therapie

Für Citalopram gibt es kein spezifisches Antidot. Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend erfolgen. Aktivkohle, ein osmotisch wirksames Laxans (wie z. B. Natriumsulfat) und Magenspülung sollten in Betracht gezogen werden. Ist das Bewusstsein eingeschränkt, sollte der Patient intubiert werden. EKG und die Vitalfunktionen sollten überwacht werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidepressivum

ATC Code: N06A B04

Citalopram ist ein Antidepressivum mit potenter selektiver Wiederaufnahmehemmung von 5-Hydroxytryptamin (5-HT, Serotonin).

Wirkungsmechanismus und pharmakodynamische Effekte

Während einer Langzeitbehandlung entwickelt sich keine Toleranz auf die 5-HT-Wiederaufnahmehemmung des Citalopram.

Die antidepressive Wirkung hängt wahrscheinlich mit der spezifischen Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme in die zerebralen Nervenzellen zusammen.

Citalopram hat nahezu keinen Effekt auf die neuronale Aufnahme von Noradrenalin, Dopamin und die Gamma-Aminobuttersäure. Citalopram zeigt keine oder nur geringe Affinität zu cholinergen, histaminergen und verschiedenen adrenergen, serotonergen und dopaminergen Rezeptoren.

Citalopram ist ein bicyclisches Isobenzofuran-Derivat, das chemisch nicht mit tricyclischen, tetracyclischen oder anderen verfügbaren Antidepressiva verwandt ist. Die Hauptmetaboliten des Citalopram sind ebenfalls selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, allerdings in geringerem Ausmaß. Die Metaboliten scheinen keinen Beitrag zur allgemeinen antidepressiven Wirkung zu leisten.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine Charakteristika des Wirkstoffes

Resorption

Citalopram wird nach oraler Gabe rasch resorbiert: Die maximale Plasmakonzentration wird im Durchschnitt nach 4 (1 – 7) Stunden erreicht. Die Resorption ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt ca. 80%.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen beträgt 12 – 17 l/kg. Die Plasmaproteinbindung von Citalopram und seinen Metaboliten liegt unter 80%.

Biotransformation

Citalopram wird zum Demethylcitalopram, Didemethylcitalopram, Citalopram-N-Oxid und einem desaminierten Propionsäurederivat verstoffwechselt. Das Propionsäurederivat ist pharmakologisch inaktiv. Demethylcitalopram, Didemethylcitalopram und Citalopram-N-Oxid sind selektive Serotonin-Wiederaufnahme­-Hemmer, wenn auch schwächer als die Muttersubstanz.

Das hauptsächliche metabolisierende Enzym ist CYP2C19. Eine Beteiligung von CYP3A4 und CYP2D6 ist möglich.

Elimination

Die Plasmahalbwertszeit beträgt ca. 1½ Tage. Nach systemischer Gabe beträgt die Plasma-Clearance ca. 0,3 – 0,4 l/min, nach oraler Gabe ca. 0,4 l/min.

Citalopram wird vorwiegend hepatisch eliminiert (85%), teilweise aber auch renal (15%). 12 – 23% des zugeführten Citalopram wird unverändert über den Harn ausgeschieden. Die hepatische Clearance beträgt ca. 0,3 l/min, die renale ca. 0,05 – 0,08 l/min.

Steady state Konzentrationen werden nach 1 – 2 Wochen erreicht. Der steady state Plasmaspiegel und die gegebene Dosis verhalten sich zueinander linear. Bei einer Dosis von 40 mg pro Tag wird eine durchschnittliche Plasmakonzentration von ca. 300 nmol/l erreicht. Es ist keine klare Beziehung zwischen den Citalopram-Plasmaspiegeln und der therapeutischen Wirkung oder den Nebenwirkungen erkennbar.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten wurden aufgrund eines verminderten Metabolismus längere Plasmahalbwertszeiten und eine geringere Clearance beobachtet.

Patienten mit Leberfunktionseinschränkung

Die Elimination von Citalopram erfolgt bei Patienten mit Leberinsuffizienz langsamer. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion ist die Plasmahalbwertszeit von Citalopram ca. doppelt so lang und die steady statePlasma-Konzentration doppelt so hoch.

Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz erfolgt die Elimination von Citalopram langsamer ohne größere Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Citalopram. Erkenntnisse zur Behandlung von Patienten mit schwerwiegender Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 20 ml/min) stehen nicht zur Verfügung.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität, Genotoxizität und Karzinogenität lassen die präklinischen Daten kein spezielles Risiko für den Menschen erkennen. In Studien zur chronischen Toxizität an der Ratte wurde Phospholipidose in verschiedenen Organen beobachtet. Dieser für mehrere lipophile Amine bekannte Effekt war reversibel und nicht verbunden mit morphologischen und funktionellen Wirkungen. Die klinische Relevanz ist unklar. Embryotoxizitätsstudien an Ratten zeigten Skelettanomalien nach hohen maternal-toxischen Dosen. Diese Wirkungen waren möglicherweise eine Folge der pharmakologischen Wirkung oder ein indirekter Effekt der maternalen Toxizität. Peri- und postnatale Studien zeigten eine verminderte Überlebensrate der Nachkommen während der Stillzeit. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mannitol

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmüberzug:

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 6000

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Keine speziellen Anforderungen an die Lagerung.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Tabletten mit 10 mg, 20 mg und 40 mg Citalopram sind in PVC/PVDC/Al-Blisterpackungen verpackt und erhältlich in Packungsgrößen mit 20 (N1), 50 (N2), und 100 (N3) Filmtabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Actavis Deutschland GmbH & Co. KG

Willy-Brandt-Allee 2

81829 München

Telefon: 089/558909 – 0

Telefax: 089/558909 – 240

8. ZULASSUNGSNUMMERN

53075.00.00

53075.01.00

53075.02.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Zulassung: 18. April 2002

Datum der Verlängerung: 20. Dezember 2006

10. STAND DER INFORMATION

Dezember 2011

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig