Cladribin Mylan 1 Mg/Ml Konzentrat Zur Herstellung Einer Infusionslösung

Document: 07.10.2015 Fachinformation (deutsch) change

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Cladribin Mylan 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder ml enthält 1 mg Cladribin.

1 Durchstechflasche mit 10 ml enthält 10 mg Cladribin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Klare, farblose Lösung, frei von sichtbaren Partikeln.

Der pH-Wert der Lösung liegt zwischen 5,5 bis 8,0 und die Osmolarität beträgt 250 -370 mOsmol/kg.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Cladribin Mylan ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit Haarzellleukämie (HCL).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung Übliche Dosierung:

Erwachsene und ältere Patienten

Die empfohlene Behandlung der Haarzellleukämie besteht aus einem einzigen Zyklus mit Cladribin Mylan, bei dem 0,09 mg/kg/Tag [3,6 mg/m²/Tag] als kontinuierliche intravenöse Infusion über 7 aufeinanderfolgende Tage verabreicht werden. Abweichungen von diesem Dosierungsschema werden nicht empfohlen. Wenn Anzeichen für eine Neurotoxizität oder renale Toxizität auftreten, sollten die Ärzte eine Verschiebung oder ein Absetzen des Arzneimittels in Betracht ziehen.

Wenn ein Patient mit HCL nicht auf den initialen Behandlungszyklus mit Cladribin anspricht, ist ein Nutzen zusätzlicher Behandlungszyklen unwahrscheinlich.

Kinder

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit bei Kindern ist nicht nachgewiesen.

Bisher wurde nicht untersucht, ob und welche spezifischen Risikofaktoren eine Prädisposition für eine erhöhte Toxizität von Cladribin Mylan bilden. Angesichts der bekannten Toxizitäten von Substanzen dieser Klasse wäre es allerdings angebracht, bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Niereninsuffizienz oder ausgeprägter Knochenmarkdepression beliebiger Ätiologie vorsichtig vorzugehen. Die Patienten sollten engmaschig auf hämatologische, renale und hepatische Toxizität überwacht werden.

Zubereitung und Verabreichung der intravenösen Lösungen:

Cladribin Mylan muss vor der Verabreichung mit dem festgelegten Verdünnungsmittel verdünnt werden. Da das Produkt keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe oder bakteriostatische Substanzen enthält, muss die Herstellung der Cladribin Mylan-Infusionslösung unter aseptischen Bedingungen und in einer geeigneten geschützten Umgebung erfolgen.

Hinweise zur Herstellung der Infusionslösung siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

- Mittelschwere bis schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min)

- Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score > 6)

- Aktive Infektion

- Stillzeit

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Cladribin Mylan ist ein potentes, antineoplastisches Arzneimittel mit potenziell ausgeprägten toxischen Nebenwirkungen. Es darf nur unter der Aufsicht eines in der Anwendung von Zytostatika erfahrenen Arztes verabreicht werden.

• Schwere Infektionen (z. B. Atemwegsinfektionen, Pneumonie und virale Infektionen der Haut) einschließlich tödlichem Verlauf (z. B. Sepsis) wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8: Nebenwirkungen).

• Bei Patienten mit bestehenden Infektionen ist vor Beginn einer Behandlung mit Cladribin Mylan zunächst der vorliegende Infekt zu behandeln. Patienten, die Coombspositiv sind oder werden sollten sorgfältig auf eine potenzielle Hämolyse überwacht werden.

• Die Patienten sollten engmaschig auf Infektionen überwacht werden. Im Falle von Herpesvirus-Infektionen sollten die Patienten mit Aciclovir therapiert werden.

• Jede Durchstechflasche enthält etwa 35,4 mg Natrium; dies muss bei Personen, die eine kontrollierte Kochsalz(Natrium)-arme Diät einhalten müssen, berücksichtigt werden.

• Ältere Patienten sollten nach einer individuellen Beurteilung und unter sorgfältiger Beobachtung des Blutbildes sowie der Nieren- und Leberfunktionen behandelt werden. Das Risiko muss von Fall zu Fall beurteilt werden.

• Patienten mit großer Tumorlast oder Patienten, bei denen durch den Zerfall des Tumors ein Risiko für die Entwicklung einer Hyperurikämie bestehen könnte, sollten eine angemessene Prophylaxe erhalten. Bei Patienten mit anfänglich hohen Leukozytenzahlen sollte Allopurinol und eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr in Betracht gezogen werden, um die Nebenwirkungen durch ein potenzielles durch die Behandlung verursachtes Tumor-Lyse-Syndrom zu lindern.

• Es wird empfohlen, dass die mit Cladribin behandelten Patienten auf unbestimmte Zeit bestrahlte Blutbestandteile/-produkte erhalten, um eine transfusionsbedingte Graft-versus-Host-Reaktion (Ta-GVHD) zu vermeiden.

4.4.1 Knochenmarksuppression:

Mit einer Knochenmarksuppression sollte gerechnet werden. Diese ist im Allgemeinen reversibel und scheint dosisabhängig zu sein. Eine schwere Knochenmarksuppression einschließlich Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie wurde häufig bei mit Cladribin Mylan behandelten Patienten, besonders bei hohen Dosierungen beobachtet. Zu Beginn der Behandlung litten die meisten Patienten in den klinischen Studien aufgrund der aktiven Haarzellleukämie unter einer Beeinträchtigung des hämatopoetischen Systems. Nach der Behandlung mit Cladribin-Mylan kam es zu einer zusätzlichen Beeinträchtigung des hämatopoetischen Systems, bevor sich die Werte im peripheren Blutbild erholten. Bei Patienten mit schwerer Knochenmarksuppression jeglicher Ursache sollte vorsichtig vorgegangen werden, weil eine weitere Unterdrückung der Knochenmarkfunktion erwartet werden kann (siehe Abschnitte 4.4.5 Laboruntersuchungen und 4.8 Nebenwirkungen).

Aufgrund der ausgedehnten Immunsuppression durch Nukleosid-Analoga wie Cladribin Mylan besteht ein potenzielles Risiko für sekundäre Malignome. Auch primäre hämatologische Malignome sind ein Risikofaktor für sekundäre Malignome.

In klinischen Studien nahmen während der ersten zwei Wochen nach Behandlungsbeginn die mittleren Zellzahlen der Thrombozyten und die HämoglobinKonzentration ab. Eine Normalisierung erfolgte nach 15 Tagen, 5 Wochen bzw.

8 Wochen. Die Knochenmarksuppression durch Cladribin ist besonders während des ersten Monats nach der Behandlung ausgeprägt. Dreiundvierzig Prozent (43 %) der Patienten erhielten während des 1. Monats Transfusionen mit Erythrozyten und 13 % erhielten Transfusionen mit Blutplättchen. Nach der Behandlung mit Cladribin Mylan wird vor allem während der ersten 4 bis 8 Wochen eine sorgfältige hämatologische Überwachung empfohlen (siehe 4.8. Nebenwirkungen).

4.4.2 Neurotoxizität:

Bei Patienten, die hohe Cladribin-Dosen (das 4- bis 9-Fache der empfohlenen Dosis für Haarzellleukämie) als kontinuierliche Infusion erhielten, wurde über schwere periphere Neurotoxizität (einschließlich irreversibler Paraparese und Tetraparese) berichtet. Neurotoxizität scheint dosisabhängig zu sein, jedoch wurde selten auch bei der empfohlenen Dosierung über schwerwiegende Neurotoxizität berichtet. Wenn Anzeichen für eine Neurotoxizität auftreten, sollten die Ärzte eine Verschiebung oder ein Absetzen der Behandlung in Betracht ziehen.

4.4.3 Fieber/Infektion:

Bei ca. 72 % (89/124) der Patienten trat bei Verwendung von Cladribin Fieber auf (Temperatur höher oder gleich 37,8 °C). Die meisten febrilen Episoden traten während des ersten Monats auf. Obwohl siebzig Prozent (70 %) der Patienten empirisch mit parenteralen Antibiotika behandelt wurden, gingen weniger als ein Drittel der fieberhaften Ereignisse mit einer dokumentierten Infektion einher.

Da Fieber meist bei neutropenischen Patienten auftrat, sollten die Patienten vor allem während des ersten Therapiemonats engmaschig überwacht und bei klinischer Indikation eine Antibiose eingeleitet werden. Angesichts der bekannten myelosuppressiven Wirkungen von Cladribin Mylan sollten die behandelnden Ärzte die Risiken und Vorteile der Verabreichung dieses Arzneimittels bei Patienten mit aktiven Infektionen sorgfältig abwägen. Da Fieber mit erhöhtem Flüssigkeitsverlust einhergehen kann, müssen die Patienten stets gut hydriert sein (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen).

4.4.4 Es wurde über seltene Fälle von Tumorlyse-Syndrom bei Patienten mit Tumoren des blutbildenden Systems, die eine große Tumormasse hatten, berichtet.

4.4.5 Wirkung auf die Nieren- und Leberfunktion:

Einige Patienten, die hohe Dosen Cladribin erhielten, entwickelten akutes Nierenversagen. Darüber hinaus gibt es keine ausreichenden Daten zur Dosierung bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz. Bis weitere Informationen verfügbar sind, ist bei der Verabreichung des Arzneimittels an Patienten mit bekannter oder vermuteter milder Leber- oder Niereninsuffizienz Vorsicht geboten. Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung ist Cladribin (siehe Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen) kontraindiziert. Wie bei anderen potenten Chemotherapeutika auch, sollte insbesondere bei Patienten mit vorhandener Nierenoder Leberfunktionsstörung bei klinischer Indikation eine Überwachung der Nieren-und Leberfunktion erfolgen. Wenn Anzeichen für eine renale Toxizität auftreten, sollten die Ärzte eine Verschiebung oder ein Absetzen der Behandlung in Betracht ziehen. (Siehe: 4.8 Nebenwirkungen und 4.9 Überdosierung)

Cladribin Mylan muss vor der Verabreichung in einem geeigneten intravenösen Lösungsmittel verdünnt werden (siehe 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung für umfassende Angaben über die Zubereitung einer Infusionslösung).

4.4.6 Laboruntersuchungen:

Während und nach der Behandlung sollte das hämatologische Profil des Patienten regelmäßig hinsichtlich des Ausmaßes der hämatopoetischen Suppression untersucht werden. Bei HCL-Patienten sollten Knochenmarkaspirationen und Biopsien durchgeführt werden, um das Ansprechen auf die Behandlung mit Cladribin Mylan zu bestätigen, nachdem sich das periphere Blutbild normalisiert hat. Febrile Ereignisse sollten mit entsprechenden Labor- und radiologischen Untersuchungen untersucht werden.

4.4.7 Karzinogenese/Mutagenese:

Zur Karzinogenität von Cladribin wurden keine tierexperimentellen Studien durchgeführt. Basierend auf der nachgewiesenen Genotoxizität von Cladribin, kann sein karzinogenes Potenzial jedoch nicht ausgeschlossen werden. [In Säugetierzellen in Kultur verursacht Cladribin ein Ungleichgewicht der intrazellulären Desoxyribonukleotidtriphosphat-Pools. Dieses Ungleichgewicht resultiert in der Hemmung der DNS-Synthese und DNS-Reparatur, woraus sich DNS-Strangbrüche mit nachfolgendem Zelltod ergeben. Bei Konzentrationen von 0,3 mmol betrug die Hemmung des Thymidin-Einbaus in die DNS humaner lymphoblastischer Zellen 90 %. Cladribin wurde auch in die DNA dieser Zellen eingebaut.] Cladribin induzierte sowohl im Knochenmark-Mikronucleus-Assay in vivo an Mäusen als auch in einem In-vitro-Assay an CHO-WBL-Zellen chromosomale Aberrationen. Cladribin war gegenüber Bakterien nicht mutagen und verursachte keine DNS-Synthese in primären Leberzellkulturen von Ratten.

4.4.8 Beeinträchtigung der Fertilität:

Bei intravenöser Verabreichung an Cynomolgus-Affen supprimierte Cladribin schnell wachsende, einschließlich testikuläre Zellen. Die Wirkung auf die Fertilität beim Menschen ist nicht bekannt. Männern, die mit Cladribin Mylan behandelt werden, sollte daher empfohlen werden, bis zu 6 Monaten nach der letzten Dosis Cladribin Mylan kein Kind zu zeugen (siehe Abschnitt 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit).

4.4.9 Extravasation:

Im Falle einer versehentlichen extravenösen Verabreichung des Arzneimittels ist eine lokale Schädigung des Gewebes unwahrscheinlich. Bei Extravasation sollte die Verabreichung unverzüglich beendet und in einer anderen Vene erneut begonnen werden. Andere empfohlene lokale Maßnahmen sind das Hochlagern des Arms und die Anwendung einer Eispackung, um eine Schwellung zu vermindern.

4.4.10 Anwendung bei Kindern:

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit bei Kindern ist nicht nachgewiesen.

In einer Phase-I-Studie mit Patienten mit Leukämie im Alter von 1 bis 21 Jahren wurde Cladribin als kontinuierliche intravenöse Infusion in Dosierungen von 3 bis

10,7 mg/m²/Tag für 5 Tage verabreicht (die halbe bis zweimal die empfohlene Dosis für Haarzellleukämie). Die Dosis-limitierende Toxizität war eine schwere Myelosuppression mit ausgeprägter Neutropenie und Thrombozytopenie. Bei der höchsten Dosis entwickelten 3 von 7 Patienten irreversible Myelosuppression und tödlich verlaufende systemische, bakterielle oder Pilzinfektionen. Spezielle Toxizitäten wurden nicht festgestellt.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger oder nach vorausgehender Anwendung von Arzneimitteln, die eine Knochenmarksuppression hervorrufen können, ist Vorsicht angezeigt (siehe Abschnitte

4.4.1 und 4.8.1.2 Knochenmarksuppression).

Durch das erhöhte Infektionsrisiko im Zustand der Immunsuppression durch Chemotherapeutika wie Cladribin Mylan wird die Verabreichung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen oder Corticoiden bei Patienten, die Cladribin Mylan erhalten, nicht empfohlen. Aufgrund des ähnlichen intrazellulären Stoffwechsels kann es zu Kreuzresistenzen mit anderen Nukleosidanaloga wie Fludarabin oder 2'-Deoxycoformycin kommen. Daher wird von einer gleichzeitigen Anwendung von Nukleosidanaloga und Cladribin abgeraten.

Da Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, bei denen es zu einer intrazellulären Phosphorylierung kommt (wie antivirale Mittel), oder mit Inhibitoren der Adenosinaufnahme (z. B. Didanosin, Tenofovir, Adefovir) zu erwarten sind, wird von einer gleichzeitigen Anwendung abgeraten.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Gebärfähige Frauen/Kontrazeption

Cladribin kann das Erbgut schädigen. Männern, die mit Cladribin Mylan behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen (siehe Abschnitt 4.4). Gebärfähige Frauen müssen während der Cladribin-Behandlung sowie über einen Zeitraum von 6 Monaten nach der letztmaligen Gabe eine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden.

Soweit erforderlich sollte mit den Patienten die weitere Familienplanung besprochen werden.

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden und kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Cladribin Mylan sollte daher während der Schwangerschaft nicht verwendet werden. Wenn Cladribin Mylan während einer Schwangerschaft angewendet wird oder eine Patientin schwanger wird, während sie mit dem Arzneimittel behandelt wird, sollte sie über das mögliche Risiko für den Fötus aufgeklärt werden.

Stillzeit

Da Cladribin möglicherweise über die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird und das Risiko für schwerwiegende unerwünschte Reaktionen bei Säuglingen besteht, ist das Stillen während der Behandlung mit Cladribin Mylan und für 6 Monate nach der letzten Dosis Cladribin Mylan kontraindiziert.

Fertilität

Die Wirkung auf die Fertilität beim Menschen ist nicht bekannt. Bei antineoplastischen Arzneistoffen mit einer Wirkung auf die DNA-, RNA- und Proteinsynthese, zu denen Cladribin gehört, sind unerwünschte Wirkungen auf die menschliche Keimzellenbildung zu erwarten (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Aufgrund der Grunderkrankung der Patienten und des Sicherheitsprofils von Cladribin Mylan ist bei Tätigkeiten, die eine umfassende körperliche Leistungsfähigkeit erfordern, Vorsicht geboten (siehe 4.8, Nebenwirkungen).

4.8 Nebenwirkungen

4.8.1 Haarzellleukämie (HCL)

Die Sicherheit von Cladribin wurde bei 576 mit Cladribin behandelten Patienten mit Haarzellleukämie (HCL) (Studien K90-091 und L91-048, n = 576) untersucht. Diese Patienten erhielten mindestens 1 Injektion Cladribin und wurden in die Sicherheitsanalyse aufgenommen. Basierend auf gepoolten Sicherheitsdaten aus klinischen HCL-Studien sind die am häufigsten berichteten (d. h. ^ 10 % Inzidenz) unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW): Fieber (33 %), Müdigkeit (31 %),

Übelkeit (22 %), Hautausschlag (16 %), Kopfschmerzen (14 %), Reaktionen am Verabreichungsort (11 %).

Einschließlich der oben genannten UAW enthält Tabelle A außerdem UAW, die bei Anwendung von Cladribin bei HCL-Patienten in klinischen Studien oder in den konsolidierten Meldungen (nicht indikationsspezifisch) nach der Markteinführung berichtet wurden.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig 1/10), häufig 1/100 < 1/10), gelegentlich 1/1.000 < 1/100).

Tabelle A: In klinischen Studien zur Haarzellleukämie und nach der Markteinführung berichtete Nebenwirkungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig:	septischer Schock^a
Gelegentlich:	opportunistische Infektionen^a
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und
Polypen)
Häufig:	sekundäre Malignome¹, primäre hämatologische Malignome¹

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig:	hämolytische Anämie³’ ^b , Anämie, febrile Neutropenie
Gelegentlich:	Knochenmarksuppression mit längerer Panzytopenie³, aplastische Anämie³, Hypereosinophilie³, myelodysplastisches Syndrom^a
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig:	Überempfindlichkeit^a
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich:	T umorlysesyndrom^a
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig:	Verwirrtheit^a, ^c, Angst, Schlaflosigkeit
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig:	Kopfschmerzen
Häufig:	Schwindel
Gelegentlich:	Bewusstseinsverminderung^a, neurologische Toxizität^ ^d
Augenerkrankungen
Häufig:	Bindehautentzündung^a
Herzerkrankungen
Häufig:	Tachykardie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig:	Pulmonale interstitielle Infiltrate^ ^e, ungewöhnliche Atemgeräusche, Husten, Dyspnoe^f, Rasselgeräusche
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig:	Übelkeit
Häufig:	Bauchschmerzen^g, Verstopfung, Durchfall, Blähungen, Erbrechen
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich:	Anstieg von Bilirubin^a, Anstieg der Transaminasen^a
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig:	Hautausschlag^h
Häufig:	Urtikaria^a, Ekchymose, Hyperhidrose, Petechien, Pruritus
Gelegentlich:	Stevens-Johnson-Syndrom^a
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig:	Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, Schmerzenⁱ
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig:	Nierenversagen^a, ^j
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig:	Reaktionen am Verabreichungsort^k, Müdigkeit, Fieber
Häufig:	Asthenie, Schüttelfrost, Appetitlosigkeit, Unwohlsein, Muskelschwäche, periphere Ödeme
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Häufig:	Prellung

^a Ereignisse, die nach der Markteinführung als UAW berichtet wurden ^b Hämolytische Anämie schließt Autoimmunhämolytische Anämie ein ^c Verwirrtheit schließt Desorientierung ein

^d Neurologische Toxizität umfasst periphere sensorische Neuropathie, motorische Neuropathie (Lähmung), Polyneuropathie und Paraparese ^e Pulmonale interstitielle Infiltrate umfasst Lungeninfiltrate, interstitielle Lungenerkrankung, Lungenentzündung und Lungenfibrose ^f Dyspnoe schließt Dyspnoe, Belastungsdyspnoe und Keuchen ein ^g Abdominaler Schmerz schließt Bauchbeschwerden, Bauchschmerz sowie Unter- oder Oberbauchschmerz mit ein

^h Hautausschlag schließt Erythem, Hautausschlag, makulären, makulär-papulösen, papulösen, juckenden, pustulösen und erythematösen Hautausschlag ein ⁱ Schmerz schließt Schmerz, Rücken-, Brust- und Knochenschmerz, Arthritis-Schmerz und Schmerz in den Extremitäten ein

^j Nierenversagen umfasst akutes Nierenversagen und Niereninsuffizienz ^k Beschwerden am Verabreichungsort schließen Beschwerden am Verabreichungsort, Katheter-bedingte Beschwerden (Zellgewebsentzündung, Erythem, Hämorrhagie oder Schmerz) sowie Reaktion an der Infusionsstelle (Erythem, Ödem und Schmerz) mit ein ^l Aufgrund der ausgedehnten Immunsuppression durch Nukleosid-Analoga wie Cladribin Mylan besteht ein potenzielles Risiko für sekundäre Malignome. Auch primäre hämatologische Malignome sind ein Risikofaktor für sekundäre Malignome.

Die folgenden Sicherheitsdaten basieren auf einer Untergruppe von 124 Patienten mit Haarzellleukämie (HCL), die in den zulassungsrelevanten Studien (K90-091) eingeschlossen waren. Innerhalb des ersten Monats nach Behandlungsbeginn kam es bei 70 % der Patienten zu schwerwiegender Neutropenie und bei 31 % der Patienten zu Infektionen. Bei 72 % der Patienten wurde Fieber beobachtet. Die meisten der nicht-hämatologischen Nebenwirkungen waren vom Schweregrad her mild bis moderat.

Die meisten Übelkeitsepisoden verliefen mild und ohne Erbrechen und erforderten keine Antiemetika. Bei Patienten, die Antiemetika benötigten, war die Übelkeit, meist unter Anwendung von Chlorpromazin, leicht zu kontrollieren.

Hautausschlag verlief meist mild.

Myelosuppression:

HCL (Die Daten basieren auf einer Untergruppe von 124 Patienten, die in den Studien (K90-091) eingeschlossen waren):

Eine Myelosuppression wurde während des ersten Monats nach Behandlungsbeginn mit Cladribin häufig beobachtet. Eine Neutropenie (Zellzahl <500*10⁶/L) wurde bei 69 % der Patienten beobachtet (im Vergleich zu 25 % bei Behandlungsbeginn). Eine schwere Anämie (Hb <8,5 g/dl) wurde bei 41 % der Patienten (im Vergleich zu 12 % initial) und eine Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl < 20*10⁹/l) bei 15 % der Patienten (im Vergleich zu 5 % initial) beobachtet. Dreiundvierzig Prozent (43 %) der

Patienten erhielten während des 1. Monats Transfusionen mit Erythrozyten und 13 % erhielten Transfusionen mit Blutplättchen.

Die Behandlung mit Cladribin geht mit einer verlängerten Suppression der CD4- und einer vorübergehenden Suppression der CD8-Lymphozyten einher. Bei 78 der 124 Patienten, die an den klinischen Studien teilnahmen und einer Nachuntersuchung unterzogen wurden, fand sich vor der Behandlung eine CD4-Zellzahl von 766/pl. Der mittlere CD4-Zellzahl Nadir, der 4 bis 6 Monate nach der Behandlung auftrat, war 272/pl. Auch fünfzehn Monate nach der Behandlung blieb die mittlere CD4-Zellzahl unter 500/pl. Obwohl auch die CD8-Zellzahl zunächst abnahm, wurden nach 9 Monaten steigende Zellzahlen beobachtet. Die klinische Signifikanz der verlängerten CD4-Lymphopenie ist unklar.

Auch länger anhaltende Panzytopenie (< 35 %) wurde beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob die Panzytopenie durch die der Krankheit zugrunde liegende Knochenmarkfibrose bedingt ist oder durch die Toxizität von Cladribin.

Fieber/Infektion:

HCL (Die Daten basieren auf einer Untergruppe von 124 Patienten, die in den Studien (K90-091) eingeschlossen waren):

Fieber war eine häufig beobachtete Nebenwirkung während des ersten Studienmonats.

12 % der Patienten hatten während des ersten Monats hohes Fieber mit Temperaturen >40 °C. Von den 124 behandelten Patienten ist bei 11 dokumentiert, dass sie in dem Monat vor der Behandlung an einer Infektion litten. Im Monat nach der Behandlung hatten 31 % der Patienten eine dokumentierte Infektion: 13,7 % der Patienten hatten bakterielle, 6,5 % virale und 6,5 % der Patienten Pilzinfektionen. Siebzig Prozent (70 %) dieser Patienten wurden empirisch mit Antibiotika behandelt.

Während des ersten Monats wurden bei 7 % aller Patienten ernste, auch tödlich verlaufende Infektionen (z. B. Sepsis, Pneumonie) berichtet, der Rest verlief mild oder mäßig. Während des zweiten Monats betrug die Gesamtinfektionsrate 8 %. Diese Infektionen waren schwach bis mäßig, und es wurden keine schwerwiegenden systemischen Infektionen beobachtet. Nach dem dritten Monat traten Infektionen seltener oder gleich häufig auf wie in den Monaten direkt vor der Behandlung mit Cladribin. Unter den 124 HCL-Patienten, die in die beiden Studien aufgenommen wurden, gab es 6 Todesfälle nach Behandlungsende. Ein Patient verstarb aufgrund einer Infektion, zwei wegen einer bestehenden Herzerkrankung und zwei wegen fortbestehender Haarzellleukämie mit infektionsbedingten Komplikationen. Ein Patient starb wegen fortschreitender Erkrankung nach einer zusätzlichen Behandlung mit einem anderen Chemotherapeutikum.

4.8.2 Auswirkungen von hohen Dosen:

In einer Phase-1-Studie mit 31 Patienten, bei denen Cladribin in hohen Dosen (das 4-bis 9-Fache der für Haarzellleukämie empfohlen Dosis) für 7-14 Tage in Kombination mit Cyclophosphamid und Ganzkörperbestrahlung als Vorbereitung für die Knochenmark-Transplantation verabreicht wurde, wurden akute Nephrotoxizität, verzögert auftretende Neurotoxizität, schwere Knochenmarksuppression mit Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie und Magen-Darm-Symptome berichtet.

4.8.3 Nephrotoxizität:

Sechs Patienten (19 %) entwickelten innerhalb von 7 bis 13 Tagen nach Beginn der Behandlung mit Cladribin Manifestationen einer akuten Nierenfunktionsstörung/-insuffizienz (z. B. Azidose, Anurie, erhöhtes Serum-Kreatinin usw.), bei 5 der betroffenen Patienten war eine Dialyse erforderlich. Die Niereninsuffizienz war bei 2 dieser Patienten reversibel. Der Nachweis von Tubulusschäden gelang bei der Autopsie bei 2 (von 4) Patienten, deren Nierenfunktion sich zum Zeitpunkt des Todes noch nicht wieder erholt hatte. Einige dieser Patienten waren auch mit anderen Arzneimitteln mit bekanntem nephrotoxischen Potenzial behandelt worden.

4.8.4 Neurotoxizität:

Bei elf Patienten (35 %) kam es zu verzögert auftretender neurologischer Toxizität. In der Mehrheit war diese durch fortschreitende irreversible motorische Schwäche der oberen und/oder der unteren Extremitäten (Paraparese/Tetraparese) gekennzeichnet, die 35-84 Tage nach Beginn der Hochdosis-Therapie auftrat.

Nicht-invasive neurologische Tests waren konsistent mit einer demyelinisierenden Erkrankung.

4.8.5 Sicherheitsdaten nach intravenöser oder subkutaner Verabreichung bei Patienten mit Multipler Sklerose:

Während weder die Verwendung von Cladribin bei anderen Indikationen als Haarzellleukämie noch die subkutane Verabreichung empfohlen werden kann, sind Daten aus den folgenden Untersuchungen verfügbar, bei denen eine potenzielle Wirksamkeit des Arzneimittels bei der Behandlung von Multipler Sklerose untersucht wurde.

In beiden Studien wurde Cladribin in Dosen von 0,087 bis 0,1 mg/kg/Tag sieben Tage lang intravenös infundiert, und dieses Behandlungsschema wurde über 4 bis 6 Monate wiederholt. Die kumulativen Dosen erreichten 2,8 bis 3,65 mg/kg. Zusätzlich wurde Cladribin in drei Studien in Dosen von 0,07 bis 0,14 mg/kg/Tag 5 Tage lang subkutan verabreicht, und dieses Behandlungsschema wurde über 2 bis 6 Monate wiederholt. Die kumulativen Dosen erreichten 0,7 bis 2,1 mg/kg.

Das Sicherheitsprofil auf Grundlage dieser Studien entsprach den zu erwartenden lymphozytotoxischen und myelosuppressiven Wirkungen des Arzneimittels, und ist konsistent mit dem Sicherheitsprofil bei intravenöser Verabreichung bei der derzeit empfohlenen Indikation HCL.

In diesen Studien waren die meisten der häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse, einschließlich schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, in der Regel mit der Grunderkrankung assoziiert. Die meisten traten bei den mit Placebo und den mit Cladribin behandelten Patienten mit vergleichbarer Häufigkeit auf. Bei subkutaner Injektion des Prüfpräparats wurden Entzündungen und/oder Schmerzen an der Injektionsstelle berichtet. Patienten, die mit Cladribin behandelt wurden, hatten eine höhere Inzidenz von Infektionen der oberen Atemwege, Purpura, Hypertonie und Muskelschwäche als Patienten, die Placebo erhielten. Die Unterschiede zwischen den Gruppen in der Häufigkeit von Muskelschwäche waren vor allem auf Ergebnisse eines einzigen Prüfarztes zurückzuführen. Mit Ausnahme einer höheren Inzidenz von Thrombozytopenie nach erneuter Behandlung (8 %) im Vergleich zur Erstbehandlung (4 %) gab es bei den 78 Teilnehmern, die mehr als eine Cladribin-Behandlung erhielten, keine nennenswerten Unterschiede im Nebenwirkungsprofil einer initialen Cladribin-Behandlung versus einer erneuten Behandlung.

Zu den weniger häufigen, aber klinisch relevanten Nebenwirkungen gehören jene, die mit Myelosuppression und Immunsuppression (Pneumonie, aplastische Anämie, Panzytopenie, Thrombozytopenie, Herpes simplex-und Herpes zoster-Infektionen) assoziiert sind; diese traten entweder ausschließlich oder mit einer erhöhten Inzidenz und höherem Schweregrad bei Patienten auf, die eine kumulative Cladribin-Dosis von 2,8 mg/kg oder höher erhielten, insbesondere dann, wenn die Gesamtdosis in einem kurzen Zeitraum von z. B. vier Monaten verabreicht wurde.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

4.9 Überdosierung

Zeichen und Symptome einer Überdosierung können sein: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, schwere Knochenmarksuppression (einschließlich Anämie,

Thrombozytopenie, Leukopenie oder Agranulozytose), akute Niereninsuffizienz sowie irreversible Neurotoxizität (Paraparese/Tetraparese), Guillain-Barre- und Brown-Sequard-Syndrom. Berichte über akute, irreversible nerven- und nierenschädigende Komplikationen stammen von Patienten, die mit einer Dosis behandelt wurden, die das Vierfache der empfohlenen Dosierung für die Behandlung von Haarzellleukämie übersteigt.

Ein bestimmtes Gegenmittel zur Therapie einer Überdosierung gibt es nicht. Die sofortige Absetzung der Therapie, sorgfältige Beobachtung des Patienten und die Einleitung geeigneter unterstützender Maßnahmen (Bluttransfusionen, Dialyse, Hämofiltration, Antiinfektiva usw.) sind zur Behandlung einer Cladribin-Überdosierung indiziert. Patienten, die eine Überdosis von Cladribin erhalten haben, müssen hämatologisch überwacht werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Purin-Nukleosid-Analoga ATC-Code: L01BB04 Cladribin ist ein synthetisches Zytostatikum.

Zelluläre Resistenz und Sensitivität: Die selektive Toxizität von Cladribin gegenüber bestimmten normalen und malignen Lymphozyten- und Monozytenpopulationen basiert auf den relativen Aktivitäten von Desoxycytidinkinase, Desoxynukleotidase und Adenosindeaminase. Es wird angenommen, dass Zellen mit hoher Aktivität von Desoxycytidinkinase und niedriger Aktivität von Desoxynukleotidase selektiv von Cladribin dadurch abgetötet werden, dass sich intrazellulär toxische Desoxynukleotide anreichern.

Zellen mit hohen Desoxynukleotidkonzentrationen sind nicht in der Lage, einsträngige DNS-Brüche korrekt zu reparieren. Cladribin unterscheidet sich von anderen Chemotherapeutika, welche den Purin-Stoffwechsel beeinflussen, dadurch, dass es zytotoxisch sowohl auf sich aktiv teilende als auch auf ruhende Lymphozyten und Monozyten wirkt, indem es sowohl die DNS-Synthese als auch die Reparatur blockiert.

Resorption

Wenn Cladribin als kontinuierliche intravenöse Infusion über 7 Tage verabreicht wurde, wurde die durchschnittliche Steady-State-Serumkonzentration von Cladribin auf etwa

5,7 ng/ml geschätzt. Eine Akkumulation von Cladribin über die 7-tägige Therapie wurde nicht beobachtet.

Verteilung

Im Allgemeinen ist das Verteilungsvolumen von Cladribin sehr groß (durchschnittlich 9 l/kg), was auf eine extensive Verteilung von Cladribin in die Gewebe hinweist. Cladribin penetriert in die Cerebrospinalflüssigkeit. Aus einem Bericht geht hervor, dass die Konzentration ca. 25 % derjenigen der Plasmakonzentration entspricht

Biotransformation

Das Prodrug Cladribin wird intrazellulär vorwiegend durch die Desoxycytidinkinase zu 2-Chlordesoxyadenosin-5'-monophosphat verstoffwechselt und anschließend von der Nukleosidmonophosphatkinase zum Diphosphat und dieses wiederum von der Nukleosiddiphosphatkinase zum aktiven Metaboliten 2-Chlordesoxyadenosin-5'-triphosphat (CdATP) weiter phosphoryliert.

Elimination

Cladribin wird mit einer geschätzten systemischen Clearance von 663,5 ml/h/kg eliminiert. Die Plasmakonzentrationen nehmen nach intravenöser Anwendung mit einer terminalen Halbwertszeit von etwa 3 bis 22 Stunden multiexponenziell ab. Die mittlere Halbwertszeit von Cladribin in leukämischen Zellen beträgt 23 Stunden.

Bei einer 5-tägigen kontinuierlichen intravenösen Anwendung von 3,5 - 8,1 mg/m²/Tag Cladribin wurden bei Patienten mit soliden Tumoren durchschnittlich 18 % der verabreichten Dosis über den Urin ausgeschieden.

Besondere Bevölkerungsgruppen

Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen

Der Einfluss von Nieren- und Leberinsuffizienz auf die Elimination von Cladribin wurde am Menschen nicht untersucht.

Anwendung bei Kindern

Der Anwendung von Cladribin bei Kindern wurde nicht untersucht.

Ältere Patienten

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Patienten über 65 Jahren vor. Ältere Patienten sollten nach einer individuellen Beurteilung und unter sorgfältiger Beobachtung des Blutbildes sowie der Nieren- und Leberfunktionen behandelt werden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Karzinogenese/Mutagenese: Zur Karzinogenität von Cladribin wurden keine tierexperimentellen Studien durchgeführt. Basierend auf der nachgewiesenen Genotoxizität von Cladribin, kann sein karzinogenes Potenzial jedoch nicht ausgeschlossen werden. Cladribin induzierte Chromosomenaberrationen, sowohl im Knochenmark-Mikronucleus-Assay in vivo an Mäusen als auch in einem in-vitro-Assay an CHO-WBL-Zellen. Cladribin ist in Säugetierzellkulturen mutagen. Cladribin war gegenüber Bakterien nicht mutagen und verursachte keine DNS-Synthese in primären Leberzellkulturen von Ratten.

Reproduktionstoxizität. Cladribin ist bei Mäusen und Kaninchen teratogen. Ein signifikanter Anstieg der Inzidenz fetaler Variationen wurde bei Mäusen beobachtet, die 1,5 mg/kg/Tag (4,5 mg/m², eine Dosis, die in etwa äquivalent zu der empfohlenen Dosis von 3,6 mg/m² beim Menschen ist) erhielten. Vermehrte Absorption, reduzierte Wurfgröße, reduziertes Gewicht der Feten und ein Anstieg an fetalen Missbildungen wurden bei Mäusen bei einer Dosierung von 3,0 mg/kg/Tag (9 mg/m²) beobachtet. Bei Kaninchen traten Fehlbildungen und embryonaler Tod bei einer Dosierung von 3,0 mg/kg/Tag (33,0 mg/m²) auf. Es wurden keine negativen Auswirkungen auf die Feten bei Mäusen mit 0,5 mg/kg/Tag (1,5 mg/m²) oder bei Kaninchen mit 1,0 mg/kg/Tag (11,0 mg/m²) beobachtet.

Fertilität: Es liegen keine Untersuchungen über die Wirkungen von Cladribin auf die Fertilität im Tiermodell vor. Bei intravenöser Verabreichung an Cynomolgus-Affen supprimierte Cladribin schnell wachsende, einschließlich testikuläre Zellen. Die Wirkung auf die Fertilität beim Menschen ist nicht bekannt. Bei antineoplastischen Arzneistoffen mit einer Wirkung auf die DNA-, RNA- und Proteinsynthese, zu denen Cladribin gehört, sind unerwünschte Wirkungen auf die menschliche Keimzellenbildung zu erwarten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Andere präklinische Daten zur Sicherheit wurden in bestimmten Abschnitten der Fachinformation aufgenommen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid Phosphorsäure 0,6 %

Dinatriumhydrogenphosphat Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Nach Verdünnung:

Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 24 Stunden bei 25°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2°C bis 8°C aufzubewahren.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank aufbewahren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

20-ml-Durchstechflasche aus Typ-I-Flintpressglas mit grauem Bromobutyl-Omniflex-Gummistopfen und gelbem Aluminium-Flip-off-Verschluss.

Packungsgrößen von 1 und 7 Durchstechflaschen in einer Faltschachtel.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung <und sonstige Hinweise zur Handhabung

Da nur begrenzte Kompatibilitätsdaten verfügbar sind, wird zur Verwendung der empfohlenen Verdünnungsmittel und Infusionssysteme geraten.

Lösungen, die Cladribin Mylan enthalten, sollten nicht mit anderen intravenösen Arzneimitteln oder Zusatzstoffen gemischt oder gleichzeitig über eine gemeinsame intravenöse Leitung infundiert werden, da keine Kompatibilitätstests durchgeführt wurden.

Wenn die gleiche intravenöse Leitung verwendet wird, um nacheinander verschiedene Arzneimittel zu infundieren, muss die Leitung vor und nach der Infusion von Cladribin Mylan mit einem kompatiblen Verdünnungsmittel (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung) gespült werden.

Zubereitung und Verabreichung der intravenösen Lösungen:

Cladribin Mylan muss vor der Verabreichung mit dem festgelegten Verdünnungsmittel verdünnt werden. Da das Arzneimittel keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe oder bakteriostatische Substanzen enthält, muss die Herstellung der Cladribin Mylan-Infusionslösung unter aseptischen Bedingungen und in einer geeigneten geschützten Umgebung erfolgen.

Falls die Lösung und der Behälter dies zulassen, müssen parenterale Arzneimittelzubereitungen vor der Applikation optisch auf eventuelle Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Wenn Cladribin Mylan niedrigen Temperaturen ausgesetzt wird, kann ein Präzipitat auftreten, das durch Erwärmen der Lösung auf Raumtemperatur und kräftiges Schütteln wieder aufgelöst werden kann. NICHT ERHITZEN ODER IN DER MIKROWELLE ERWÄRMEN.

Die Sterilität der zubereiteten Lösungen ist unbedingt sicherzustellen. Nach der Verdünnung sollten Cladribin Mylan-Lösungen umgehend verabreicht werden oder vor der Verabreichung für nicht mehr als 8 Stunden im Kühlschrank gelagert (2°C bis 8°C) werden. Die Cladribin Mylan-Durchstechflaschen sind nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Der in der Durchstechflasche verbleibende Rest des Konzentrates ist in geeigneter Weise zu entsorgen.

Die möglichen Gefahren, die mit der Handhabung und Zubereitung und Zytostatika assoziiert sind, sind allgemein bekannt und die entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen sollten bei der Handhabung, der Zubereitung und der Verabreichung von Cladribin Mylan eingehalten werden. Die Verwendung von Einweg-Handschuhen und Schutzkleidung wird empfohlen. Bei einem Kontakt der Haut oder der Schleimhäute mit Cladribin Mylan muss der Bereich sofort mit einer reichlichen Menge Wasser abgespült werden.

Herstellung einer Einzel-Tagesdosis:

Die berechnete Dosis Cladribin Mylan für einen Zeitraum von 24 Stunden (0,09 mg/kg oder 0,09 ml/kg oder 3,6 mg/m²) in einen Infusionsbeutel mit 100 ml bis 500 ml

0,9%iger Natriumchlorid-Injektionslösung (PhEur) hinzufügen. Kontinuierlich über 24 Stunden intravenös infundieren. Täglich an insgesamt 7 aufeinanderfolgenden Tagen wiederholen.

Die Verwendung von 5 % Dextrose als Verdünnungsmittel wird wegen des erhöhten Abbaus von Cladribin nicht empfohlen. Die gebrauchsfertige Cladribin Mylan-Infusionslösung ist chemisch und physikalisch über mindestens 24 Stunden bei Raumtemperatur und normaler Raumbeleuchtung in den meisten kommerziell erhältlichen PVC-Infusionssets stabil.

DOSIS

CLADRIBIN

MYLAN

EMPFOHLENES

VERDÜNNUNGSMITTEL

MENGE DES

VERDÜNNUNGSMITTELS:

HCL:

24-

Stunden

Infusion

0,09 mg/kg/Tag.

0,9% NatriumchloridInjektionslösung, PhEur

100 ml bis 500 ml

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Mylan dura GmbH Postfach 10 06 35 64206 Darmstadt

8. ZULASSUNGSNUMMER

88347.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

28.01.2014

10. STAND DER INFORMATION

Mai 2015

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig