Document: 10.12.2013   Fachinformation (deutsch) change

• 10.12.2013   Fachinformation (deutsch)
• 06.06.2016   Fachinformation (deutsch)
• 03.02.2011   Fachinformation (deutsch)

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Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Clarithromycin Aristo® 250 mg Filmtabletten Clarithromycin Aristo® 500 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff: Clarithromycin

Clarithromycin Aristo® 250 mg Filmtabletten Eine Filmtablette enthält 250 mg Clarithromycin.

Clarithromycin Aristo® 500 mg Filmtabletten Eine Filmtablette enthält 500 mg Clarithromycin.

Sonstige Bestandteile: Lactose

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Clarithromycin Aristo® 250 mg Filmtabletten Weiße, runde Filmtabletten mit einseitiger Bruchkerbe.

Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette für ein erleichtertes Schlucken und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen.

Clarithromycin Aristo® 500 mg Filmtabletten

Weiße, längliche, Filmtabletten mit einseitiger Bruchkerbe

Clarithromycin Aristo® 500 mg Filmtabletten können in gleiche Hälften geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Clarithromycin ist angezeigt zur Behandlung folgender, durch Clarithromycin-empfindliche Bakterien verursachten, Infektionen bei Patienten mit bekannter Penicillin-Überempfindlichkeit bzw. wenn Penicillin aus anderen Gründen nicht geeignet ist (siehe Abschnitt 4.4. und 5.1):

-    akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis (adäquat diagnostiziert)

-    leichte bis mittelschwere ambulant erworbene bakterielle Pneumonie, einschließlich der durch die atypischen Keime Chlamydia, Mycoplasma oder Legionella verursachten Pneumonie

-    Pharyngitis

-    akute bakterielle Sinusitis (adäquat diagnostiziert)

-    leichte bis mäßig schwere Infektionen der Haut und Weichteile, wie Impetigo, Erysipel,

Follikulitis, Furunkulose, Wundinfektion

In geeigneter Kombination mit antibakteriellen Therapieregimen und einem geeigneten Ulkustherapeutikum zur Eradikation von Helicobacter pylori bei Patienten mit H. -pylori--assoziierten Ulzera. (Siehe Abschnitt 4.2).

Offizielle Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriellen bakteriellen Wirkstoffen sind zu berücksichtigen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung von Clarithromycin hängt vom klinischen Zustand des Patienten ab und muss in jedem einzelnen Fall vom Arzt festgelegt werden.

Erwachsene und Jugendliche

Standarddosierung: Die übliche Dosis beträgt 2-mal täglich 250 mg Clarithromycin. Hochdosisbehandlung (schwere Infektionen): Die übliche Dosis kann bei schweren Infektionen auf 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin erhöht werden.

Kinder

Clarithromycin Filmtabletten sind für Kinder unter 12 Jahre (mit einem Gewicht von unter 30 kg) nicht geeignet.

Elimination von Helicobacter pylori bei Erwachsenen

Bei Patienten mit gastroduodenalen Ulzera aufgrund einer H.-pylori-Infektion kann Clarithromycin während der Eradikationstherapie in einer Dosierung von 2-mal täglich 500 mg in Kombination mit 2-mal täglich 1000 mg Amoxicillin und 2-mal täglich 20 mg Omeprazol eingesetzt werden.

Dosierung bei Nierenfunktionsstörungen

Die maximal empfohlene Dosis sollte proportional zur Nierenfunktionsstörung reduziert werden. Bei einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min sollte die Dosis auf 250 mg Clarithromycin 1-mal täglich und bei sehr schweren Infektionen auf 2-mal täglich 250 mg Clarithromycin halbiert werden.

Dauer der Behandlung

Die Dauer der Behandlung mit Clarithromycin hängt vom klinischen Zustand des Patienten ab. Die Behandlungsdauer ist in jedem einzelnen Fall vom Arzt festzulegen.

Die übliche Behandlungsdauer beträgt 6-14 Tage.

Nach Abklingen der Symptome sollte die Behandlung noch mindestens 2 Tage fortgesetzt werden.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min sollte die Behandlungsdauer nicht länger als 14 Tage sein.

Bei Infektionen mit betahämolysierenden Streptokokken sollte die Behandlung mindestens 10 Tage dauern, um Komplikationen wie Gicht, rheumatisches Fieber und Glomerulonephritis zu verhindern.

Die Kombinationstherapie zur Eradikation der H.-pylori-Infektion, z. B. mit 500 mg Clarithromycin (2 Filmtabletten zu 250 mg oder 1 Filmtablette zu 500 mg) in Kombination mit 2-mal täglich 1000 mg Amoxicillin und 2-mal täglich 20 mg Omeprazol sollte 7 Tage lang durchgeführt werden.

Art der Anwendung

Clarithromycin kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

Clarithromycin darf nicht angewendet werden bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Clarithromycin, andere Makrolide oder einen der sonstigen Bestandteile.

Clarithromycin und Ergotamin-Derivate dürfen nicht gemeinsam angewendet werden. Die gleichzeitige Einnahme von Clarithromycin und einem der folgenden Wirkstoffe ist kontraindiziert: Astemizol, Cisaprid, Pimozid und Terfenadin. Es wurde von erhöhten Cisaprid-, Pimozid- und Terfenadin-Spiegeln bei Patienten berichtet, die einen dieser Wirkstoffe und Clarithromycin gleichzeitig erhielten. Dies kann zu QT-Verlängerung und Herzrhythmusstörungen einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsades de pointes führen. Ähnliche Effekte wurden bei der gleichzeitigen Einnahme von Astemizol und anderen Makroliden (siehe Abschnitt 4.5) beobachtet.

Clarithromycin darf nicht von Patienten mit QT-Verlängerung und Herzrhythmusstörungen einschließlich Torsades de pointes in der Vorgeschichte eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Wegen des Risikos einer Rhabdomyolyse darf Clarithromycin nicht gleichzeitig mit den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine), Lovastatin oder Simvastatin, eingenommen werden. Die Behandlung mit diesen Statinen muss während einer Clarithromycin-Therapie unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Clarithromycin darf bei Patienten mit Hypokaliämie nicht angewendet werden (Risiko einer verlängerten QT-Zeit).

Patienten mit schwerem Leberversagen und gleichzeitiger Nierenfunktionsstörung dürfen Clarithromycin nicht einnehmen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Der Arzt sollte Clarithromycin ohne besondere Abwägung von Nutzen und Risiken nicht an Schwangere verordnen, besonders während der ersten drei Monate der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2).

Clarithromycin wird hauptsächlich über die Leber ausgeschieden. Daher ist Vorsicht bei der Verabreichung des Antibiotikums bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion geboten. Vorsicht ist auch geboten, wenn Clarithromycin bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz verabreicht    wird.

Fälle von tödlichem Leberversagen (siehe Abschnitt 4.8) wurden berichtet. Einige Patienten könnten bereits eine bestehende Lebererkrankung gehabt haben oder nahmen andere lebertoxische Medikamente ein. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie die Behandlung abbrechen und ihren Arzt benachrichtigen sollten, wenn sich Zeichen und Symptome einer Lebererkrankung wie Anorexia, Gelbsucht, Dunkelfärbung des Urins, Juckreiz oder Druckempfindlichkeit des Bauches entwickeln.

Pseudomembranöse Colitis wurde mit fast allen Antibiotika, einschließlich Makroliden, berichtet. Der Schweregrad reicht von leicht bis lebensbedrohlich. Clostridium difficile-assoziierte Diarrhoe (CDAD) wurde für nahezu alle Antibiotika einschließlich Clarithromycin berichtet und kann Schweregrade von milder Diarrhoe bis zu fataler Kolitis umfassen. Die Behandlung mit Antibiotika verändert die normale Flora des Kolon, was zur Superinfektion mit C. difficile führen kann. CDAC muss bei allen Patienten in Betracht gezogen werden, die nach einer Clarithromycin-Therapie Durchfall haben. Eine sorgsame Verfolgung der Krankengeschichte des Patienten ist notwendig, da über CDAC bis 2 Monate nach einer Clarithromycin-Therapie berichtet wurde. Eine Unterbrechung der ClarithromycinTherapie sollte deshalb unabhängig von der Indikation erwogen werden. Mikrobiologische Tests sollten durchgeführt und eine adäquate Behandlung sollte eingeleitet werden. Die Peristaltik inhibierende Arzneimittel sollten vermieden werden.

In Patienten mit Clarithromycin-Therapie wurde über die Exazerbation von Myasthenia gravis berichtet.

Es gab Post-Marketing-Berichte über Colchicin-Vergiftungserscheinungen bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und Colchicin, besonders bei älteren Patienten, einige traten bei Patienten mit Niereninsuffizienz auf. Todesfälle wurden bei einigen dieser Patienten beschrieben (siehe Abschnitt 4.5). Patienten sollten auf klinische Symptome einer Colchicinvergiftung überwacht werden, wenn die gleichzeitige Einnahme von Colchicin und Clarithromycin notwendig ist .

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und Triazolobenzodiazepine, wie Triazolam und Midazolam (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin mit anderen ototoxischen Arzneimitteln,besonders Aminoglykoside. Ein Monitoring von vestibulärer und auditorischer Funktion ist während und nach der Therapie durchzuführen.

Aufgrund des Risikos einer Verlängerung des QT-Intervalls sollte Clarithromycin mit Vorsicht bei Patienten mit Erkrankungen der Herzkranzgefäße, schwerer Herzinsuffizienz , Hypomagnesiämie, Bradykardie (<50 Herzschläge/min) oder bei gleichzeitiger Einnahme von anderen Arzneimitteln mit QT-verlängerndem Effekt, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Clarithromycin darf nicht bei Patienten mit angeborener oder erworbener QT-Verlängerung oder ventrikulärer Arrhythmie in der Vorgeschichte angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Pneumonie:

Aufgrund des Auftretens von Makrolid-Resistenz von Streptococcus pneumoniae ist es wichtig, einen antibiotischen Empfindlichkeitstest durchzuführen, wenn Clarithromycin wegen ambulant erworbener Pneumonie verordnet wird. Bei einer nosokomiale Pneumonie sollte Clarithromycin in Kombination mit weiteren geeigneten Antibiotika verwendet werden.

Haut- und Weichteilinfektionen leichten bis mittleren Schweregrades:

Diese Infektionen werden zumeist von Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes verursacht. Beide Keime können resistent gegenüber Makroliden sein. Deshalb ist es wichtig, einen antibiotischen Empfindlichkeitstest durchzuführen. Wenn beta-Lactam-Antibiotika nicht angewendet werden können (z.B. Allergie), können andere Antibiotika wie Clindamycin erste Wahl sein. Zur Zeit spielen Makrolide nur eine Rolle bei einigen Formen von Haut- und Weichteilinfektionen, wie durch Corynebacterium minutissimum verursacht (Erythrasma), Acne vulgaris und Erysipel sowie in Situationen, in denen Penicillin nicht angewendet werden kann.

Im Falle schwerwiegender, potenziell tödlicher Überempfindlichkeitsreaktionen wie Anaphylaxis, Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermale Nekrolyse muss die Behandlung mit Clarithromycin sofort abgebrochen werden, und dringend eine geeignete Behandlung initiiert werden.

Clarithromycin sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die mit einem CYP3A4-Induktor behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren:

Die gemeinsame Anwendung von Clarithromycin mit Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Clarithromycin hemmt den Metabolismus einiger HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, was eine erhöhte Plasmakonzentration dieser Arzneimittel zur Folge hat (siehe Abschnitt 4.5). Seltene Fälle von Rhabdomyolyse wurden für Patienten berichtet, die diese Medikamente gleichzeitig mit Clarithromycin einnahmen. Die Patienten sollten auf Anzeichen von Myopathie untersucht werden. Seltene Berichte einer Rhabdomyolyse liegen ebenfalls für gleichzeitige Behandlung von Atorvastatin und Rosuvastatin mit Clarithromycin vor. Wenn gemeinsam mit Clarithromycin angewendet, sollte die niedrigst mögliche Dosis von Atorvastatin und Rosuvastatin eingestellt werden. Die Angleichung der Statin Dosis oder der Einsatz eines Statins, das nicht von CYP3A Metabolismus abhängig ist ( z.B. Fluvastatin oder Pravastatin), sollte in Betracht gezogen werden.

Orale Antidiabetika/Insulin:

Die gemeinsame Einnahme von Clarithromycin mit oralen Antidiabetika und/oder Insulin kann eine beträchtliche Hypoglykamie verursachen. Bei gemeinsamer Einnahme mit Nateglinid, Pioglitazon, Repaglinid oder Rosiglitazon kann CYP3A4-Enzymhemmung durch Clarithromycin eine Hypoglykämie nach sich ziehen. Eine sorgfältige Überwachung der Glukose wird empfohlen.

Orale Antikoagulantien:

Das Risiko einer schweren Hämorrhagie und eines signigikanten Anstieg der International Normalized Ratio (INR) und Prothrombinzeit ist bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Warfarin (siehe Abschnitt 4.5) gegeben. INR und Prothrombinzeit müssen regelmäßig kontrolliert werden, wenn Patienten Clarithromycin und Antikoagulantien gleichzeitig erhalten.

Eine Clarithromycin-Therapie bei H.-pylori-Infektionen kann zur Selektion arzneimittelresistenter Organismen führen.

Längerfristige Anwendung von Clarithromycin, als auch anderer Antibiotika, kann zu einer Superinfektion mit resistenten Bakterien und Pilzen führen. Im Fall einer Superinfektion muss eine geeignete Therapie begonnen werden.

Die Möglichkeit einer auftretenden Kreuzresistenz zwischen Clarithromycin und anderen MakrolidAntibiotika, genauso wie Lincomycin und Clindamycin, muss bedacht werden.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Clarithromycin Aristo® nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Anwendung der folgenden Arzneimittel ist streng kontraindiziert aufgrunf der Gefahr von schwerern Arzneimittelwechselwirkungen!

Cisaprid.Pimozid, Astemizol und Terfenadin

Es wurde berichtet, dass Clarithromycin den Metabolismus von Cisaprid hemmen kann. Dies kann in einer QT-Verlängerung und Herzrhythmusstörungen einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsades de pointes resultieren. Ähnliche Symptome wurden bei Patienten beschrieben, die mit Pimozid in Kombination mit Clarithromycin behandelt wurden.(siehe Abschnitt 4.3).

Es wurde berichtet, dass Makrolide den Metabolismus von Terfenadin verändern, was erhöhte Spiegel von Terfenadin verursacht. Das konnte bisweilen mit kardialen Arrhythmien verbunden sein, wie QT-Verlängerung, ventrikulärer Tachyarrhythmie, ventrikulärem Kammerflimmern und Torsade de pointes (siehe Abschnitt 4.3). In einer Studie an 14 gesunden Probanden ergab die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin und Terfenadin einen 2- bis 3-fach erhöhten Serumspiegel des Säuremetaboliten von Terfenadin und eine Verlängerung des QT-Intervals , was aber nicht zu irgendwelchen klinisch nachweisbaren Effekten führte. Ähnliche Effekte wurden bei gleichzeitiger Verordnung von Astemizol und anderen Makroliden beobachtet.

Ergotamin und Dihydroergotamin

Nach der Markteinführung zeigten Bereichte das die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Ergotamin oder Dihydroergotamin in Verbindung gebracht wurden mit akutem Ergotismus, charakterisiert durch Vasospasmus und Ischämie der Extremitäten und anderen Geweben einschließlich des zentralen Nervensystems. Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Clarithromycin

Substanzen, die Induktoren des CYP3A4 sind (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut), können die Metabolisierung von Clarithromycin beschleunigen. Dies kann einen subtherapeutischen Spiegel von Clarithromycin zur Folge haben, was zu einer reduzierten Wirksamkeit führt. Wenn die Therapie mit Clarithromycin unbedingt erforderlich ist, muss die Clarithromycin-Dosis gegebenenfalls erhöht werden, wobei Wirksamkeit und Sicherheit von Clarithromycin sorgfältig zu überwachen sind. Weiterhin kann die Überwachung der Plasmaspiegel der CYP3A4-Induktoren nötig sein, da diese infolge der Hemmung des CYP3A4 durch Clarithromycin erhöht sein können (siehe auch die relevanten Fachinformationen für die gleichzeitig angewendeten CYP3A4-Induktoren). Die gleichzeitige Anwendung von Rifabutin und Clarithromycin führt zu einer Zunahme bzw. Abnahme der Serumspiegel, was zu einem erhöhten Risiko einer Uveitis führt.

Die folgenden Arzneimittel sind bekannt oder es wird vermutet, dass sie schwankende Konzentrationen von Clarithromycin hervorrufen können. Clarithromycin Dosisanpassungen oder die Berücksichtigung von alternativen Behandlungsmöglichkeiten müssen berücksichtigt werden.

Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin

Starke Induktoren des Cytochrom P450 Enzymsystems wie Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentine können den Metabolismus von Clarithromycin beschleunigen und so die Plasmaspiegel von Clarithromycin senken, wobei die Plasmaspiegel von 14-Hydroxyclarithromycin steigen, einem Metaboliten, der auch mikrobiologisch aktiv ist. Da die mikrobiologische Aktivität von Clarithromycin und 14-Hydroxyclarithromycin für verschiedene Bakterien unterschiedlich ist, kann der beabsichtigte therapeutische Effekt während der gleichzeitigen Behandlung von Clarithromycin und Enzyminduktoren beeinträchtigt sein.

Fluconazol

Die gleichzeitige Gabe von einmal täglich 200 mg Fluconazol und zweimal täglich 500 mg Clarithromycin an gesunde Probanden führte zum Anstieg der mittleren steady-state Minimumplasmaspiegel (C_min) von Clarithromycin um 33% und area under the curve (AUC) um 18%. Die steady-state-Plasmaspiegel von 14-Hydroxyclarithromycin wurden durch gleichzeitiges Fluconazol nicht signifikant beeinflusst. Eine Anpassung der Dosis von Clarithromycin ist nicht notwendig.

Ritonavir

Es wurde gezeigt, dass Ritonavir (200 mg 3-mal täglich) die Metabolisierung von Clarithromycin (500 mg 2-mal täglich) bei gleichzeitiger Anwendung mit einer Erhöhung von Cmax, Cmin bzw. AUC um 31,182 bzw. 77 % hemmt. Die Bildung des aktiven 14-OH-Hydoxy-Metaboliten wurde nahezu vollkommen gehemmt. Eine generelle Dosisreduktion ist bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wahrscheinlich nicht erforderlich, aber die tägliche Clarithromycin-Dosis sollte 1 g nicht überschreiten. Bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion sollte eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30-60 ml/min sollte die Clarithromycin-Dosis um 50 % reduziert werden, und bei einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min sollte die Dosis um 75 % reduziert werden. Dosen von Clarithromycin größer als 1 g/Tag sollen nicht gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht werden.

Ähnliche Dosisanpassungen sollten bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen erwogen werden, die Ritonavir als pharmakokinetischen Verstärker mit anderen HIV-Proteaseinhibitoren wie z.B. Atazanavir und Saquinavir erhalten.

CYP3A4-Interaktionen

Clarithromycin ist ein Inhibitor des metabolisierenden Enzyms CYP3A4 und des Transportproteins P-Glykoprotein. Dadurch können bei gemeinsamer Einnahme die Plasmaspiegel von CYP3A4-Substraten erhöht sein. Das Ausmaß der Hemmung mit verschiedenen CYP3A4-Substraten ist schwer vorauszusagen. Daher sollte Clarithromycin nicht während der Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die Substrate des CYP3A4 sind, angewendet werden, sofern nicht Plasmaspiegel, therapeutischer Effekt oder Nebenwirkungen des CYP3A4-Substrats engmaschig überwacht werden können. Das trifft besonders zu, wenn diese Arzneimittel eine geringe therapeutische Breite haben, wie Carbamazepin. Eine Dosisreduktion kann für diese Arzneimittel, die Substrate des CYP3A4 sind, notwendig sein, wenn sie gleichzeitig mit Clarithromycin angewendet werden. Alternativ kann die Behandlung mit diesen Arzneimitteln während der Therapie mit Clarithromycin unterbrochen werden.

Die folgenden Arzneimittel sind als CYP3A4-Isoenzym-Substrate bekannt oder vermutet: Alprazolam, Astemizol, Carbamazepin, Cilostazol, Cisaprid, Cyclosporin, Disopyramid, Ergotalkaloide, Lovastatin, Methylprednisolon, Midazolam, Omeprazol, orale Antikoagulantien (z.B. Warfarin), Pimozid, Chinidin, Rifabutin, Sildenafil, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam und Vinblastin. Arzneimittel, die durch ähnliche Mechanismen über andere Isoenzyme des Cytochrom-P450-Systems interagieren, sind u.a. Phenytoin, Theophyllin und Valproat.

Antiarrhythmika

Fälle von Torsades de pointes wurden bei Patienten berichtet, bei denen Clarithromycin gleichzeitig mit Chinidin oder Disopyramid angewendet wurde. Deshalb sollten diese Kombinationen vermieden werden oder die Plasmaspiegel von Chinidin oder Disopyramid engmaschig kontrolliert werden, so dass eine Dosisanpassung möglich ist. Vorsicht ist angebracht, wenn Patienten mit Clarithromycin behandelt werden, die andere Arzneimittel mit QT-verlängerndem Potential einnehmen (siehe Abschnitt 4.4).

Omeprazol

Clarithromycin (500 mg dreimal täglich) wurde in Kombination mit Omeprazol (40 mg täglich) gesunden Probanden gegeben. Die steady-state Plasmaspiegel von Omeprazol waren durch die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin erhöht (C_max, AUC_0-24, und t_1/2 erhöht um 30%, 89%, und 34%). Der mittlere 24-Stunden-Magen-pH war 5,2 wenn Omeprazol allein und 5,7 wenn Omeprazol zusammen mit Clarithromycin gegeben wurde.

Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil

Jeder dieser Phosphodiesterase-Hemmer wird zumindest teilweise durch CYP3A4 metabolisiert und CYP3A4 wird durch Clarithromycin inhibiert. Komedikation von Clarithromycin wird wahrscheinlich

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in einer erhöhten Exposition mit Phosphodiesterase-Hemmem resultieren. Eine Reduktion der Dosen von Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil sollte bei gemeinsamer Gabe mit Clarithromycin erwogen werden.

Theophyllin, Carbamazepin

Die Anwendung von Clarithromycin wurde bei Patienten, die Theophyllin oder Carbamazepin erhalten, mit einer Zunahme der Plasmaspiegel und einer möglichen Toxizität in Verbindung gebracht. Eine Dosisreduktion von Theophyllin oder Carbamazepin und Kontrolle der Plasmaspiegel sollte erwogen werden.

Tolterodin

Der primäre Metabolisierungsweg von Tolterodin wird über die 2D6-Isoform des Cytochrom-P450-Systems (CYP2D6) vermittelt. Aber in Patienten mit genetisch bedingtem Mangel an CYP2D6 (sogenannte poor metabolizer) verläuft die Metabolisierung über CYP3A4. Bei diesen Patienten resultiert deshalb die Inhibition von CYP3A4 in erhöhten Tolterodinplasmaspiegeln. Eine verringerte Dosis von Tolterodin kann für CYP2D6 poor metabolizer notwendig sein, wenn gleichzeitig Clarithromycin eingenommen wird.

Triazolobenzodiazepine (z.B. Alprazolam, Midazolam, Triazolam)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Midazolam mit Clarithromycin-Tabletten (250 mg 2-mal täglich) war die AUC von Midazolam nach intravenöser Midazolam-Anwendung um das 2,7fache und nach oraler Anwendung um das 7fache erhöht. Die gleichzeitige orale Anwendung von Midazolam und Clarithromycin sollte vermieden werden. Bei gleichzeitiger intravenöser Anwendung von Midazolam und Clarithromycin muss eine engmaschige Kontrolle der Patienten erfolgen, die eine Dosisanpassung erlaubt. Die gleichen Vorsichtsmaßnahmen sollten auch für andere Benzodiazepine angewendet werden, die über CYP3A4 metabolisiert werden, insbesondere Triazolam aber auch Alprazolam. Für Benzodiazepine, die nicht über CYP3A4 metabolisiert werden (Temazepam, Nitrazepam, Lorazepam), ist eine Interaktion mit Clarithromycin unwahrscheinlich.

Es gibt Berichte nach der Einführung des Arzneimittels uber Arzneimittelinteraktionen und Nebenwirkungen des zentralen Nervensystems ( z.B. Somnolenz, Verwirrheit) mit der gleichzeitigen Gabe von Clarithrtomycin und Triazolam. Eine Überwachung der Patienten bei steigenden ZNS pharmakologischen Effekten wird empfohlen.

There have been post-marketing reports of drug interactions and central nervous system (CNS) effects (e.g. somnolence and confusion) with the concomitant use of clarithromycin and triazolam.

Monitoring the patient for increased CNS pharmacological effects is suggested.

Andere Wechselwirkungen

Colchicin

Colchicin ist ein Substrat sowohl von CYP3A4 als auch des Effluxtransporters P-Glykoprotein (Pgp). Werden Clarithromycin und Colchicin zusammen eingenommen, kann die Hemmung von Pgp und/oder CYP3A4 durch Clarithromycin zu einer erhöhten Gefährdung durch Colchicin führen. Patienten sollten auf klinische Symptome einer Colchicinvergiftung überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Digoxin

Die Konzentration von Digoxin kann erhöht sein, wenn es gleichzeitig mit Clarithromycin angewendet wird, da es ein Substrat des Effluxtransporters P-Glykoprotein (Pgp) ist. Eine Überwachung der Plasmaspiegel von Digoxin sollte in Erwägung gezogen werden, wenn eine gleichzeitige Behandlung mit Clarithromycin begonnen oder beendet wird, da eine Dosisanpassung nötig sein kann.

Zidovudin

Simultane orale Anwendung von Clarithromycin und Zidovudin bei HIV-infizierten erwachsenen Patienten kann einen erniedrigten steady-state-Spiegel von Zidovudin zur Folge haben. Dies kann weitgehend vermieden werden, indem zwischen der Anwendung von Clarithromycin und Zidovudin ein Abstand von 4 Stunden eingehalten wird. Bei Kindern wurde keine derartige Reaktion berichtet.

Diese Weckselwirkung ist unwahrscheinlich, wenn Clarithromycin i.v. verabreicht wird.

Phenytoin und Valproat

Es gibt publizierte oder Spontanberichte von Wechselwirkungen von CYP3A4-Inhibitoren, einschließlich Clarithromycin, mit Arzneimtteln, die nicht als CYP3A4-Substrate bekannt sind (z.B. Phenytoin und Valproat). Bestimmungen von Plasmaspiegeln dieser Arzneimittel sind empfohlen bei gemeinsamer Gabe mit Clarithromycin. Erhöhte Plasmaspiegel wurden berichtet.

Bi-directionale Arzneimittelwechselwirkungen

Atazanavir

Clarithromycin und Atazanavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A4 und eine bi-direktionale Interaktion scheint vorzuliegen. Gemeinsame Einnahme von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) und Atazanavir (400 mg einmal täglich) ergab eine zweifache Zunahme der ClarithromycinExposition und eine 70%-ige Abnahme der 4-Hydroxyclarithromycin-Exposition bei 28% Zunahme der AUC von Atazanavir. Aufgrund der großen therapeutischen Breite von Clarithromycin ist eine Dosisanpassung für Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht notwendig. Bei einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 60 ml/min sollte die Clarithromycindosis halbiert werden. Bei einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min sollte die Clarithromycindosis um 75% reduziert werden. Im Falle einer Clarithromycindosis größer 1000 mg/Tag sollte keine Komedikation mit Proteaseinhibitoren erfolgen.

Itraconazol

Clarithromycin und Itraconazol sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A4, was zu einer bidirektionalen Interaktion führt. Clarithromycin kann die Plasmaspiegel von Itraconazol erhöhen und Itraconazol kann die Plasmaspiegl von Clarithromycin erhöhen. Patienten, die Clarithromycin und Itraconazol gleichzeitig einnehmen, sollten hinsichtlich Zeichen und Symptome eines verstärkten oder verlängerten pharmakologischen Effektes engmaschig überwacht werden.

Saquinavir

Clarithromycin und Saquinanavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A4 und eine bi-direktionale Interaktion scheint vorzuliegen. Gemeinsame Einnahme von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) und Saquinanavir (1200 mg dreimal täglich, Weichgelatinekapseln) ergab steady-state-AUC und C_max von Saquinavir 177% und 187% höher als bei alleiniger Einnahme. Clarithromycin AUC und C_max waren ungefähr 40% höher als bei Clarithromycin allein. Für die untersuchten Darreichungsformen und Dosen ist eine Anpassung der Dosis nicht notwendig wenn die beiden Arzneimittel für eine begrenzte Zeit gemeinsam eingenommen werden. Ergebnisse zu Saquinavir-Weichgelatinekapseln müssen nicht für Saquinavir-Hartgelatinekapseln zutreffen. Die Ergebnisse zu Saquinavir in Kombination mit Clarithromycin müssen nicht für die Dreierkombination mit Ritonavir zutreffen. Wenn Saquinavir mit Ritonavir kombiniert wird, muss der Einfluss von Ritonavir auf Saquinavir beachtet werden.

Verapamil

Bei Patienten, die Clarithromycin und Verapamil gemeinsam eingenommen haben, wurden Hypotension, Bradyarrhythmien und Laktatazidose beobachtet.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Daten aus der Anwendung von Clarithromycin während des 1. Trimenons bei über 200 Schwangerschaften ergeben keine eindeutigen Hinweise auf teratogene Effekte, Nebenwirkungen oder andere Auswirkungen auf die Gesundheit des Neugeborenen. Daten einer begrenzten Anzahl von Schwangeren, die Clarithromycin im 1. Trimenon eingenommen haben, zeigen ein möglicherweise erhöhtes Risiko einer Fehlgeburt. Zurzeit sind keine anderen relevanten epidemiologischen Daten verfügbar. Ergebnisse aus Tierstudien zeigen eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Das Risiko für den Menschen ist unbekannt. Clarithromycin sollte schwangeren Frauen nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Beurteilung gegeben werden.

Stillzeit

Clarithromycin und sein aktiver Metabolit werden über die Muttermilch ausgeschieden. Aus diesem Grund können Durchfall und Pilzinfektionen der Schleimhaut beim gestillten Säugling auftreten, so dass das Stillen unterbrochen werden muss. Die Möglichkeit einer Sensibilisierung sollte bedacht werden. Der Nutzen der Behandlung für die Mutter sollte gegen das potentielle Risiko für das Kind abgewogen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über die Auswirkungen von Clarithromycin auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Ausführen dieser Aktivitäten sollte das mögliche Auftreten der Nebenwirkungen Benommenheit, Schwindel, Verwirrtheit und Orientierungslosigkeit in Betracht gezogen werden.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Am Häufigsten wurde bei Erwachsenen, die Clarithromycin eingenommen haben, über Diarrhoe (3 %), Nausea (3 %), Geschmacksveränderungen (3 %), Dyspepsie (2 %), Bauchschmerzen/Unwohlsein (2 %) und Kopfschmerzen (2 %) berichtet.

Organklasse	Häufig >1/100 bis <1/10	Gelegentlich >1/1.000 bis <1/100	Selten >1/10.000 bis <1/1.000	Sehr selten <1/10.000	Unbekannte Häufigkeit (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Oraler Pilzbefall (Moniliasis )*	Vaginale Infektion			Erysipel, Erythrasma

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Abnahme der Leukozytenzahl, Verlängerung der Prothrombin zeit, Neutropenie, Eosinophilie		Thrombo zytopenie,	Agranulo zytose
Erkrankungen des Immunsystems		Allergische Reaktionen, die sich von Urtikaria und milden Hauteruptione n bis Anaphylaxie erstrecken (siehe Abschnitt 4.4)
Stoffwechsel- und Ernährungsstö rungen		Anorexie, verminderter Appetit			Hypoglykämi e
Endokrine Erkrankungen				Hypoglykämie * *
Psychiatrische Erkrankungen	Schlaflosig keit	Angst		Halluzinationen, Psychosen, Orientierungs losigkeit, Depersonali sation, Alpträume, Verwirrtheit	Nervosität, Depression
Erkrankungen	Kopf-	Tremor		Benommenheit, Parästhesien,

des Nervensystems	schmerzen, Schwindel, Geruchs veränder ungen (inkl. Anosmie), Geschma cks- veränderungen, z.B. metallische r oder bitterer Geschmack (inkl. Ageusie)			Krämpfe
Augenerkrank ungen					Visuelle Störungen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths		Vertigo	Tinnitus	Hörverlust (zumeist reversibel)
Herzerkrank ungen		QT- Verlängerunge n, Palpitationen		ventrikuläre Tachykardie und Torsades de pointes
Gefäßerkranku ngen					Hämorrhage
Erkrankungen des Gastrointesti naltraktes	Nausea, Diarrhoe, Erbrechen, Bauchschmerzen, Verdauungsstör-ungen, Stomatitis, Glossitis, reversible Verfärbungen der Zähne und der Zunge	Gastritis, Blähungen, Verstopfung, Mundtrockenh eit, Aufstoßen, Flatulenz		Pankreatitis, pseudo membranösen Kolitis***

Erkrankungen der Leber und Gallenblase	veränderte Leber- funktions- testpara meter	Hepatische Dysfunktion, , Hepatitis und Cholestase mit oder ohne Ikterus, Aspartat-aminotransfera se erhöht, Gamma-glutamyltransf erase erhöht		tödliches Leberversagen* ***	Ikterus
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellg ewebes	Rash, Hyperhidro sis	Pruritus, Urtikaria		Stevens Johnson Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse	Angioneuro-tisches Ödem, Akne, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)
Skelettmuskula tur- ,Bindegewebs- und Knochenerkra nkungen		Arthralgie, Myalgie			Rhabdomyol yse, Myopathie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Erhöhter BUN (BlutHarnstoffStickstoff)	Erhöhtes Serumkreatini n		Interstitielle Nephritis, Nierenin suffizienz
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichung sort		Unwohlsein, Asthenie, Thoraxschmer zen, Frösteln, Müdigkeit
Untersuchunge n		alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Laktatdehydro genase im Blut erhöht			INR erhöht, Prothrombinz eit verlängert, veränderte Farbe des

					Harns
* Wie bei anderen Antibiotika		kann es bei einer	Langzeit-anwendung zur Überwuch-erung mit nicht-

empfind-lichen Keimen kommen.

**Hypoglykämie wurde beobachtet, insbesondere nach gleichzeitiger Anwendung mit Antidiabetika und Insulin

*** Sehr selten wurde von einer wurde unter Clarithromycin berichtet, die in ihrer Schwere von mild bis lebensbedrohlich ausgeprägt sein kann (siehe Abschnitt 4.4)

****Über tödliches Leberversagen wurde vor allem bei Patienten berichtet, die bereits an einer Grunderkrank-ung der Leber litten oder andere hepatotoxische Arzneimittel einnahmen (siehe Abschnitt 4.4)

4.9 Überdosierung

Symptome einer Intoxikation

Berichte zeigen, dass bei Einnahme großer Mengen von Clarithromycin mit dem Auftreten gastrointestinaler Symptome gerechnet werden muss. Die Symptome der Überdosierung entsprechen weitgehend dem Nebenwirkungsprofil. Ein Patient mit einer bipolaren Störung in der Vorgeschichte, der 8 g Clarithromycin einnahm, wies einen veränderten psychischen Zustand, paranoides Verhalten sowie eine Hypokaliämie und eine Hypoxämie auf.

Behandlung der Intoxikation

Es gibt kein spezifisches Antidot bei Überdosierung. Die Serumspiegel von Clarithromycin können weder durch Hämodialyse noch durch Peritonealdialyse gesenkt werden.

Nebenwirkungen, die zusammen mit einer Überdosierung auftreten, sollten durch Magenspülung und unterstützende Maßnahmen behandelt werden. Schwerwiegende akute allergische Reaktionen, z. B. anaphylaktischer Schock, wurden sehr selten beobachtet. Bei den ersten Zeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen muss die Therapie mit Clarithromycin abgebrochen werden und die erforderlichen Maßnahmen müssen unverzüglich eingeleitet werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe

Clarithromycin ist ein halbsynthetisches Makrolid mit einem 14-gliedrigen Laktonring.

ATC-Code

J01FA09

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Clarithromycin beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Hieraus resultiert zumeist eine bakteriostatische Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Clarithromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

-    Efflux: Eine Resistenz kann durch Erhöhung der Anzahl von Effluxpumpen in der Zytoplasmamembran hervorgerufen werden, von der ausschließlich 14- und 15-gliedrige Makrolide betroffen sind (sog. M-Phänotyp).

-    Veränderung der Zielstruktur: Durch Methylierung der 23S rRNS ist die Affinität zu den ribosomalen Bindungsstellen erniedrigt, wodurch es zur Resistenz gegenüber Makroliden (M), Linkosamiden (L) und Streptograminen der Gruppe B (SB) kommt (sog. MLSB-Phänotyp).

-    Die enzymatische Inaktivierung von Makroliden ist nur von untergeordneter klinischer Bedeutung.

Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Clarithromycin mit Azithromycin, Erythromycin bzw. Roxithromycin vor. Beim MLSB-Phänotyp besteht zusätzlich Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz.

Grenzwerte

Die Testung von Clarithromycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Staphylococcus spp.	< 1 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus spp.	< 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
(Gruppen A, B, C, G)
Streptococcus pneumoniae	< 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Haemophilus influenzae	< 1 mg/l	> 32 mg/l
Moraxella catarrhalis	< 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Helicobacter pylori	< 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen -lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Clarithromycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Clarithromycin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: Dezember 2012):

Streptococcus pneumoniae ⁰ Andere Mikroorganismen Mycobacterium fortuitum °

Von Natur aus resistente Spezies Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Escherichia coli Klebsiella spp. ^{2 1}

Nach Anwendung von 2-mal täglich 250 mg Clarithromycin erreicht der mikrobiologisch aktive 14-Hydroxy-Metabolit maximale Plasmakonzentrationen von 0,6 gg/ml. Ein „steady state“ wird innerhalb von 2 Behandlungstagen erreicht.

Verteilung

Clarithromycin penetriert gut in verschiedene Kompartimente mit einem ungefähren Verteilungsvolumen von 200-400 l. Clarithromycin führt in einigen Geweben zu Konzentrationen, die mehrfach höher sind als die Konzentrationen des im Gefäßsystem zirkulierenden Arzneimittels. Erhöhte Spiegel wurden sowohl in Tonsillen- als auch im Lungengewebe festgestellt. Clarithromycin penetriert auch die Magenschleimhaut.

Clarithromycin wird in therapeutischen Konzentrationen zu etwa 80 % an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation und Elimination

Clarithromycin wird schnell und extensiv in der Leber metabolisiert. Der Metabolismus umfasst in erster Linie N-Dealkylation, Oxidation und stereospezifische Hydroxylierung an Position C 14.

Die Pharmakokinetik von Clarithromycin ist nicht-linear aufgrund der Sättigung des he-patischen Metabolismus bei hohen Dosen. Die Eliminationshalbwertszeit wird von 2-4 Stunden nach Anwendung von 250 mg Clarithromycin 2-mal täglich auf 5 Stunden nach Anwendung von 500 mg Clarithromycin 2-mal täglich erhöht. Die Halbwertszeit des aktiven 14-Hydroxy-Metaboliten liegt zwischen 5 und 6 Stunden.

Nach oraler Anwendung von radioaktivem Clarithromycin wurden 70-80 % der Radioaktivität in den Faeces wiedergefunden. Ca. 20-30 % des Clarithromycins werden als unveränderte Ausgangssubstanz im Urin nachgewiesen. Der Anteil steigt, wenn die Dosis erhöht wird. Niereninsuffizienz führt zur Erhöhung der Clarithromycin-Spiegel im Plasma, wenn die Dosis nicht reduziert wird.

Die gesamte Plasma-Clearance beträgt ungefähr 700 ml/min mit einer renalen Clearance von ungefähr 170 ml/min.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen: Reduzierte Nierenfunktion/Niereninsuffizienz führt zu erhöhten Plasmaspiegeln von Clarithromycin und dem aktiven Metaboliten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In 4-wöchigen Studien an Tieren wurde festgestellt, dass die Toxizität von Clarithromycin von der Dosis und der Dauer der Behandlung abhängig ist. Bei allen Spezies wurden die ersten Anzeichen einer Toxizität in der Leber beobachtet, bei der die Läsionen bei Hunden und Affen innerhalb von 14

Tagen nachweisbar waren. Die mit dieser Toxizität verbundenen systemischen Expositionskonzentrationen sind nicht im Einzelnen bekannt; die toxischen Dosen waren jedoch eindeutig höher als die beim Menschen empfohlenen therapeutischen Dosen.

In In-vitro- und In-vivo-Studien zu Clarithromycin wurden keine mutagenen Wirkungen festgestellt.

Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten, dass die Gabe von Clarithromycin in Dosierungen der 2fachen klinischen Dosen beim Kaninchen (i.v.) und der 10fachen klinischen Dosen beim Affen (p.o.) zu einem erhöhten Auftreten von Fehlgeburten führt. Diese Dosen waren verbunden mit einer mütterlichen Toxizität. In Studien an Ratten wurde keine Embryotoxizität oder Teratogenität festgestellt. Kardiovaskuläre Missbildungen wurden in 2 Studien an Ratten, die mit einer Dosis von 150 mg/kg/d behandelt wurden, beobachtet.

An Mäusen trat beim bis zu 70fachen der klinischen Dosis eine Gaumenspalte mit wechselnder Häufigkeit auf (3-30 %).

Clarithromycin wurde nicht auf Karzinogenität getestet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Croscarmellose-Natrium Mikrokristalline Cellulose Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Cellulosepulver

Filmüberzug

Hypromellose

Lactose-Monohydrat

Macrogol 4000

Titandioxid (E 171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit 4 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerbedingungen zu beachten.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aluminium Blisterpackung.

Packungsgrößen:

250 mg: 10 (N1), 12 (N1) und 20 (N2) Filmtabletten 500 mg: 10 (N1),14 (N1) und 20 (N2) Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

7. Inhaber der Zulassung

Aristo Pharma GmbH

Wallenroder Str. 8 - 10 13435 Berlin Tel.: +49 30 71094 420 Fax: +49 30 71094 200

Mitvertrieb:

Lindopharm GmbH Neustrasse 82 40721 Hilden Tel.: +49 2103 206 5 Fax: +49 2103 206 600 eMail: info@lindopharm.de

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Clarithromycin Aristo® 250 mg Filmtabletten: 63031.00.00 Clarithromycin Aristo® 500 mg Filmtabletten: 63032.00.00

Clarithromycin Aristo® 250 mg Filmtabletten: 7. Oktober 2005

Clarithromycin Aristo® 500 mg Filmtabletten: 7. Oktober 2005

10. STAND DER INFORMATION

Oktober 2013 11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

26

1

Resistenzrate bereits bei einmalig vorbehandelten Patienten >50%.

ⁿ Bei Isolaten invasiver Erkrankungen liegt die Resistenzrate unter < 10%.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Clarithromycin wird nach oraler Anwendung schnell und gut aus dem Gastrointestinaltrakt — vorwiegend im Jejunum — resorbiert, unterliegt aber einem ausgeprägten First-pass-Metabolismus. Die absolute Bioverfügbarkeit einer Filmtablette Clarithromycin 250 mg liegt bei ungefähr 50 %. Nahrung verzögert leicht die Resorption, hat aber keinen Einfluss auf den Umfang der Bioverfügbarkeit. Deshalb können Clarithromycin-Filmtabletten unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Aufgrund seiner chemischen Struktur (6-O-Methylerythromycin) ist Clarithromycin weitgehend gegen den Abbau durch Magensäure resistent. Die maximale Plasmakonzentration von 1-2 pg/ml Clarithromycin wurden bei Erwachsenen nach oraler Anwendung von 2-mal täglich 250 mg festgestellt. Nach Anwendung von 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin betrug die maximale Plasmakonzentration 2,8 pg/ml.

2

Pseudomonas aeruginosa

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.