iMedikament.de

Clarithromycin Aristo 250 Mg Filmtabletten

Document: 03.02.2011   Fachinformation (deutsch) change

Textspezifikation ARI SP T PFI233000-06

Clarithromycin Aristo® 250 mg Filmtabletten
Clarithromycin Aristo® 500 mg Filmtabletten

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Stand: 012011





Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels





1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS


Clarithromycin Aristo® 250 mg Film­tabletten


Clarithromycin Aristo® 500 mg Film­tabletten





2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG


Wirkstoff: Clarithromycin


Clarithromycin Aristo® 250 mg Film­tabletten

Eine Filmtablette enthält 250 mg Clarithromycin.



Clarithromycin Aristo® 500 mg Film­tabletten

Eine Filmtablette enthält 500 mg Clarithromycin.


Sonstige Bestandteile: Lactose

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.




3. DARREICHUNGSFORM


Filmtablette


Clarithromycin Aristo® 250 mg Film­tabletten

Weiße, runde Filmtabletten mit einseitiger Bruchkerbe.



Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette für ein erleichtertes Schlucken und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen.


Clarithromycin Aristo® 500 mg Film­tabletten

Weiße, längliche, Filmtabletten mit einseitiger Bruchkerbe


Clarithromycin Aristo® 500 mg Film­tabletten können in gleiche Hälften geteilt werden.



4. KLINISCHE ANGABEN



4.1 Anwendungsgebiete



Clarithromycin ist zur Behandlung folgender akuter und chronischer bakterieller Infektio­nen angezeigt, wenn sie durch Clarithromycin-empfindliche Bakterien verursacht wer­den, bei Patienten mit bekannter Überemp­findlichkeit gegenüber Penicillin oder wenn Penicillin aus anderen Gründen nicht geeig­net ist.



Infektionen der oberen Atemwege wie Pharyngitis und Sinusitis.


Infektionen der unteren Atemwege wie akute Verschlimmerung einer chroni­schen Bronchitis und ambulant erworbe­ne Pneumonie.


Leichte bis mittelschwere Infektionen der Haut und Weichteile.


In geeigneter Kombination mit antibakteriellen Therapieregimen und einem geeigneten Ulkustherapeutikum zur Eradikation von Helicobacter pylori bei Patienten mit H.-pylori-assoziierten Ulzera. (Siehe Abschnitt 4.2).


Offizielle Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriellen bakteriellen Wirkstoffen sind zu berücksichtigen.



4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung



Die Dosierung von Clarithromycin hängt vom klinischen Zustand des Patienten ab und muss in jedem einzelnen Fall vom Arzt festgelegt werden.


Erwachsene und Jugendliche

Standarddosierung: Die übliche Dosis be­trägt 2-mal täglich 250 mg Clarithromycin. Hochdosisbehandlung (schwere Infektio­nen): Die übliche Dosis kann bei schweren Infektionen auf 2-mal täglich 500 mg Clari­thromycin erhöht werden.


Kinder

Clarithromycin Filmtablet­ten sind für Kinder unter 12 Jahre (mit einem Gewicht von unter 30 kg) nicht geeignet.


Elimination von Helicobacter pylori bei Er­wachsenen

Bei Patienten mit gastroduodenalen Ulzera aufgrund einer H.-pylori-Infektion kann Clari­thromycin während der Eradikationstherapie in einer Dosierung von 2-mal täglich 500 mg in Kombination mit 2-mal täglich 1000 mg Amoxicillin und 2-mal täglich 20 mg Omeprazol eingesetzt werden.


Dosierung bei Nierenfunktionsstörungen

Die maximal empfohlene Dosis sollte pro­portional zur Nierenfunktionsstörung redu­ziert werden. Bei einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min sollte die Dosis auf 250 mg Clarithromycin 1-mal täglich und bei sehr schweren Infektionen auf 2-mal täg­lich 250 mg Clarithromycin halbiert werden.


Dauer der Behandlung

Die Dauer der Behandlung mit Clarithromy­cin hängt vom klinischen Zustand des Pa­tienten ab. Die Behandlungsdauer ist in je­dem einzelnen Fall vom Arzt festzulegen.


Die übliche Behandlungsdauer beträgt 6-14 Tage.


Nach Abklingen der Symptome sollte die Behandlung noch mindestens 2 Tage fortgesetzt werden.


Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min sollte die Behandlungsdauer nicht länger als 14 Tage sein.


Bei Infektionen mit betahämolysierenden Streptokokken sollte die Behandlung mindestens 10 Tage dauern, um Kompli­kationen wie Gicht, rheumatisches Fieber und Glomerulonephritis zu verhindern.


Die Kombinationstherapie zur Eradikation der H.-pylori-Infektion, z. B. mit 500 mg Clarithromycin (2 Filmtabletten zu 250 mg oder 1 Filmtablette zu 500 mg) in Kombination mit 2-mal täglich 1000 mg Amoxicillin und 2-mal täglich 20 mg Omeprazol sollte 7 Tage lang durchgeführt werden.


Art der Anwendung

Clarithromycin kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).


4.3 Gegenanzeigen



Clarithromycin darf nicht angewendet werden bei Patienten mit bekannter Überempfind­lichkeit gegen Clarithromycin, andere Ma­krolide oder einen der sonstigen Be­standteile.



Clarithromycin und Ergotamin-Derivate dürfen nicht gemeinsam angewendet werden. Die gleichzeitige Einnahme von Clarithro­mycin und einem der folgenden Wirkstoffe ist kontraindiziert: Astemizol, Cisaprid, Pimozid und Terfenadin. Es wurde von erhöhten Cisa­prid-, Pimozid- und Terfenadin-Spiegeln bei Patienten berichtet, die einen dieser Wirkstoffe und Clarithromycin gleichzeitig erhielten. Dies kann zu QT-Verlängerung und Herzrhythmusstörungen ein­schließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsades de pointes führen. Ähnliche Effekte wurden bei der gleichzeitigen Einnahme von Astemizol und anderen Makroliden (siehe Abschnitt 4.5) beobachtet.

Clarithromycin darf nicht von Patienten mit QT-Verlängerung und Herzrhythmusstörungen ein­schließlich Torsades de pointes in der Vorgeschichte eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).



Wegen des Risikos einer Rhabdomyolyse darf Clarithromycin nicht gleichzeitig mit den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine), Lovastatin oder Simvastatin, eingenommen werden. Die Behandlung mit diesen Statinen muss während einer Clarithromycin-Therapie unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Clarithromycin darf bei Patienten mit Hypokaliämie nicht angewendet werden (Risiko einer verlängerten QT-Zeit).

Patienten mit schwerem Leberversagen und gleichzeitiger Nierenfunktionsstörung dürfen Clarithromycin nicht einnehmen.



4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaß­nahmen für die Anwendung



Der Arzt sollte Clarithromycin ohne besonderer Abwägung von Nutzen und Risiken nicht an Schwangere verordnen, besonders während der ersten drei Monate der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

Clarithromycin wird hauptsächlich über die Leber ausgeschieden. Fälle von tödlichem Leberversagen (siehe Abschnitt 4.8) wurden bei Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen oder bei Einnahme anderer lebertoxischer Medikamente berichtet. Deshalb sollte Clarithromycin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie die Behandlung abbrechen und ihren Arzt benachrichtigen sollten, wenn sich Zeichen und Symptome einer Lebererkrankung wie Inappetenz, Gelbsucht, Dunkelfärbung des Urins, Juckreiz oder Druckempfindlichkeit des Bauches entwickeln.



Überempfindlichkeit und allergische Reaktionen können in allen Schweregraden auftreten, einschließlich anaphylaktischem Schock (siehe Abschnitt 4.8). Im Falle schwerwiegender, potenziell tödlicher Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. angioneurotisches Ödem, Anaphylaxis, Stevens-Johnson Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse) muss die Behandlung mit Clarithromycin unterbrochen werden, und eine geeignete Behandlung (z. B. Behandlung des Schocks) initiiert werden.

In seltenen Fällen traten bei Patienten unter Clarithromycin-Therapie exfoliative Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) auf (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, die einen Hautausschlag entwickeln, müssen engmaschig überwacht und Clarithromycin muss abgesetzt werden, wenn die Schädigung fortschreitet.

Patienten, die überempfindlich sind ge­genüber Lincomycin oder Clindamycin können ebenfalls überempfindlich gegen­über Clarithromycin sein. Deshalb ist Vor­sicht geboten, wenn Clarithromycin sol­chen Patienten verschrieben wird.



Im Falle auftretender Krämpfe (siehe Abschnitt 4.8) muss die Behandlung mit Clarithromycin unterbrochen werden.



Im Zusammenhang mit der Anwendung von Breitspek­trum-Antibiotika wurde über pseudomembranöse Kolitis berichtet, die im Schweregrad von leicht bis lebensbedrohlich reichen kann (siehe Abschnitt 4.8). Wenn eine pseudomembranöse Kolitis vermutet wird, muss die Behandlung sofort unterbrochen werden und Patienten sollten mit unterstützenden Maßnahmen und/oder einer spezifischen Therapie behandelt werden. Arzneimittel, die die Darmperistaltik hemmen, sind in dieser Situation kontraindiziert.

Clostridium difficile-assoziierte Diarrhoe (CDAD) wurde für nahezu alle Antibiotika einschließlich Clarithromycin berichtet und kann Schweregrade von milder Diarrhoe bis zu fataler Kolitis umfassen. Die Behandlung mit Antibiotika verändert die normale Flora des Kolon, was zur Superinfektion mit C. difficile führen kann. CDAC muss bei allen Patienten in Betracht gezogen werden, die nach einer Clarithromycin-Therapie Durchfall haben. Eine sorgsame Verfolgung der Krankengeschichte des Patienten ist notwendig, da über CDAC bis 2 Monate nach einer Clarithromycin-Therapie berichtet wurde. Eine Unterbrechung der Clarithromycin-Thjerapie sollte deshalb unabhängig von der Indikation erwogen werden. Mikrobiologische Tests sollten durchgeführt und eine adäquate Behandlung sollte eingeleitet werden. Die Darmperistaltik inhibierende Arzneimittel sind hierfür kontraindiziert.



Aufgrund des Risikos verlängerter QT-Intervalle sollte Clarithromycin mit Vorsicht bei Patienten mit Erkrankungen der Herz­kranzgefäße, bekannter ventrikulärer Ar­rhythmie, schwerer Herzinsuffizienz, nicht-kompensierter Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie, Bradykardie (<50 Herzschläge/min), oder bei gleich­zeitiger Einnahme von anderen Arzneimit­teln mit QT-verlängerndem Effekt, ange­wendet werden (siehe Abschnitt 4.8). Clarithromycin sollte nicht bei Patienten mit angeborener oder erworbener QT-Verlängerung angewen­det werden (siehe Abschnitt 4.5).



Pneumonie: Aufgrund des Auftretens von Makrolid-Resistenz von Streptococcus pneumoniae ist es wichtig, einen antibiotischen Empfindlichkeitstest durchzuführen, wenn Clarithromycin wegen ambulant erworbener Pneumonie verordnet wird. Bei einer nosokomial entstandenen Pneumonie sollte Clarithromycin in Kombination mit weiteren geeigneten Antibiotika verwendet werden.



Haut- und Weichteilinfektionen leichten bis mittleren Schweregrades: Diese Infektionen werden zumeist von Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes verursacht. Beide Keime können resistent gegenüber Makroliden sein. Deshalb ist es wichtig, einen antibiotischen Empfindlichkeitstest durchzuführen. Wenn beta-Lactam-Antibiotika nicht angewendet werden können (z.B. Allergie), können andere Antibiotika wie Clindamycin erste Wahl sein. Zur Zeit spielen Makrolide nur eine Rolle bei einigen Haut- und Weichteilinfektionen, wie durch Corynebacterium minutissimumverursacht (Erythrasma), Acne vulgaris und Erysipel sowie in Situationen, in denen Penicillin nicht angewendet werden kann.



In Patienten mit Clarithromycin-Therapie wurde über die Exazerbation von Myasthenia gravis berichtet.



Bei Patienten, die mit Warfarin und anderen Antikoagulantien behandelt werden, ist bei der Anwendung von Clarithromycin Vorsicht geboten, da ein Anstieg der International Normalized Ratio (INR) und Prothrombinzeit beobachtet wurde. Es ist darauf zu achten, dass bei diesen Patienten die notwendigen Kontrollen durchgeführt werden.



Clarithromycin sollte mit Vorsicht bei Pa­tienten angewendet werden, die mit einem CYP3A4-Induktor behandelt wer­den (siehe Abschnitt 4.5).



Clarithromycin ist ein Inhibitor des CYP3A4 und eine gleichzeitige Einnahme mit anderen Arzneimitteln, die teilweise über dieses Enzym metabolisiert werden, sollte beschränkt sein auf Situa­tionen, in denen die Anwendung unbe­dingt erforderlich ist (siehe Abschnitt 4.5).



HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren: Die gemeinsame Verordnung von Clarithromycin mit Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Clarithromycin hemmt den Metabolismus einiger HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, was eine erhöhte Plasmakonzentration dieser Arzneimittel zur Folge hat (siehe Abschnitt 4.5). Seltene Fälle von Rhabdomyolyse wurden für Patienten berichtet, die Lovastatin oder Simvastatingleichzeitig mit Clarithromycin einnahmen. Die Patienten sollten auf Anzeichen von Myopathie untersucht werden. Seltene Berichte einer Rhabdomyolyse liegen ebenfalls für gleichzeitige Behandlung von Atorvastatin und Rosuvastatin mit Clarithromycin vor. Wenn gemeinsam mit Clarithromycin verordnet, sollte die niedrigst mögliche Dosis von Atorvastatin und Rosuvastatin eingestellt werden.



Orale Antidiabetika/Insulin: Die gemeinsame Einnahme von Clarithromycin mit oralen Antidiabetika und/oder Insulin kann eine beträchtliche Hypoglykamie verursachen. Bei gemeinsamer Einnahme mit Nateglinid, Pioglitazon, Repaglinid oder Rosiglitazon kann eine CYP3A4-Enzymhemmung einbezogen sein und Hypoglykämie verursachen. Eine sorgfältige Überwachung der Glukose wird empfohlen.



Es gab Post-Marketing-Berichte über Colchicin-Vergiftungserscheinungen bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und Colchicin, besonders bei älteren Patienten, einige traten bei Patienten mit Niereninsuffizienz auf. Todesfälle wurden in einigen dieser Patienten beschrieben. Patienten sollten auf klinische Symptome einer Colchicinvergiftung überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Triazolobenzodiazepine wie Triazolam und Midazolam sollten nur mit Vorsicht zusammen mit Clarithromycin verordnet werden (siehe Abschnitt 4.5).



Andere ototoxische Arzneimittel sollten nur mit Vorsicht zusammen mit Clarithromycin verordnet werden, besonders Aminoglykoside. Ein Monitoring von vestibulärer und auditorischer Funktion ist während und nach der Therapie durchzuführen.

Bei einge­schränkter Nierenfunktion sollte die Dosierung je nach Aus­maß der Einschränkung angemessen re­duziert werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei älteren Menschen sollte auf die Möglichkeit einer Einschränkung der Nierenfunktion geachtet werden.



Längerfristige oder wiederholte Anwen­dung von Clarithromycin kann zu einer Superinfektion mit unempfindlichen Or­ganismen führen. Im Fall einer Superinfek­tion muss die Clarithromycin-Therapie ab­gebrochen und eine geeignete Therapie begonnen werden.



Eine Clarithromycin-Therapie bei H.-pylori-Infektionen kann zur Selektion arzneimittelresistenter Organismen führen.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Clarithromycin Aristo® nicht einnehmen.





4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechsel­wirkungen



Einfluss von Clarithromycin auf andere Arzneimittel



CYP3A4-Interaktionen

Clarithromycin ist ein Inhibitor des metabolisierenden Enzyms CYP3A4 und des Trans­portproteins P-Glykoprotein. Dadurch können bei gemeinsamer Einnahme die Plasmaspiegel von CYP3A4-Substraten erhöht sein. Das Ausmaß der Hemmung mit verschiedenen CYP3A4-Substraten ist schwer vorauszusagen. Da­her sollte Clarithromycin nicht während der Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die Substrate des CYP3A4 sind, angewendet werden, sofern nicht Plasmaspiegel, thera­peutischer Effekt oder Nebenwirkungen des CYP3A4-Substrats engmaschig überwacht werden können. Das trifft besonders zu, wenn diese Arzneimittel eine geringe therapeutische Breite haben, wie Carbamazepin. Eine Dosisreduktion kann für diese Arzneimittel, die Substrate des CYP3A4 sind, notwendig sein, wenn sie gleichzeitig mit Clarithromycin angewendet werden. Alternativ kann die Behandlung mit diesen Arzneimitteln während der Therapie mit Clarithromycin unterbrochen werden.

Die folgenden Arzneimittel sind als CYP3A4-Isoenzym-Substrate bekannt oder vermutet: Alprazolam, Astemizol, Carbamazepin, Cilostazol, Cisaprid, Cyclosporin, Disopyramid, Ergotalkaloide, Lovastatin, Methylprednisolon, Midazolam, Omeprazol, orale Antikoagulantien (z.B. Warfarin), Pimozid, Chinidin, Rifabutin, Sildenafil, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam und Vinblastin. Arzneimittel, die durch ähnliche Mechanismen über andere Isoenzyme des Cytochrom-P450-Systems interagieren, sind u.a. Phenytoin, Theophyllin und Valproat.





Arzneimittel mit dem Potential zur Verlängerung des QT-Intervalls

Es wurde berichtet, dass Clarithromycin den Metabolismus von Cisaprid und Terfenadin hemmen kann. Für Terfenadin wurde die 2-3fache Erhöhung der Plasmaspiegel be­obachtet. Dies ist verbunden mit einer QT-Verlängerung und Herzrhythmusstörungen einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsades de pointes. Ähnliche Symptome wurden bei Patienten beschrieben, die mit Pimozid in Kombination mit Clarithromycin behandelt wurden. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Terfenadin, Cisaprid oder Pimozid ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).





Antiarrhythmika

Fälle von Torsades de pointes wurden bei Patienten berichtet, bei denen Clarithromy­cin gleichzeitig mit Chinidin oder Disopyramid angewendet wurde. Deshalb sollten die­se Kombinationen vermieden werden oder die Plasmaspiegel von Chinidin oder Disopyramid engmaschig kontrolliert werden, so dass eine Dosisanpassung möglich ist. Vor­sicht ist angebracht, wenn Patienten mit Cla­rithromycin behandelt werden, die andere Arzneimittel mit QT-verlängerndem Potential einnehmen (siehe Abschnitt 4.4).



Omeprazol

Clarithromycin (500 mg dreimal täglich) wurde in Kombination mit Omeprazol (40 mg täglich) gesunden Probanden gegeben. Die steady-state Plasmaspiegel von Omeprazol waren durch die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin erhöht (Cmax, AUC0‑24, und t1/2erhöht um 30%, 89%, und 34%). Der mittlere 24-Stunden-Magen-pH war 5,2 wenn Omeprazol allein und 5,7 wenn Omeprazol zusammen mit Clarithromycin gegeben wurde.



Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil

Jeder dieser Phosphodiesterase-Hemmer wird zumindest teilweise durch CYP3A4 metabolisiert und CYP3A4 wird durch Clarithromycin inhibiert. Komedikation von Clarithromycin wird wahrscheinlich in einer erhöhten Exposition mit Phosphodiesterase-Hemmern resultieren. Eine Reduktion der Dosen von Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil sollte bei gemeinsamer Gabe mit Clarithromycin erwogen werden.



Vasokonstriktoren aus Mutterkornalkaloiden (z. B. Dihydroergotamin und Ergotamin)

Es wurde über Fälle von Ergotismus auf­grund erhöhter Plasmaspiegel von Mutter-kornalkaloiden berichtet, wenn diese ge­meinsam mit Makroliden angewendet wur­den. Die Kombination ist kontraindiziert (sie­he Abschnitt 4.3).



Triazolobenzodiazepine (z.B. Alprazolam, Midazolam, Triazolam)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Midazolam mit Clarithromycin-Tabletten (250 mg 2-mal täglich) war die AUC von Midazolam nach intravenöser Midazolam-Anwendung um das 2,7fache und nach oraler Anwen­dung um das 7fache erhöht. Die gleichzeiti­ge orale Anwendung von Midazolam und Clarithromycin sollte vermieden werden. Bei gleichzeitiger intravenöser Anwendung von Midazolam und Clarithromycin muss eine engmaschige Kontrolle der Patienten erfol­gen, die eine Dosisanpassung erlaubt. Die gleichen Vorsichtsmaßnahmen sollten auch für andere Benzodiazepine angewendet werden, die über CYP3A4 metabolisiert wer­den, insbesondere Triazolam aber auch Alprazolam. Für Benzodiazepine, die nicht über CYP3A4 metabolisiert werden (Temazepam, Nitrazepam, Lorazepam), ist eine In­teraktion mit Clarithromycin unwahrschein­lich.



HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren

Clarithromycin hemmt den Metabolismus von einigen HMG-CoA-Reduktase-Inhibito­ren, was zu erhöhten Plasmaspiegeln dieser Arzneimittel führt. Bei Patienten, die mit Clarithromycin und Simvastatin behandelt wurden, wurde in eini­gen Fällen von einer Rhabdomyolyse in Ver­bindung mit erhöhter Plasmakonzentration berichtet. Clarithromycin kann eine ähnliche

Interaktion mit Atorvastatin hervorrufen und eine geringere Interaktion mit Cerivastatin. Wenn eine Therapie mit Clarithromycin bei Patienten angezeigt ist, die eine Behandlung mit Simvastatin, Atorvastatin oder Cerivasta­tin erhalten, sollten die Patienten auf objektive Anzei­chen und Symptome einer Myopathie über­wacht werden.



Colchicin

Colchicin ist ein Substrat sowohl von CYP3A4 als auch des Effluxtransporters P-Glykoprotein (Pgp). Werden Clarithromycin und Colchicin zusammen eingenommen, kann die Hemmung von Pgp und/oder CYP3A4 durch Clarithromycin zu einer erhöhten Gefährdung durch Colchicin führen. Patienten sollten auf klinische Symptome einer Colchicinvergiftung überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).



Cyclosporin, Tacrolimus und Sirolimus

Die gleichzeitige orale Anwendung von Cla­rithromycin und Cyclosporin oder Tacroli­mus hat zu einer mehr als 2fachen Erhöhung der Cmin-Spiegel von Cyclosporin und Ta­crolimus geführt. Ähnliche Effekte werden auch für Sirolimus erwartet. Wenn eine Be­handlung mit Clarithromycin bei Patienten begonnen wird, die bereits eine dieser immunsuppressiven Arzneimittel bekommen, müssen die Plasmaspiegel von Cyclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus engmaschig kon­trolliert und ihre Dosis wenn nötig reduziert werden. Bei Beendigung der Clarithromycin-Therapie bei diesen Patienten muss erneut eine enge Überwachung der Plasmaspiegel von Cyclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus erfolgen, um eine Dosisan­passung durchzuführen.



Digoxin

Die Konzentration von Digoxin kann erhöht sein, wenn es gleichzeitig mit Clarithromycin angewendet wird, da es ein Substrat des Effluxtransporters P-Glykoprotein (Pgp) ist. Eine Überwachung der Plasmaspiegel von Digoxin sollte in Erwä­gung gezogen werden, wenn eine gleichzei­tige Behandlung mit Clarithromycin begon­nen oder beendet wird, da eine Dosisanpas­sung nötig sein kann.



Theophyllin, Carbamazepin

Die Anwendung von Clarithromycin wurde bei Patienten, die Theophyllin oder Carbamazepin erhalten, mit einer Zunahme der Plasmaspiegel und einer möglichen Toxizität in Verbindung gebracht. Eine Dosisreduktion von Theophyllin oder Carbamazepin und Kontrolle der Plasmaspiegel sollte erwogen werden.



Tolterodin

Der primäre Metabolisierungsweg von Tolterodin wird über die 2D6-Isoform des Cytochrom-P450-Systems (CYP2D6) vermittelt. Aber in Patienten mit genetisch bedingtem Mangel an CYP2D6 (sogenannte poor metabolizer) verläuft die Metabolisierung über CYP3A4. Bei diesen Patienten resultiert deshalb die Inhibition von CYP3A4 in erhöhten Tolterodinplasmaspiegeln. Eine verringerte Dosis von Tolterodin kann für CYP2D6 poor metabolizer notwendig sein, wenn gleichzeitig Clarithromycin eingenommen wird.





Zidovudin

Simultane orale Anwendung von Clarithro­mycin und Zidovudin bei HIV-infizierten erwachsenen Patienten kann einen erniedrig­ten steady-state-Spiegel von Zidovudin zur Folge haben. Dies kann weitgehend vermie­den werden, indem zwischen der Anwen­dung von Clarithromycin und Zidovudin ein Abstand von 4 Stunden eingehalten wird. Bei Kindern wurde keine derartige Reaktion berich­tet.



Phenytoin und Valproat

Es gibt publizierte oder Spontanberichte von Wechselwirkungen von CYP3A4-Inhibitoren, einschließlich Clarithromycin, mit Arzneimtteln, die nicht als CYP3A4-Substrate bekannt sind (z.B. Phenytoin und Valproat). Bestimmungen von Plasmaspiegeln dieser Arzneimittel sind empfohlen bei gemeinsamer Gabe mit Clarithromycin. Erhöhte Plasmaspiegel wurden berichtet.





Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Clarithromycin



Clarithromycin wird über das Enzym CYP3A4 metabolisiert. Deshalb können starke Inhibitoren dieses Enzyms die Metabolisierung von Clarithromycin hemmen, woraus erhöhte Plasmakonzentrationen von Clari­thromycin folgen.

Obwohl die Plasmakonzentrationen von Clarithromycin und Omeprazol bei gleichzei­tiger Anwendung ansteigen können, ist kei­ne Dosisanpassung erforderlich. Erhöhte Plasmakonzentrationen von Clarithromycin können auch bei gleichzeitiger Anwendung mit Antazida oder Ranitidin auftreten. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.



Es wurde gezeigt, dass Ritonavir (200 mg 3-mal täglich) die Metabolisierung von Clarithromycin (500 mg 2-mal täglich) bei gleich­zeitiger Anwendung mit einer Erhöhung von Cmax, Cminbzw. AUC um 31, 182 bzw. 77 % hemmt. Die Bildung des aktiven 14-OH-Hydoxy-Metaboliten wurde nahezu vollkom­men gehemmt. Eine generelle Dosisreduk­tion ist bei Patienten mit normaler Nieren­funktion wahrscheinlich nicht erforderlich, aber die tägliche Clarithromycin-Dosis sollte 1 g nicht überschreiten. Bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion sollte eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30-60 ml/min sollte die Cla­rithromycin-Dosis um 50 % reduziert wer­den, und bei einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min sollte die Dosis um 75 % redu­ziert werden.



Ähnliche Dosisanpassungen sollten bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen erwogen werden, die Ritonavir als pharmakokinetischen Verstärker mit anderen HIV-Proteaseinhibitoren wie z.B. Atazanavir und Saquinavir erhalten.



Substanzen, die Induktoren des CYP3A4 sind (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut), kön­nen die Metabolisierung von Clarithromycin beschleunigen. Dies kann einen subtherapeuti­schen Spiegel von Clarithromycin zur Folge haben, was zu einer reduzierten Wirksamkeit führt. Wenn die Therapie mit Clarithromycin unbedingt erforderlich ist, muss die Clari­thromycin-Dosis gegebenenfalls erhöht werden, wobei Wirksamkeit und Sicherheit von Clarithromycin sorgfältig zu überwachen sind. Weiterhin kann die Überwachung der Plasmaspiegel der CYP3A4-Induktoren nö­tig sein, da diese infolge der Hemmung des CYP3A4 durch Clarithromycin erhöht sein können (siehe auch die relevanten Fachin­formationen für die gleichzeitig angewende­ten CYP3A4-Induktoren). Die gleichzeitige Anwendung von Rifabutin und Clarithromycin führt zu einer Zunahme bzw. Abnahme der Serumspiegel, was zu einem erhöhten Risiko einer Uveitis führt.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin mit dem CYP3A4-Induktor Efavirenz wurden eine Reduktion der AUC von Clarithromycin um 39 % und eine Zunahme der AUC des 14-OH-Hydroxy-Metaboliten um 34 % gefunden.

Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin

Starke Induktoren des Cytochrom P450 Enzymsystems wie Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentine können den Metabolismus von Clarithromycin beschleunigen und so die Plasmaspiegel von Clarithromycin senken, wobei die Plasmaspiegel von 14-Hydroxyclarithromycin steigen, einem Metaboliten, der auch mikrobiologisch aktiv ist. Da die mikrobiologische Aktivität von Clarithromycin und 14-Hydroxyclarithromycin für verschiedene Bakterien unterschiedlich ist, kann der beabsichtigte therapeutische Effekt während der gleichzeitigen Behandlung von Clarithromycin und Enzyminduktoren beeinträchtigt sein.



Fluconazol

Die gleichzeitige Gabe von einmal täglich 200 mg Fluconazol und zweimal täglich 500 mg Clarithromycin an gesunde Probanden führte zum Anstieg der mittleren steady-state Minimumplasmaspiegel (Cmin) von Clarithromycin um 33% und area under the curve (AUC) um 18%. Die steady-state-Plasmaspiegel von 14-Hydroxyclarithromycin wurden durch gleichzeitiges Fluconazol nicht signifikant beeinflusst. Eine Anpassung der Dosis von Clarithromycin ist nicht notwendig.



Bi-direktionale Wechselwirkungen



Atazanavir

Clarithromycin und Atazanavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A4 und eine bi-direktionale Interaktion scheint vorzuliegen. Gemeinsame Einnahme von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) und Atazanavir (400 mg einmal täglich) ergab eine zweifache Zunahme der Clarithromycin-Exposition und eine 70%-ige Abnahme der 4-Hydroxyclarithromycin-Exposition bei 28% Zunahme der AUC von Atazanavir. Aufgrund der großen therapeutischen Breite von Clarithromycin ist eine Dosisanpassung für Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht notwendig. Bei einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 60 ml/min sollte die Clarithromycindosis halbiert werden. Bei einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min sollte die Clarithromycindosis um 75% reduziert werden. Im Falle einer Clarithromycindosis größer 1000 mg/Tag sollte keine Komedikation mit Proteaseinhibitoren erfolgen.



Itraconazol

Clarithromycin und Itraconazol sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A4, was zu einer bi-direktionalen Interaktion führt. Clarithromycin kann die Plasmaspiegel von Itraconazol erhöhen und Itraconazol kann die Plasmaspiegl von Clarithromycin erhöhen. Patienten, die Clarithromycin und Itraconazol gleichzeitig einnehmen, sollten hinsichtlich Zeichen und Symptome eines verstärkten oder verlängerten pharmakologischen Effektes engmaschig überwacht werden.



Saquinavir

Clarithromycin und Saquinanavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A4 und eine bi-direktionale Interaktion scheint vorzuliegen. Gemeinsame Einnahme von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) und Saquinanavir (1200 mg dreimal täglich, Weichgelatinekapseln) ergab steady-state-AUC und Cmaxvon Saquinavir 177% und 187% höher als bei alleiniger Einnahme. Clarithromycin AUC und Cmaxwaren ungefähr 40% höher als bei Clarithromycin allein. Für die untersuchten Darreichungsformen und Dosen ist eine Anpassung der Dosis nicht notwendig wenn die beiden Arzneimittel für eine begrenzte Zeit gemeinsam eingenommen werden. Ergebnisse zu Saquinavir-Weichgelatinekapseln müssen nicht für Saquinavir-Hartgelatinekapseln zutreffen. Die Ergebnisse zu Saquinavir in Kombination mit Clarithromycin müssen nicht für die Dreierkombination mit Ritonavir zutreffen. Wenn Saquinavir mit Ritonavir kombiniert wird, muss der Einfluss von Ritonavir auf Saquinavir beachtet werden.



Verapamil

Bei Patienten, die Clarithromycin und Verapamil gemeinsam eingenommen haben, wurden Hypotension, Bradyarrhythmien und Laktatazidose beobachtet.



Wechselwirkungen bei Regimen zur Eradikation von H. pylori



Obwohl die Plasmakonzentrationen von Clarithromycin und Omeprazol bei gleichzeitiger Anwendung erhöht sein können, ist keine Dosisanpassung nötig. Bei den empfohle­nen Dosierungen gibt es zwischen Clarithromycin und Lansoprazol keine klinisch signifi­kanten Wechselwirkungen. Eine Zunahme der Plasmakonzentration von Clarithromycin kann ebenfalls bei gleichzeitiger Anwendung mit Antazida oder Ranitidin auftreten. Es ist keine Dosisanpassung notwendig. Es gibt keine pharmakokinetischen Wechselwirkun­gen mit relevanten Antibiotika, die bei der H.-pylori-Eradikationstherapie eingesetzt werden.



4.6 Schwanger­schaft und Stillzeit



Schwangerschaft

Die Daten aus der Anwendung von Clari­thromycin während des 1. Trimenons bei über 200 Schwangerschaften ergeben keine eindeutigen Hinweise auf teratogene Effekte, Nebenwirkungen oder andere Auswirkun­gen auf die Gesundheit des Neugeborenen. Daten einer begrenzten Anzahl von Schwan­geren, die Clarithromycin im 1. Trimenon eingenommen haben, zeigen ein möglicherwei­se erhöhtes Risiko einer Fehlgeburt. Zurzeit sind keine anderen relevanten epidemiologi­schen Daten verfügbar. Ergebnisse aus Tierstudien zeigen eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Das Risiko für den Menschen ist unbekannt. Clarithromycin sollte schwangeren Frauen nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Beurtei­lung gegeben werden.



Stillzeit

Clarithromycin und sein aktiver Metabolit werden über die Muttermilch ausgeschie­den. Aus diesem Grund können Durchfall und Pilzinfektionen der Schleimhaut beim gestillten Säugling auftreten, so dass das Stillen unterbrochen werden muss. Die Mög­lichkeit einer Sensibilisierung sollte bedacht werden. Der Nutzen der Behandlung für die Mutter sollte gegen das potentielle Risiko für das Kind abgewogen werden.



4.7 Auswirkungen auf die Verkehrs­tüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen



Es wurden keine Studien über die Auswirkun­gen von Clarithromycin auf die Verkehrs­tüchtigkeit oder das Bedienen von Maschi­nen durchgeführt. Beim Ausführen dieser Aktivitäten sollte das mögliche Auftreten der Nebenwir­kungen Benommenheit, Schwindel, Verwirrtheit und Orientierungslosigkeit in Betracht gezogen werden.



4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)



Am Häufigsten wurde bei Erwachsenen, die Clarithromycin eingenommen haben, über Diarrhoe (3 %), Nausea (3 %), Ge­schmacksveränderungen (3 %), Dyspepsie (2 %), Bauchschmerzen/Unwohlsein (2 %) und Kopfschmerzen (2 %) berichtet.

Organklasse

Häufig

1/100 bis <1/10

Gelegentlich

1/1.000 bis <1/100

Selten

1/10.000 bis <1/1.000

Sehr selten

<1/10.000

Unbekannte Häufigkeit (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätz-bar)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Oraler Pilzbefall (Moniliasis)

Wie bei anderen Antibiotika kann es bei einer Langzeit-anwendung zur Überwuch-erung mit nicht-empfind-lichen Keimen kommen.

Vaginale Infektion



Erysipel, Erythrasma

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems


Abnahme der
Leukozyten-zahl, Verlängerung der
Prothrombin-zeit, Neutropenie, Eosinophilie


Thrombo-zytopenie,

Agranulo-zytose

Erkrankungen des Immunsystems




Allergische Reaktionen, die sich von Urtikaria und milden Hauteruptionen bis Anaphylaxie erstrecken (siehe Abschnitt 4.4)




Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen


Anorexie, verminderter Appetit



Hypoglykämie

Endokrine Erkrankungen




Eine Hypoglykämie wurde beobachtet, insbesondere nach gleichzeitiger Anwendung mit Antidiabetika und Insulin


Psychiatrische Erkrankungen

Schlaflosigkeit

Angst


, Halluzinationen, Psychosen, Orientierungs-losigkeit, Depersonali-sation, Alpträume, Verwirrtheit

Nervosität, Depression

Erkrankungen des Nervensystems

Kopf-schmerzen, Schwindel, Geruchs-veränder-ungen (inkl. Anosmie), Geschma-cks-veränder-ungen, z.B. metall-ischer oder bitterer Geschmack (inkl. Ageusie)

Tremor


Benommenheit, Parästhesien, Krämpfe

(s.Abschnitt 4.4)


Augenerkrank-ungen





Visuelle Störungen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths


Vertigo

Tinnitus

Hörverlust (zumeist reversibel)


Herzerkrank-ungen


QT-Verlängerungen, Palpitationen


ventrikuläre Tachykardie und Torsades de pointes (s. Abschnitt 4.4)


Gefäßerkrankungen





Hämorrhage

Erkrankungen des Gastrointesti-naltraktes

Nausea, Diarrhoe, Erbrechen, Bauchsch-merzen, Verdau-ungsstör-ungen, Stomatitis, Glossitis, reversible Verfärb-ungen der Zähne und der Zunge

Gastritis, Blähungen, Verstopfung, Mundtrockenheit, Aufstoßen, Flatulenz


Pankreatitis. Sehr selten wurde von einer pseudo-membranösen Kolitis wurde unter Clarithromycin berichtet, die in ihrer Schwere von mild bis lebensbe-drohlich ausgeprägt sein kann (siehe Abschnitt 4.4)


Erkrankungen der Leber und Gallenblase

veränderte Leber- funktions-testpara-
meter

Hepatische Dys-
funktion, die nor-
malerweise vorübergehend und reversibel ist, Hepatitis und Cholestase mit
oder ohne Ikterus, Aspartat-aminotransferase erhöht, Gamma-glutamyltransferase erhöht


Über tödliches Leberversagen wurde vor allem bei Patienten berichtet, die bereits an einer Grunderkrank-ung der Leber litten oder andere hepatotoxische Arzneimittel einnahmen (siehe Abschnitt 4.4)

Ikterus

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Rash, Hyperhidrosis

Pruritus, Urtikaria


Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse (siehe Abschnitt 4.4)

Angioneuro-tisches Ödem, Akne, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)

Skelettmuskulatur-,Bindegewebs- und Knochenerkrankungen


Arthralgie, Myalgie



Rhabdomyolyse, Myopathie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Erhöhter BUN (Blut-Harnstoff-Stickstoff)

Erhöhtes Serumkreatinin


Interstitielle Nephritis, Nierenin-suffizienz


Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort


Unwohlsein, Asthenie, Thoraxschmerzen, Frösteln, Müdigkeit




Untersuchungen


alkalische Phosphatase im Blut erhöht,

Laktatdehydrogenase im Blut erhöht



INR erhöht, Prothrombinzeit verlängert, veränderte Farbe des Harns























4.9 Überdosierung



Symptome einer Intoxikation

Berichte zeigen, dass bei Einnahme großer Mengen von Clarithromycin mit dem Auftre­ten gastrointestinaler Symptome gerechnet werden muss. Die Symptome der Überdo­sierung entsprechen weitgehend dem Ne­benwirkungsprofil. Ein Patient mit einer bipo­laren Störung in der Vorgeschichte, der 8 g Clarithromycin einnahm, wies einen verän­derten psychischen Zustand, paranoides Verhalten sowie eine Hypokaliämie und eine Hypoxämie auf.



Behandlung der Intoxikation

Es gibt kein spezifisches Antidot bei Über­dosierung. Die Serumspiegel von Clarithro­mycin können weder durch Hämodialyse noch durch Peritonealdialyse gesenkt wer­den.



Nebenwirkungen, die zusammen mit einer Überdosierung auftreten, sollten durch Magenspülung und unterstützende Maßnah­men behandelt werden. Schwerwiegende akute allergische Reaktionen, z. B. anaphylaktischer Schock, wurden sehr selten beob­achtet. Bei den ersten Zeichen von Über­empfindlichkeitsreaktionen muss die Thera­pie mit Clarithromycin abgebrochen werden und die erforderlichen Maßnahmen müssen unver­züglich eingeleitet werden.





5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN­SCHAFTEN



5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften



Pharmakotherapeutische Gruppe:

Clarithromycin ist ein halbsynthetisches Makrolid mit einem 14-gliedrigen Laktonring.


ATC-Code:J01FA09

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Clarithromycin beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50s-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Hieraus resultiert zumeist eine bakteriostatische Wirkung.


Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.


Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Clarithromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

Efflux: Eine Resistenz kann durch Erhöhung der Anzahl von Effluxpumpen in der Zytoplasmamembran hervorgerufen werden, von der ausschließlich 14- und 15-gliedrige Makrolide betroffen sind (sog. M-Phänotyp).

Veränderung der Zielstruktur: Durch Methylierung der 23S rRNS ist die Affinität zu den ribosomalen Bindungsstellen erniedrigt, wodurch es zur Resistenz gegenüber Makroliden (M), Linkosamiden (L) und Streptograminen der Gruppe B (SB) kommt (sog. MLSB-Phänotyp).

Die enzymatische Inaktivierung von Makroliden ist nur von untergeordneter klinischer Bedeutung.

Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Clarithromycin mit Azithromycin, Erythromycin bzw. Roxithromycin vor. Beim MLSB-Phänotyp besteht zusätzlich Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz.


Grenzwerte

Die Testung von Clarithromycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:



EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger

Sensibel

Resistent

Staphylococcus spp.

1 mg/l

> 2 mg/l

Streptococcus spp.
(Gruppen A, B, C, G)

0,25 mg/l

> 0,5 mg/l

Streptococcus pneumoniae

0,25 mg/l

> 0,5 mg/l

Haemophilus influenzae

1 mg/l

> 32 mg/l

Moraxella catarrhalis

0,25 mg/l

> 0,5 mg/l


Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Clarithromycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Clarithromycin anzustreben.



Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und –studien (Stand: Dezember.2008):


Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Streptococcus pyogenes 1

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Haemophilus influenzae$

Helicobacter pylori2

Moraxella catarrhalis°

Andere Mikroorganismen

Chlamydophila pneumoniae°

Legionella pneumophila°

Mycobacterium avium°

Mycobacterium chelonae°

Mycobacterium intrazellulare°

Mycoplasma pneumoniae°

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)+

Streptococcus pneumoniae

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Escherichia coli

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.

1 Resistenzrate in einigen Studien 10%

2 Resistenzrate bei vorbehandelten Patienten 10%.



5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften



Resorption

Clarithromycin wird nach oraler Anwendung schnell und gut aus dem Gastrointestinaltrakt — vorwiegend im Jejunum — resor­biert, unterliegt aber einem ausgeprägten First-pass-Metabolismus. Die absolute Bio­verfügbarkeit einer Filmtablette Clarithromycin 250 mg liegt bei ungefähr 50 %. Nahrung verzögert leicht die Resorption, hat aber kei­nen Einfluss auf den Umfang der Bioverfüg­barkeit. Deshalb können Clarithromycin-Filmtabletten unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Aufgrund seiner chemischen Struk­tur (6-O-Methylerythromycin) ist Clarithromycin weitgehend gegen den Abbau durch Magensäure resistent. Die maximale Plasmakonzentration von 1-2 μg/ml Clarithromycin wurden bei Erwachsenen nach oraler Anwendung von 2-mal täglich 250 mg festgestellt. Nach Anwendung von 2-mal täglich 500 mg Clari­thromycin betrug die maximale Plasmakonzentration 2,8 μg/ml.

Nach Anwendung von 2-mal täglich 250 mg Clarithromycin erreicht der mikrobiologisch aktive 14-Hydroxy-Metabolit maximale Plas­makonzentrationen von 0,6 μg/ml. Ein „steady state“ wird innerhalb von 2 Behandlungs­tagen erreicht.



Verteilung

Clarithromycin penetriert gut in verschiede­ne Kompartimente mit einem ungefähren Verteilungsvolumen von 200-400 l. Clari­thromycin führt in einigen Geweben zu Konzentrationen, die mehrfach höher sind als die Konzentrationen des im Gefäßsystem zirkulierenden Arzneimittels. Erhöhte Spie­gel wurden sowohl in Tonsillen- als auch im Lungengewebe festgestellt. Clarithromycin penetriert auch die Magenschleimhaut.

Clarithromycin wird in therapeutischen Kon­zentrationen zu etwa 80 % an Plasmapro­teine gebunden.



Biotransformation und Elimination

Clarithromycin wird schnell und extensiv in der Leber metabolisiert. Der Metabolismus umfasst in erster Linie N-Dealkylation, Oxidation und stereospezifische Hydroxylierung an Position C 14.

Die Pharmakokinetik von Clarithromycin ist nicht-linear aufgrund der Sättigung des he-patischen Metabolismus bei hohen Dosen. Die Eliminationshalbwertszeit wird von 2-4 Stunden nach Anwendung von 250 mg Cla­rithromycin 2-mal täglich auf 5 Stunden nach Anwendung von 500 mg Clarithromy­cin 2-mal täglich erhöht. Die Halbwertszeit des aktiven 14-Hydroxy-Metaboliten liegt zwischen 5 und 6 Stunden.

Nach oraler Anwendung von radioaktivem Clarithromycin wurden 70-80 % der Ra­dioaktivität in den Faeces wiedergefunden. Ca. 20-30 % des Clarithromycins werden als unveränderte Ausgangssubstanz im Urin nachgewiesen. Der Anteil steigt, wenn die Dosis erhöht wird. Niereninsuffizienz führt zur Erhöhung der Clarithromycin-Spiegel im Plasma, wenn die Dosis nicht redu­ziert wird.

Die gesamte Plasma-Clearance beträgt unge­fähr 700 ml/min mit einer renalen Clearance von ungefähr 170 ml/min.



Besondere Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen: Reduzierte Nie­renfunktion/Niereninsuffizienz führt zu er­höhten Plasmaspiegeln von Clarithromycin und dem aktiven Metaboliten.





5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit



In 4-wöchigen Studien an Tieren wurde fest­gestellt, dass die Toxizität von Clarithromy­cin von der Dosis und der Dauer der Be­handlung abhängig ist. Bei allen Spezies wurden die ersten Anzeichen einer Toxizität in der Leber beobachtet, bei der die Läsio­nen bei Hunden und Affen innerhalb von 14 Tagen nachweisbar waren. Die mit dieser Toxizität verbundenen systemischen Expo­sitionskonzentrationen sind nicht im Einzel­nen bekannt; die toxischen Dosen waren jedoch eindeutig höher als die beim Men­schen empfohlenen therapeutischen Do­sen.



In In-vitro- und In-vivo-Studien zu Clarithromycin wurden keine mutagenen Wirkungen festgestellt.



Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten, dass die Gabe von Clarithromycin in Dosierungen der 2fachen klinischen Dosen beim Kaninchen (i.v.) und der 10fachen klinischen Dosen beim Affen (p.o.) zu einem erhöhten Auftreten von Fehlgeburten führt. Diese Do­sen waren verbunden mit einer mütterlichen Toxizität. In Studien an Ratten wurde keine Embryotoxizität oder Teratogenität festge­stellt. Kardiovaskuläre Missbildungen wur­den in 2 Studien an Ratten, die mit einer Dosis von 150 mg/kg/d behandelt wurden, beobach­tet.

An Mäusen trat beim bis zu 70fachen der klinischen Dosis eine Gaumenspalte mit wechselnder Häufigkeit auf (3-30 %).



Clarithromycin wurde nicht auf Karzinogenität getestet.





6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN



6.1 Liste der sonstigen Bestandteile



Tablettenkern:

Croscarmellose-Natrium

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Cellulosepulver



Filmüberzug

Hypromellose

Lactose-Monohydrat

Macrogol 4000

Titandioxid (E 171)



6.2 Inkompatibilitäten



Nicht zutreffend



6.3 Dauer der Haltbarkeit



4 Jahre



6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung



Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerbedingungen zu beachten.



6.5 Art und Inhalt des Behältnisses



PVC/Aluminium Blisterpackung.



Packungsgrößen:

250 mg: 10 (N1), 12 (N1) und 20 (N2) Filmtabletten

500 mg: 10 (N1),14 (N1) und 20 (N2) Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung



Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.





7. Inhaber der Zulassung

Aristo Pharma GmbH

Wallenroder Str. 8 – 10

13435 Berlin

Tel.: +49 30 71094 420

Fax: +49 30 71094 200



Mitvertrieb:

Lindopharm GmbH

Neustrasse 82

40721 Hilden

Tel.: +49 2103 206 5

Fax: +49 2103 206 600

eMail: info@lindopharm.de





8. Zulassungsnummern



Clarithromycin Aristo® 250 mg Filmtabletten: 63031.00.00


Clarithromycin Aristo® 500 mg Filmtabletten: 63032.00.00




9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung



Clarithromycin Aristo® 250 mg Filmtabletten:

7. Oktober 2005



Clarithromycin Aristo® 500 mg Filmtabletten:

7. Oktober 2005





10. STAND DER INFORMATION



Januar 2011

11. Verkaufsabgrenzung



Verschreibungspflichtig



28