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• 11.02.2016   Fachinformation (deutsch)
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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

CLARITHROMYCIN BASICS 250 mg/5ml Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Nach Zubereitung enthält 1 ml Suspension zum Einnehmen 50 mg Clarithromycin.

5 ml Suspension zum Einnehmen enthalten nach Zubereitung 250 mg Clarithromycin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Weißes bis cremefarbenes Granulat

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Streptokokken-Tonsillitis, Otitis media, leichte bis mittelschwere Haut- und Weichteilgewebeinfektionen bei Patienten mit Penicillinüberempfindlichkeit oder in Fällen, in denen Penicillin aus anderen Gründen ungeeignet ist. Die verfügbaren epidemiologischen Daten zur Resistenz gegenüber Makrolidantibiotika sind zu beachten.

Die offiziellen Empfehlungen zur sachgerechten Anwendung von antibakteriellen Wirkstoffen sind zu berücksichtigen.

4.2. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Allgemein

Die Dosierung von Clarithromycin richtet sich nach dem klinischen Zustand des Patienten und ist in jedem Einzelfall durch den Arzt zu bestimmen.

Kinder

Die übliche Dosis für Kinder ab 6 Monaten beträgt 7,5 mg/kg zweimal täglich.

Dosierungsempfehlungen

Dosierung bei Nierenfunktionsstörung

Eine Dosierungsanpassung ist in der Regel nicht erforderlich, außer bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin- Clearance < 30 ml/min). Ist eine Anpassung erforderlich, so sollte die tägliche Standarddo-

sis um die Hälfte verringert werden. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung

nicht länger als 14 Tage fortgeführt werden.

Behandlungsdauer:

Die Behandlungsdauer mit Clarithromycin hängt vom klinischen Zustand des Patienten ab. Die Dauer der Behandlung ist in jedem Einzelfall vom Arzt festzulegen.

• Die Behandlungsdauer beträgt in der Regel 6 bis 14 Tage.

• Die Therapie sollte nach Abklingen der Symptome mindestens noch zwei Tage fortgeführt werden.

• Bei Streptococcus pyogenes-Infektionen sollte die Therapiedauer mindestens 10 Tage betragen, um Komplikationen, wie rheumatischem Fieber und Glomerulonephritis, vorzubeugen.

Art der Anwendung:

Clarithromycin kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Zubereitung vor dem Gebrauch:

Vor der Anwendung muss das Granulat mit Wasser zubereitet werden, siehe Abschnitt 6.6. Für die Anwendung nach der Zubereitung ist eine Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen oder ein Messlöffel zu verwenden.

• Clarithromycin darf nicht zusammen mit Ergot-Derivaten gegeben werden.

• Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und einem der folgenden Wirkstoffe ist kontraindiziert: Cisaprid, Pimozid und Terfenadin. Erhöhte Cisaprid-, Pimozid- und Terfenadin-Spiegel wurden bei Patienten beobachtet, die einen dieser Wirkstoffe gleichzeitig mit Clarithromycin erhielten. Dies kann zu verlängerter QT-Dauer und Herzrhythmusstörungen führen, einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsade de Pointes. Ähnliche Effekte wurden bei gleichzeitiger Anwendung mit Astemizol und anderen Makroliden beobachtet (siehe Abschnitt 4.5).

• Clarithromycin darf nicht bei hypokaliämischen Patienten angewendet werden (Verlängerung des QT-Intervalls).

• Clarithromycin darf nicht gleichzeitig mit Simvastatin oder Atorvastatin angewendet werden. Eine Therapie mit diesen Wirkstoffen muss während der Clarithromycin-Behandlung abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.5)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

• Clarithromycin wird hauptsächlich über die Leber ausgeschieden. Daher ist Clarithromycin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht anzuwenden.

• Bei eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosierung von Clarithromycin in Abhängigkeit vom Schweregrad der Einschränkung entsprechend reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei älteren Patienten ist die Möglichkeit einer Nierenfunktionsstörung in Betracht zu ziehen.

• Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen andere Makrolide, Clindamycin und Lincomycin können auch auf Clarithromycin überempfindlich reagieren. Bei diesen Patienten ist Clarithromycin deshalb mit Vorsicht zu verordnen.

• Bei der Anwendung von Breitband-Antibiotika wurde eine pseudomembranöse Kolitis beobachtet. Bei Patienten, die während oder nach der Therapie mit Clarithromycin an schwerem Durchfall leiden, ist diese Diagnose deshalb unbedingt in Erwägung zu ziehen. Die Behandlung mit Clarithromycin soll abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Antiperistaltika sind kontraindiziert.

• Bei längerfristiger oder wiederholter Anwendung von Clarithromycin kann es zu Superinfektionen mit nicht-sensitiven Organismen kommen. Im Falle einer Superinfektion sollte die Clarithromycin-Therapie abgesetzt werden.

• Auf Grund des Risikos eines verlängerten QT-Intervalls ist Vorsicht geboten bei der Anwendung von Clarithromycin bei Patienten mit koronaren Gefäßerkrankungen, ventrikulärer Arrhythmie in der Vorgeschichte, schwerer Herzinsuffizienz, nicht kompensierter Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie, Bradykardie (< 50 bpm) oder bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel mit QT-verlängernder Wirkung. Clarithromycin sollte nicht angewendet werden bei Patienten mit angeborener oder dokumentierter erworbener QT-Verlängerung (siehe Abschnitt 4.5).

• Bei der Anwendung von Clarithromycin ist Vorsicht geboten, wann immer es bei Patienten indiziert ist, die mit einem CYP3A4-Induktor behandelt werden, da hier die Möglichkeit subtherapeutischer Clarithromycin-Spiegel besteht (siehe Abschnitt 4.5).·

• Clarithromycin ist ein CYP3A4-Hemmer; eine gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln, die zu einem Großteil über dieses Enzym metabolisiert werden, sollte auf Situationen beschränkt werden, in denen die Anwendung unbedingt erforderlich ist (siehe Abschnitt 4.5).

• Clarithromycin hemmt den Metabolismus einiger HMG-CoA-Reduktasehemmer, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führt (siehe Abschnitt 4.5).

• Ebenso wie andere Makrolide kann Clarithromycin zu einer Verschlimmerung oder Verschärfung einer Myasthenia gravis führen; bei Patienten mit Myasthenia gravis ist es deshalb mit Vorsicht anzuwenden.

• Das Arzneimittel enthält eine Quelle für Phenylalanin. Es kann schädlich sein für Patienten mit Phenylketonurie.

• Patienten mit der seltenen hereditären Fruktose-Intoleranz, Glukose-Galaktose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dies ist bei Patienten mit Diabetes mellitus zu berücksichtigen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Clarithromycin hemmt das Stoffwechselenzym CYP3A4 und das Transportprotein P-Glykoprotein. Das Ausmaß der Hemmwirkung bei verschiedenen CYP3A4-Substraten lässt sich schwer vorhersagen. Daher sollte Clarithromycin nicht während einer Behandlung mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die als Substrate für CYP3A4 dienen, es sei denn, die Plasmaspiegel, die therapeutische Wirkung oder die unerwünschten Ereignisse des CYP3A4-Substrats können engmaschig überwacht werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin kann es erforderlich sein, die Dosis von Arzneimitteln zu verringern, die als Substrate für CYP3A4 dienen. Alternativ dazu kann die Behandlung mit diesen Arzneimitteln während der Clarithromycin-Therapie unterbrochen werden.

Clarithromycin hemmt erfahrungsgemäß den Metabolismus von Cisaprid und Terfenadin; bei Terfenadin wurde eine Erhöhung der Plasmaspiegel um das 2- bis 3fache beobachtet. Dies ging einher mit einer QT-Verlängerung und Herzrhythmusstörungen, einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsade de Pointes. Ähnliche Symptome zeigten sich bei Patienten, die mit Pimozid in Kombination mit Clarithromycin behandelt wurden. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Terfenadin, Cisaprid oder Pimozid ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fälle von Torsade de Pointes wurden bei Patienten berichtet, die gleichzeitig mit Clarithromycin und Chinidin oder Disopyramid behandelt wurden. Diese Kombinationen sind deshalb zu vermeiden; andernfalls sollten die Plasmaspiegel von Chinidin oder Disopyramid engmaschig überwacht werden, um eine Dosisanpassung zu ermöglichen.

Mit Vorsicht soll Clarithromycin bei Patienten angewendet werden, die andere Arzneimittel mit potenziell QT-verlängernder Wirkung anwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Clarithromycin hemmt den Metabolismus einiger HMG-CoA- Reduktasehemmer, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führt. Rhabdomyolyse in Verbindung mit erhöhten Plasmakonzentrationen wurde in seltenen Fällen bei Patienten beobachtet, die mit Clarithromycin und Simvastatin behandelt wurden. Eine ähnliche Wechselwirkung kann Clarithromycin mit Atorvastatin und in geringerem Ausmaß mit Cerivastatin verursachen. Clarithromycin darf nicht gleichzeitig mit Simvastatin und Atorvastatin angewendet werden. Eine Therapie mit einem dieser Wirkstoffe soll während der Behandlung mit Clarithromycin abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3). Ist eine Behandlung mit Clarithromycin bei Patienten angezeigt, die bereits mit Cerivastatin behandelt werden, so sollten diese auf Anzeichen und Symptome einer Myopathie überwacht werden.

Fälle von Ergotismus auf Grund erhöhter Plasmaspiegel von Ergotalkaloiden wurden bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel mit Makroliden beobachtet. Diese Kombination ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Midazolam und Clarithromycin-Tabletten (2-mal täglich 250 mg) zeigte die AUC (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Kurve) von Midazolam bei intravenöser Anwendung eine Vergrößerung um das 2,7fache und bei oraler Anwendung um das 7fache. Eine gleichzeitige Anwendung von oralem Midazolam und Clarithromycin ist zu vermeiden. Bei gleichzeitiger Anwendung von intravenösem Midazolam und Clarithromycin muss der Patient engmaschig überwacht werden, um eine Dosisanpassung zu ermöglichen. Dieselben Vorsichtsmaßnahmen sollten auch für andere, über CYP3A4 metabolisierte, Benzodiazepine gelten, insbesondere für Triazolam, aber auch für Alprazolam. Bei Benzodiazepinen, die nicht über CYP3A4 metabolisiert werden (Temazepam, Nitrazepam, Lorazepam) ist eine Wechselwirkung mit Clarithromycin unwahrscheinlich.

Bei gleichzeitiger Anwendung von oralem Clarithromycin und Ciclosporin oder Tacrolimus stiegen die Cmin (minimale Plasmakonzentration)-Spiegel von Ciclosporin und Tacrolimus jeweils um mehr als das Zweifache an. Ähnliche Wirkungen sind auch bei Sirolimus zu erwarten. Bei Beginn einer Clarithromycin-Therapie bei Patienten, die bereits mit einem dieser immunsupprimierenden Wirkstoffe behandelt werden, müssen die Plasmaspiegel von Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus engmaschig überwacht und deren Dosis, falls erforderlich, reduziert werden. Wird Clarithromycin bei diesen Patienten abgesetzt, so ist ebenfalls eine engmaschige Überwachung der Plasmaspiegel von Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus erforderlich, um eine Dosisanpassung vornehmen zu können.

Die Konzentration von Digoxin kann bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin erhöht sein. Zu Beginn oder am Ende einer gleichzeitigen Behandlung mit Clarithromycin ist eine Überwachung der Digoxin-Plasmaspiegel in Erwägung zu ziehen, da eine Dosisanpassung erforderlich sein kann.

Bei Patienten, die mit Theophyllin behandelt werden, kommt es in Verbindung mit der Anwendung von Clarithromycin zu einem Anstieg der Theophyllin-Serumspiegel sowie der potenziellen Theophyllin-Toxizität.

Eine gleichzeitige orale Anwendung von Clarithromycin-Tabletten und Zidovudin bei HIV (Human Immunodeficiency Virus)-infizierten erwachsenen Patienten kann zu einer Abnahme der Steady state-Konzentrationen von Zidovudin führen. Dies lässt sich weitgehend vermeiden, indem Clarithromycin und Zidovudin jeweils um 1-2 Stunden versetzt angewendet werden. Bei Kindern wurde eine solche Reaktion nicht berichtet.

Clarithromycin wird durch das Enzym CYP3A4 metabolisiert. Folglich können starke Hemmer dieses Enzyms die Metabolisierung von Clarithromycin hemmen, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Clarithromycin führt. Die Plasmakonzentrationen von Clarithromycin und Omeprazol können bei gleichzeitiger Anwendung erhöht sein-eine Dosisanpassung ist jedoch nicht erforderlich. Erhöhte Plasmakonzentrationen von Clarithromycin können auch bei gleichzeitiger Anwendung von Antazida oder Ranitidin auftreten. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Plasmakonzentrationen des CYP3A4 - Induktors zu überwachen, da diese auf Grund der Hemmung von CYP3A4 durch Clarithromycin erhöht sein können (siehe auch die jeweilige Produktinformation zu dem angewendeten CYP3A4-Induktor).

Die gleichzeitige Anwendung von Rifabutin und Clarithromycin führte zu einem Anstieg bzw. zu einer Abnahme der Serumspiegel und in der Folge zu einem erhöhten Uveitis-Risiko.

Eine Abnahme der AUC für Clarithromycin um 39 % und eine Zunahme der AUC für den aktiven 14-Hydroxy-Metaboliten um 34 % zeigte sich bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und dem CYP3A4-Induktor Efavirenz.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Aus den Daten zur Anwendung von Clarithromycin während des ersten Trimesters von mehr als 200 Schwangerschaften ergeben sich keine eindeutigen Hinweise auf teratogene Wirkungen oder unerwünschte Wirkungen auf die Gesundheit von Neugeborenen. Daten, die von einer begrenzten Anzahl schwangerer Frauen mit einer Exposition während des ersten Trimesters erhoben wurden, deuten auf ein potenziell erhöhtes Risiko von Fehlgeburten hin. Bisher liegen keine weiteren relevanten epidemiologischen Daten vor. Daten aus Tierversuchen zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Das Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Clarithromycin soll bei Schwangeren nur nach einer sorgfältigen Nutzen/Risiko-Bewertung angewendet werden.

Stillzeit

Clarithromycin und sein aktiver Metabolit werden mit der Muttermilch ausgeschieden. Daher können beim gestillten Säugling Durchfall und Pilzinfektionen der Schleimhäute auftreten, so dass möglicherweise abgestillt werden muss. Die Möglichkeit einer Sensibilisierung ist in Betracht zu ziehen. Der therapeutische Nutzen für die Mutter ist gegen das potenzielle Risiko für den Säugling abzuwägen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Clarithromycin auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vor. Bei diesen Tätigkeiten ist ein mögliches Auftreten von Nebenwirkungen, wie Benommenheit, Schwindel, Verwirrtheit und Desorientiertheit, zu berücksichtigen.

4.8. Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Erwachsenen, die Clarithromycin Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen, eingenommen haben waren: Durchfall (3 %), Übelkeit (3 %), Störungen des Geschmacksempfindens (3 %), Dyspepsie (2 %), Schmerzen/Beschwerden im Abdomen (2 %) sowie Kopfschmerzen (2 %).

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig: (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1000)
Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Häufig: Candidose (oral)

Eine längerfristige Anwendung kann zu einem übermäßigen Wachstum nicht-sensitiver Organismen führen.

Gelegentlich:Verminderte Leukozytenzahl

Sehr selten: Thrombozytopenie

Gelegentlich: Allergische Reaktionen von Urtikaria und milden Hautausschlägen bis hin zur Anaphylaxie.

Sehr selten: Angstzustände, Schlaflosigkeit, Halluzinationen, Psychosen, Orientierungsstörungen, Depersonalisation, Alpträume und Verwirrtheit.

Häufig:Kopfschmerzen, Störungen des Geruchssinns

Sehr selten: Benommenheit, Schwindel, Parästhesie, Konvulsionen.

Labyrinths:

Selten: Tinnitus

Sehr selten: Reversibler Hörverlust

Sehr selten: QT-Verlängerung, ventrikul-

äre Tachykardie und Torsade de Pointes.

Häufig:Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Stomatitis, Glossitis, reversible Verfärbungen der Zähne und der Zunge Abdominalschmerzen, Dyspepsie, sowie Störungen des Geschmacksempfindens, z. B. metallischer oder bitterer Geschmack.

Sehr selten: Pankreatitis. Eine pseudomembranöse Kolitis wurde in Verbindung mit Clarithromycin sehr selten berichtet, deren Schweregrad von leicht bis lebensbedrohlich reichen kann.

Gelegentlich:Funktionsstörungen der Leber, die in der Regel transitorisch und reversibel sind, Hepatitis und Cholestase mit oder ohne Ikterus.

Sehr selten: Eine Leberinsuffizienz mit tödlichem Verlauf wurde insbesondere bei Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen beobachtet sowie bei Patienten, die mit anderen hepatotoxischen Arzneimitteln behandelt wurden.

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse

Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie.

Sehr selten: Interstitielle Nephritis, Nierenversagen.

Häufig:Erhöhter Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN)

Gelegentlich:Verlängerung der Prothrombinzeit, erhöhte Serum-Kreatininspiegel, veränderte Leberfunktionstests (erhöhte Transaminasespiegel)

Sehr selten: Eine Hypoglykämie wurde insbesondere nach gleichzeitiger Anwendung von Antidiabetika und Insulin beobachtet.

4.9. Überdosierung

Symptome einer Intoxikation:

Berichte weisen darauf hin, dass bei Aufnahme größerer Mengen Clarithromycin gastrointestinale Symptome zu erwarten sind. Die Symptome einer Überdosierung können weitgehend dem Profil der Nebenwirkungen entsprechen. Ein Patient mit anam

nestisch bekannter bipolarer Störung zeigte nach Einnahme von 8 g Clarithromycin Veränderungen des Geisteszustands, paranoide Verhaltensmuster, Hypokaliämie sowie Hypoxämie.

Therapie von Intoxikationen:

Ein spezifisches Antidot steht bei Überdosierungen nicht zur Verfügung. Die Serumspiegel von Clarithromycin lassen sich durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse nicht senken.

Mit einer Überdosierung einhergehende Nebenwirkungen sollten mit einer Magenspülung und unterstützenden Maßnahmen behandelt werden. In sehr seltenen Fällen können schwere akute allergische Reaktionen auftreten, z. B. ein anaphylaktischer Schock. Bei den ersten Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion muss die Therapie mit Clarithromycin abgebrochen werden; die erforderlichen Maßnahmen sind umgehend einzuleiten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 PharmakodynamischeEigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Makrolide

ATC-Code: J01FA09.

Wirkungsmechanismus

Clarithromycin entfaltet seine antibakterielle Wirkung, indem es an die 50S-ribosomale Untereinheit sensitiver Bakterien bindet und die Proteinsynthese unterdrückt. Es ist hoch wirksam gegen eine breite Vielfalt aerober und anaero

ber grampositiver und gramnegativer Organismen. Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) von Clarithromycin sind im Allgemeinen um das Zweifache niedriger als die MHK von Erythromycin.

Der 14-Hydroxy-Metabolit von Clarithromycin besitzt ebenfalls eine antimikrobielle Wirkung. Die MHK dieses Metaboliten sind entweder gleich oder um das Zweifache höher als die MHKs der Ausgangssubstanz, mit Ausnahme von Haemophilus influenzae, bei denen der 14-Hydroxy-Metabolit um das Zweifache aktiver als die Ausgangssubstanz ist.

Grenzwerte:

Gemäß NCCLS (US National Committee on Clinical Laboratory Standards) wurden im Januar 2004 folgende Grenzwerte für Clarithromycin festgelegt:

NCCLS:

Staphylococcusspp.:

S ≤ 2 µg/ml,

R ≥ 8 µg/ml

Haemophilusspp.:

S ≤ 8 µg/ml,

R ≥ 32 µg/ml

Streptococcus pneumoniae:

S ≤ 0,25 µg/ml,

R ≥ 1 µg/ml

Streptococcusspp. außer S. pneumoniae:

S.≤.0,25 µg/ml,

R ≥ 1 µg/ml

Helicobacter pylori:

S ≤ 0,25 µg/ml,

R ≥ 1 µg/ml

SRGA (Swedish Reference Group of Antibiotics): sonstige relevante Mikroorganismen (z. B. Moraxella, Enterococci, Bordetella, Chlamydia, Mycoplasma, Legionellaund Mycobacterium):

S 0,5 µg/ml,

R ≥ 8,0 µg/ml.

Sensitivität

Die Prävalenz der Resistenz kann bei einzelnen Erregern geographisch und zeitlich variieren, so dass Informationen zur örtlichen Resistenz wünschenswert sind, insbesondere bei der Behandlung schwerwiegender Infektionen. Diese Information dient lediglich zur Orientierung bezüglich der Wahrscheinlichkeit einer Sensitivität der Mikroorganismen gegenüber Clarithromycin. Sofern zutreffend, sind Informationen bezüglich der erworbenen Resistenz in Europa bei den einzelnen Mikroorganismen in Klammern angegeben.

Arten	Resistenz-Häufigkeitsbereiche in der EU (sofern > 10 %) (Extremwerte)
Üblicherweise sensitive Arten
Grampositive Aerobier
Streptokokken, Gruppe C, F und G
Corynebacterium diphteriae
Gramnegative Aerobier
Legionella spp.
Moraxella catarrhalis*
Pasteurella multocida
Anaerobier
Bacteroides spp.
Clostridium spp. außer C. difficile
Fusobacterium spp.
Peptococcus/Peptostreptococcus spp.
Sonstige
Chlamydia trachomatis*
Chlamydia pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae *
Arten, bei denen eine erworbene Resistenz eventuell ein Problem darstellt
Grampositive Aerobier
Staphylococcus aureus Methicillin-sensitiv	(18,1 %)
Streptokokken, Gruppe A, B (beta-hämolytisch)	(21,4 %)
Streptococcus pneumoniae+	(37,8 %)
Gramnegative Aerobier
Haemophilus influenzae
Inhärent resistente Organismen
Grampositive Aerobier
Enterococcus spp.
Staphylococcus aureus (Erythromycin-resistent oder MRSA)

+ Angaben zur Resistenz siehe unten

Sonstige Informationen

Die Sensitivität bzw. Resistenz von Streptococcus pneumoniaeund Streptococcusspp. gegenüber Clarithromycin lässt sich durch entsprechende Tests mit Erythromycin vorhersagen. Die Mechanismen einer erworbenen Resistenz bei Makroliden sind folgende:

Efflux des Wirkstoffs durch einen aktiven Pumpmechanismus; induzierbare oder konstitutive Bildung eines Methylase-Enzyms, welches das ribosomale Ziel modifiziert; Hydrolyse von Makroliden durch Esterasen; chromosomale Mutationen, die zu Veränderungen eines 50S-ribosomalen Proteins führen. Dadurch kann es zu einer Kreuzresistenz zwischen Clarithromycin und anderen Makroliden sowie Clindamycin und Lincomycin kommen.

Der Methicillin-resistente Staphylococus aureus (MRSA) und Penicillin-resistente Pneumokokken sind resistent gegen alle derzeit verfügbaren Beta-Lactam-Antibiotika und Makrolide, wie z. B. Clarithromycin.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Clarithromycin unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus. Seine absolute Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr 55 % und wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Maximale Plasmaspiegel werden etwa 2 Stunden nach Anwendung gemessen. Die Eliminationskinetik ist dosisabhängig (nicht linear). Bei einer Dosierung von 7,5 mg/kg Körpergewicht morgens und abends betragen die maximalen Plasmakonzentrationen im Steady state nach 5 Behandlungstagen etwa 4,6 ml/l. Die Proteinbindung liegt bei 70 %.

Verteilung

Clarithromycin ist sehr lipophil und hat ein Verteilungsvolumen von 200-400 l. Clarithromycin penetriert gut ins Tonsillengewebe und ins Mittelohrsekret, wo im Vergleich zum Plasma zweifache Konzentrationen gemessen wurden.

Biotransformation und Elimination

Clarithromycin wird durch Hydroxylierung und Demethylierung in der Leber metabolisiert. Die Halbwertszeit des aktiven 14-Hydroxy-Metaboliten (etwa 75 % der Clarithromycin-Aktivität) beträgt ca. 5 Stunden und die maximale Plasmakonzentration 0,6 mg/l. Etwa 20 % der Dosis wird als unverändertes Clarithromycin über die Nieren ausgeschieden; dieser Anteil steigt mit höherer Dosis. Der Hydroxy-Metabolit wird metabolisiert und mit den Faeces ausgeschieden. Die berechnete Plasma-Clearance beträgt etwa 700 ml/min und

die renale Clearance ungefähr 170 ml/min. Bei Niereninsuffizienz sind die Clarithromycin-Spiegel im Plasma erhöht. Schweres Leberversagen erniedrigt aufgrund einer beeinträchtigten Metabolisierungskapazität die Konzentrationen des Hydroxy-Metaboliten.

Spezielle Populationen

Nierenfunktionsstörungen: Störungen der Nierenfunktion führen zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Clarithromycin sowie der Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In 4-wöchigen tierexperimentellen Studien war die Toxizität von Clarithromycin abhängig von der verabreichten Dosis und der Behandlungsdauer. Bei

allen Spezies wurden die ersten Toxizitätszeichen in der Leber festgestellt, wo sich bei Hunden und Affen innerhalb von 14 Tagen Läsionen fanden. Die systemische Exposition in Zusammenhang mit dieser Toxizität ist nicht im Detail bekannt, aber die toxischen Dosen (300 mg/kg/Tag) lagen eindeutig über den für den Menschen empfohlenen therapeutischen Dosierungen. Kardiovaskuläre Fehlbildungen wurden bei Ratten beobachtet, die mit Dosen von 150 mg/kg/d behandelt wurden.

In vitro- und in vivo-Untersuchungen mit Clarithromycin ergaben keine Hinweise auf mutagene Wirkungen. In Studien zur Reproduktionstoxizität zeigte sich, dass die Verabreichung von Clarithromycin in 2facher klinischer Dosis an Kaninchen (intravenös) und in 10facher klinischer Dosis beim Affen (oral) zu einem vermehrten Vorkommen von Spontan-Aborten geführt hat. Diese Dosen wurden mit maternaler Toxizität in Verbindung gebracht. Bei Mäusen, die die 70fache klinische Dosis erhielten, traten Gaumenspalten auf, die Häufigkeit variierte dabei (3-30 %).

6 Pharmazeutische Angaben

Überzogenes Granulat:

Hypromellose

Mikrokristalline Cellulose

Hyprolose

Croscarmellose-Natrium

Alginsäure

Methacrylsäure-Ethylenacrylat-Copolymer-(1:1)-Dispersion 30 %

Macrogol 1500

Talkum

Carbomer 29400-39400 mPas.

Andere sonstige Bestandteile:

Sucrose

Aspartam (E 951)

Xanthangummi

Hochdisperses Siliciumdioxid

Natriumdihydrogencitrat

Natriumbenzoat (E 211)

Titandioxid (E 171)

Natriumchlorid

Tutti-Frutti-Aroma, 51880/AP, Firmenich

Pfefferminz-Aroma, natürlich und künstlich, 517, Virginia Dare Inc.

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Gebrauchsfertige Suspension:

14 Tage

6.4 Besondere Vorsichtmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Das Behältnis fest verschlossen halten.

6.5 Art und Inhalt der Behältnisses

Behältnis: HDPE-Flasche mit kindersicherem PP-Verschluss mit versiegelter Öffnung.

Packungsgrößen: 60 ml (N1) und 100 ml (N1)

CLARITHROMYCIN BASICS
250 mg /5ml :

Die Packung enthält eine Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen mit einer 5 ml-Skala, eingeteilt in 0,25 ml-Schritten auf der einen Seite der Skala und Markierungen für 2,5 / 3,75 / 5 ml und dem entsprechenden Körpergewicht in kg auf der anderen Seite der Skala und/oder einem Messlöffel für 2,5 ml- und 5 ml-Dosen.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Herstellung für den Gebrauch:

Die Flasche ist vorsichtig aufzuschütteln, bis sich alles Granulat frei bewegt. Für die Zubereitung der gebrauchsfertigen Suspension muss Wasser bis zur Markierung der Flasche aufgefüllt werden. Nach jeder Wasserzugabe muss die Suspension kräftig geschüttelt werden. Nach der Zubereitung mit Wasser ergibt sich eine gebrochen weiße Suspension.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Basics GmbH

Hemmelrather Weg 201

D-51377 Leverkusen

Telefon: (0214) 403 99-0

Telefax: (0214) 403 99-199

E-Mail: info@ranbaxy.de

Internet: www.basics.de

60345.00.00

60345.01.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

18.10.2004

10. Stand der Information

November 2007

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig