Clarithromycin Basics 250 Mg Filmtabletten
CLARITHROMYCIN BASICS 250 mg Filmtabletten
CLARITHROMYCIN BASICS 500 mg Filmtabletten
Fachinformation
1. Bezeichnung des Arzneimittels
CLARITHROMYCIN BASICS 250 mg Filmtabletten CLARITHROMYCIN BASICS 500 mg Filmtabletten
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
CLARITHROMYCIN BASICS 250 mg ^ Filmtabletten Eine Filmtablette enthält 250 mg Clarithromycin.
CLARITHROMYCIN BASICS 500 mg Filmtabletten Eine Filmtablette enthält 500 mg Clarithromycin.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Filmtablette
CLARITHROMYCIN BASICS 250 mg Filmtabletten
Hellgelbe, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „C1“ auf einer Seite.
CLARITHROMYCIN BASICS 500 mg Filmtabletten
Hellgelbe, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit einer Bruchkerbe mit seitlichen Kerben und den Prägungen „C“ und „2“ auf jeweils einer Seite der Bruchkerbe.
Die CLARITHROMYCIN BASICS 500 mg Filmtabletten können in gleiche Dosen geteilt werden.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
CLARITHROMYCIN BASICS ist angezeigt bei Infektionen, die durch Clarithromycin-empfindliche Erreger verursacht werden und einer oralen Therapie zugänglich sind:
Infektionen der Atemwege,
wie z.B. akute und chronische Bronchitis, Bronchopneumonie, Lungenentzündung (Pneumonie), sogenannte atypische Lungenentzündung (Mykoplasmenpneumonie).
Infektionen im Hals-, Nasen- und Ohrenbereich.
wie z.B. Mandelentzündung (Tonsillitis), Rachenentzündung (Pharyngitis), Nasennebenhöhlenentzündung (Sinusitis). Infektionen der Haut,
wie z.B. Eiterflechte (Impetigo), Wundrose (Erysipel), starke Entzündungen der Haarfollikel (schwere Follikulitis), tiefgehende Entzündungen des Haarbalges (Furunkulose), Wundinfektionen.
Infektionen durch Mycobakterien
Disseminierte oder lokale Infektionen durch Mycobacterium avium oder Mycobacterium intracellulare bei AIDS-Patienten. Lokale Infektionen durch Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum oder Mycobacterium kansasii (siehe Abschnitt 5.1).
Ulkusbehandlung
In geeigneter Kombination, entsprechend antibakterieller Behandungsschemata und einem geeigneten UlkusTherapeutikum zur Eradikation von H.pylori bei Patienten mit H. pylori-assoziierten Ulzera (siehe Abschnitt 4.2).
Die offiziellen Richtlinien zur sachgerechten Anwendung antimikrobieller Wirkstoffe sind zu berücksichtigen. Clarithromycin ist zur Anwendung bei Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren indiziert.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Dosierung von Clarithromycin richtet sich nach dem klinischen Zustand des Patienten und ist in jedem Einzelfall durch den Arzt zu bestimmen.
Erwachsene und Jugendliche (> 12 Jahre)
Standarddosierung: Die übliche Dosierung beträgt 2-mal täglich 250 mg Clarithromycin im Abstand von 12 Stunden. Hochdosierte Behandlung (schwere Infektionen): Die übliche Dosis kann auf 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin erhöht werden.
Kinder
CLARITHROMYCIN BASICS Filmtabletten sind nicht geeignet für Kinder bis zu 12 Jahren mit einem Körpergewicht unter 30 kg.
Es wurden klinische Studien mit Clarithromycin Suspension bei Kindern im Alter von 6 Monaten-12 Jahren durchgeführt. Deshalb sollte bei Kindern unter 12 Jahren CLARITHROMYCIN BASICS Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen verwendet werden.
Patienten mit mycobakteriellen Infektionen
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin. Wird innerhalb von 3-4 Wochen kein klinisches oder bakteriologisches Ansprechen beobachtet, so kann die Dosis auf 2-mal täglich 1000 mg Clarithromycin erhöht werden.
Eradikation von H. pylori bei Patienten mit Duodenalulkus (Erwachsene)
Clarithromycin wird im Rahmen der First-Line-Dreifachtherapie in einer Dosierung von 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin gegeben.
Die allgemeinen Empfehlungen zur Eradikation von H. pylori sind zu beachten.
Ältere Patienten
Wie bei „Erwachsene und Jugendliche“.
Nierenfunktionsstörung
Eine Dosierungsanpassung ist in der Regel nicht erforderlich, außer bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/ min). Ist eine Anpassung erforderlich, so sollte die tägliche Standarddosis um die Hälfte verringert werden, z.B. 250 mg Clarithromycin 1-mal täglich oder 2-mal 250 mg Clarithromycin täglich bei schwerwiegenderen Infektionen. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung nicht länger als 14 Tage fortgeführt werden.
Art der Anwendung
CLARITHROMYCIN BASICS kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. 1 Glas Wasser) eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).
Dauer der Behandlung
Die Dauer der Behandlung richtet sich nach den Bakterien, welche die Infektion verursachen, sowie nach dem klinischen Zustand des Patienten. Die Behandlungsdauer ist in jedem Einzelfall vom Arzt festzulegen.
Die übliche Behandlungsdauer beträgt 6-14 Tage. Nach Rückbildung der Symptome sollte die Behandlung noch mindestens 2 T age lang fortgeführt werden.
Bei Infektionen mit Streptococcus pyogenes sollte die Behandlungsdauer mindestens 10 Tage betragen, um Komplikationen, wie z.B. rheumatisches Fieber und Glomerulonephritis, zu vermeiden.
4.3 Gegenanzeigen
CLARITHROMYCIN BASICS darf nicht angewendet werden, wenn bekannt ist, dass bei einem Patienten bereits früher eine Überempfindlichkeitsreaktion gegen Clarithromycin und andere Makrolid-Antibiotika, wie z.B. Erythromycin, aufgetreten ist sowie bei bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
CLARITHROMYCIN BASICS darf nicht gleichzeitig mit Astemizol, Cisaprid, Pimozid oder Terfenadin eingenommen werden, da eine QT-Intervallverlängerung und kardiale Arrhythmien, einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und „Torsades de pointes“ (siehe Abschnitt 4.5) ausgelöst werden können.
CLARITHROMYCIN BASICS darf nicht gleichzeitig mit Ticagrelor oder Ranolazin eingenommen werden.
Clarithromycin darf nicht gleichzeitig mit Ergotamin oder Dihydroergotamin eingenommen werden, da eine Ergotoxizität ausgelöst werden kann.
Clarithromycin darf nicht angewendet werden bei Patienten mit QT-Intervallverlängerung oder ventrikulärer Arrhythmie (einschließlich „Torsades de pointes“) in der Anamnese (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Clarithromycin darf nicht gleichzeitig mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine) eingenommen werden, die durch CYP3A4 weitgehend metabolisiert werden (Lovastatin oder Simvastatin), weil dadurch ein zunehmendes Risiko einer Myopathie besteht, einschließlich Rhabdomyolyse (siehe Abschnitt 4.5).
Wie bei anderen starken CYP3A4-Inhibitoren, darf Clarithromycin nicht gemeinsam mit Colchicin angewendet werden. .
CLARITHROMYCIN BASICS darf nicht bei hypokaliämischen Patienten angewendet werden (Risiko einer Verlängerung des QT-Intervalls).
Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion
Clarithromycin wird überwiegend über die Leber ausgeschieden. Bis zum Vorliegen weiterer klinischer Erfahrungen sollten Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nicht mit CLARITHROMYCIN BASICS behandelt werden.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Vorliegen einer mittelschweren bis schweren Niereninsuffizienz darf CLARITHROMYCIN BASICS nur unter genauer ärztlicher Beobachtung verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2). Clarithromycin darf nicht bei Patienten angewendet werden mit schwerem Leberversagen und gleichzeitiger Nierenfunktionsstörung.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Der Arzt sollte CLARITHROMYCIN BASICS nur nach einer sorgfältigen Nutzen-/Risiko-Abwägung an Schwangere verschreiben, insbesondere in den ersten drei Monaten der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Clarithromycin wird hauptsächlich über die Leber ausgeschieden. Daher ist Clarithromycin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht anzuwenden.
Bei Patienten mit Verdacht auf Leberfunktionsstörungen ist die Serumkonzentration der Transaminasen (AST, ALT), der y-GT, der alkalischen Phosphatase sowie des Bilirubins sorgfältig zu kontrollieren (siehe Abschnitt 4.3.).
Es wurde im Zusammenhang mit Clarithromycin von Leberfunktionsstörungen, einschließlich erhöhten Leberenzymwerten, und hepatozellulären Schädigungen und/oder cholestatischer Hepatitis mit oder ohne Ikterus berichtet. Diese Leberfunktionsstörung kann schwer sein, ist jedoch in der Regel reversibel. In einigen Fällen wurde von einer Leberinsuffizienz mit tödlichem Ausgang berichtet (siehe Abschnitt 4.8), die in der Regel mit schweren zugrundeliegenden Erkrankungen und/oder begleitenden Medikationen in Zusammenhang standen. Patienten müssen angewiesen werden, die Behandlung zu beenden und ihren Arzt aufzusuchen, wenn sich Anzeichen und Symptome einer Lebererkrankung (Hepatitis) entwickeln, wie Anorexie, Ikterus, dunkler Urin, Pruritus oder empfindliches Abdomen.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3). Bei Vorliegen einer mittelschweren bis schweren Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sollte Clarithromycin nur unter genauer ärztlicher Beobachtung verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).
Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin und Triazolonbenzodiazepinen wie Triazolam und Midazolam (siehe Abschnitt 4.5).
Es liegen Post-Marketing-Berichte von Colchicin-Vergiftungen bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und Colchicin vor, insbesondere bei älteren Patienten. Einige der Colchicin-Vergiftungen traten bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen auf. Es wurde über Todesfälle bei einigen solcher Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von CLARITHROMYCIN BASICS und Colchicin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Die Anwendung von antimikrobiellen Therapien (wie z.B. Clarithromycin) zur Behandlung von H.-pylori-Infektionen kann zur Selektion von Antibiotika-resistenten Organismen führen.
Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und anderen ototoxischen Substanzen, insbesondere Aminoglykoside. Die Vestibular- und Gehörfunktionen sollten während und nach der Behandlung überwacht werden.
Aufgrund des Risikos einer QT-Intervallverlängerung ist Vorsicht geboten, wenn Clarithromycin bei Patienten mit Erkrankungen, die mit einer erhöhten Neigung zu QT-Intervallverlängerungen und „Torsades de pointes“ in Zusammenhang stehen, angewendet wird.
Ebenso ist auf Grund des Risikos eines verlängerten QT-Intervalls Vorsicht geboten bei der Anwendung von Clarithromycin bei Patienten mit koronaren Gefäßerkrankungen, schwerer Herzinsuffizienz, nicht kompensierter Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie, Bradykardie (< 50 Schläge pro Minute) sowie bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel mit QT-verlängernder Wirkung (siehe Abschnitt 4.5). Clarithromycin darf nicht angewendet werden bei Patienten mit angeborener oder dokumentierter erworbener QT-Verlängerung oder ventrikulärer Arrhythmie in der Anamnese (siehe Abschnitt 4.3).
Pneumonie
Aufgrund der wachsenden Resistenz von Streptococcus pneumoniae gegenüber Makroliden sollten Empfindlichkeitstests durchgeführt werden, wenn Clarithromycin bei ambulant erworbener Pneumonie verordnet wird. Bei stationär erworbener Pneumonie sollte Clarithromycin in Kombination mit zusätzlichen geeigneten Antibiotika verabreicht werden.
Infektionen der Haut und Weichteile von leichtem bis mäßigem Schweregrad
Diese Infektionen werden in den meisten Fällen durch Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes ausgelöst, die gegen Makrolide resistent sein können. Daher sollten Empfindlichkeitstests durchgeführt werden. Wenn Betalaktam-Antibiotika nicht angewendet werden können (z.B. aufgrund von Allergien), können andere Antibiotika wie beispielsweise Clindamycin Medikamente erster Wahl sein. Derzeit werden Makrolide nur bei manchen Infektionen der Haut und Weichteile in Betracht gezogen, wie jenen, die durch Corynebacterium minutissimum ausgelöst werden, bei Akne vulgaris und Erysipel und in Fällen, in denen kein Penicillin angewendet werden kann.
Auf eine mögliche Kreuzresistenz von Erregern gegenüber Clarithromycin und anderen Makrolid-Antibiotika (wie z.B. Erythromycin) sowie Lincomycin und Clindamycin ist zu achten. Eine gleichzeitige Gabe mehrerer Präparate aus dieser Substanzgruppe ist deshalb nicht empfehlenswert.
Pseudomembranöse Kolitis
Wie bei fast allen antibakteriellen Arzneimitteln, einschließlich Makroliden, wurde über pseudomembranöse Kolitis berichtet, die mild bis lebensbedrohlich verlaufen kann. Über Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) wurde bei Anwendung von fast allen Antibiotika, einschließlich Clarithromycin, berichtet, die in der Form eines leichten Durchfalls bis zur tödlich verlaufenden Kolitis auftreten kann. Eine Antibiotikabehandlung verändert die normale Darmflora, was zu einem übermäßigen Wachstum von C. difficile führen kann. Deshalb sollte bei Patienten mit Durchfall, der während oder nach der Therapie mit antibakteriellen Substanzen auftritt, eine CDAD erwogen werden. Eine sorgfältige Anamnese ist nötig, da CDAD auch noch 2 Monate nach Therapieende auftreten kann.
Eine Beendigung der Behandlung mit CLARITHROMYCIN BASICS unabhängig von der Indikation muss erwogen werden. Mikrobiologische Untersuchungen sollten durchgeführt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, dürfen nicht eingenommen werden.
Langzeitverabreichung kann, so wie bei anderen Antibiotika, zur Kolonisation von nicht empfindlichen Bakterien und Pilzen führen. Im Falle einer Superinfektion sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Im Falle von schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen wie Anaphylaxie, Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse muss die Clarithromycin-Therapie sofort abgebrochen werden und umgehend eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin mit Arzneimitteln, die zur Induktion des Cytochrom-CYP3A4-Enzyms führen, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).
Orale Antidiabetika/Insulin
Die gleichzeitige Einnahme von Clarithromycin und oralen Antidiabetika (wie Sulfonylharnstoffe) und/oder Insulin kann zu signifikanten Hypoglykämien führen. Es wird eine sorgfältige Überwachung des Blutzuckerspiegels empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Orale Antikoagulantien
Es besteht das Risiko einer schwerwiegenden Blutung sowie signifikanter Erhöhungen des INR-Werts und der Prothrombinzeit, wenn Clarithromycin zusammen mit Warfarin verabreicht wird (siehe Abschnitt 4.5). In der Zeit, in der die Patienten gleichzeitig Clarithromycin und orale Antikoagulantien einnehmen, sollten der INR-Wert und die Prothrombinzeit regelmäßig kontrolliert werden.
HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine)
Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Vorsicht ist geboten, wenn Clarithromycin und Statine gleichzeitig verschrieben werden. Bei Patienten, die Clarithomycin und Statine gleichzeitig einnehmen, wurde über Rhabdomyolyse berichtet. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Myopathie überwacht werden. Falls eine gleichzeitige Behandlung mit Clarithromycin und Statinen nicht vermieden werden kann, wird empfohlen, die niedrigste zugelassene Dosierung des Statins zu verschreiben.
Die Anwendung eines Statins, das nicht vom CYP3A-Metabolismus abhängig ist (z.B. Fluvastatin), sollte in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt. 4.5).
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Die Anwendung der folgenden Arzneimittel ist aufgrund möglicher schwerwiegender Arzneimittelwechselwirkungen strikt kontraindiziert:
Cisaprid, Pimozid, Astemizol und Terfenadin
Erhöhte Cisaprid-Plasmaspiegel wurden bei Patienten berichtet, die gleichzeitig Clarithromycin und Cisaprid erhielten. Dies kann zu QT-Verlängerung und zu Herzrhythmusstörungen, einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und „Torsade de Pointes“ führen. Ähnliche Symptome sind bei Patienten beobachtet worden, die mit Clarithromycin und Pimozid gleichzeitig behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.3).
Von Makroliden wurde berichtet, dass sie den Metabolismus von Terfenadin ändern, was zu einer erhöhten TerfenadinKonzentration führt, die gelegentlich mit Herzrhythmusstörungen, wie einer Verlängerung des QT-Intervalls, ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und „Torsade de Pointes“ in Verbindung gebracht wird (siehe Abschnitt 4.3.). In einer Studie an 14 gesunden Freiwilligen führte die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin und Terfenadin zu einem 2- bis 3fachem Anstieg des Säuremetaboliten von Terfenadin im Serum und zu einer Verlängerung des QT-Intervalls ohne klinisch erkennbare Wirkung. Ähnliche Wirkungen wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Astemizol und anderen Makrolidantibiotika beobachtet.
Ergotamin/Dihydroergotamin
Berichte nach Markteinführung weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin mit Ergotamin oder Dihydroergotamin mit akuter Ergotvergiftung, gekennzeichnet durch Vasospasmus und Ischämie der Extremitäten und anderer Gewebe, einschließlich des zentralen Nervensystems, verbunden ist. Die gleichzeitige Einnahme von Clarithromycin und diesen Arzneimitteln ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine)
Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3.), da diese Statine weitgehend durch CYP3A4 metabolisiert werden. Eine gleichzeitige Behandlung mit Clarithromycin erhöht die Konzentration der Statine, wodurch das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, erhöht ist. Fälle von Rhabdomyolyse wurden bei Patienten berichtet, die Clarithromycin und Statine gleichzeitig einnahmen. Falls eine Behandlung mit Clarithromycin nicht vermieden werden kann, muss eine Therapie mit Lovastatin und Simvastatin während des Behandlungszeitraumes ausgesetzt werden.
Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin und Statinen.
Falls eine gleichzeitige Behandlung mit Clarithromycin und Statinen nicht vermieden werden kann, wird empfohlen, die niedrigste zugelassene Dosierung des Statins zu verabreichen. Die Anwendung eines Statins, das nicht vom CYP3A-Metabolismus abhängig ist (z.B. Fluvastatin) sollte in Erwägung gezogen werden. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Myopathie überwacht werden.
Einfluss anderer Arzneimittel auf Clarithromycin
CYP3A-induzierende Arzneimittel (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) können den Metabolismus von Clarithromycin induzieren. Dies kann zu subtherapeutischen Spiegeln von Clarithromycin und damit zu einer verminderten Wirksamkeit führen. Ferner kann es erforderlich sein, die Plasmaspiegel des CYP3A-Induktors zu überwachen, der aufgrund der Hemmung von CYP3A durch Clarithromycin erhöht sein kann (siehe auch die relevante Produktinformation des verabreichten CYP3A4-Inhibitors). Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Rifabutin führte zu einer Erhöhung der Rifabutin- bzw. einer Senkung der Clarithromycin-Serumwerte, was wiederum zu einem erhöhten Uveitis-Risiko führt.
Von den folgenden Arzneimitteln ist bekannt bzw. wird vermutet, dass sie die Plasmakonzentrationen von Clarithromycin beeinflussen. Eine Clarithromycin-Dosisanpassung oder eine alternative Behandlung sind zu erwägen.
Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin
Starke Induktoren des Cytochrom-P450-Stoffwechselsystems, wie z.B. Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin können die Metabolisierung von Clarithromycin beschleunigen und damit die Plasmaspiegel senken, während das ebenfalls mikrobiologisch aktive Stoffwechselprodukt 14(R)-Hydroxy-Clarithromycin (14-OH-Clarithromycin)erhöhen werden kann. Da die mikrobiologische Aktivität von Clarithromycin und 14-OH-Clarithromycin bei unterschiedlichen Bakterien unterschiedlich ist, ist bei einer gleichzeitigen Gabe von Enzyminduktoren und Clarithromycin im Einzelfall zu prüfen, ob der beabsichtigte Therapieerfolg durch diese Tatsache beeinträchtigt werden könnte.
Etravirin
Die Clarithromycinspiegel wurden durch Etravirin verringert; die Konzentrationen des aktiven Metaboliten 14-OH-Clarithromycin waren jedoch erhöht. Da 14-OH-Clarithromycin eine verringerte Aktivität gegenüber Mycobacterium avium complex (MAC) aufweist, ist die Aktivität gegen dieses Pathogen insgesamt verändert. Daher sollten zur Behandlung des MAC Alternativen zu Clarithromycin in Betracht gezogen werden.
Fluconazol
Die gleichzeitige Gabe von täglich 200 mg Fluconazol und 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin an 21 gesunden Probanden führte zu einem Anstieg der mittleren minimalen Steady-State-Konzentrationen (Cmin) von Clarithromycin und zu einem Anstieg der AUC um 33 % bzw. 18 %. Die Steady-State-Konzentrationen des aktiven Metaboliten, 14(OH)-Hydroxy-Clarithromycin, wurden nicht signifikant durch die gleichzeitige Gabe von Fluconazol beeinflusst. Eine ClarithromycinDosisanpassung ist nicht notwendig.
Ritonavir
Eine pharmakokinetische Studie stellte unter Beweis, dass die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir 200 mg alle 8 Stunden und Clarithromycin 500 mg alle 12 Stunden zu einer deutlichen Hemmung des Metabolismus von Clarithromycin führte. Clarithromycin Cmax erhöhte sich um 31 %, Cmin erhöhte sich um 182 % und AUC stieg um 77 % bei der gleichzeitigen Verabreichung von Ritonavir an. Die Bildung des 14-OH-Metaboliten wurde nahezu vollständig gehemmt. Aufgrund der großen therapeutischen Breite von Clarithromycin ist eine Dosisreduktion bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht notwendig. Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung sollte jedoch die folgende Dosisanpassung in Erwägung gezogen werden: Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 60 ml/min sollte die Clarithromycin-Dosis um 50 % reduziert werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min sollte die Clarithromycin-Dosis um 75 % reduziert werden. Bei gleichzeitiger Gabe von Ritonavir sollte eine Tagesdosis von 1 g Clarithromycin nicht überschritten werden.
Ähnliche Dosisanpassungen sollten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion in Betracht gezogen werden, wenn Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik mit anderen HIV-Protease-Inhibitoren wie Atazanavir und Saquinavir, angewendet wird (siehe Abschnitt 4.5, weiter unten).
Einfluss von Clarithromycin auf andere Arzneimittel
CYP3A-basierte Interaktionen
Es ist bekannt, dass Clarithromycin den CYP3A-basierten Arzneimittel-Stoffwechsel hemmt. Daher kann die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin und Arzneimitteln, die bekannterweise CYP3A-Substrate sind, zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel dieser Arzneimittel führen, was zu einer Verstärkung und Verlängerung der therapeutischen und unerwünschten Wirkung der Begleitmedikation führen kann.
Bei Patienten, die mit einem anderen Arzneimittel behandelt werden, das als Substrat für CYP3A bekannt ist, ist Clarithromycin mit Vorsicht anzuwenden, insbesondere dann, wenn das CYP3A-Substrat eine enge therapeutische Breite (z.B. Carbamazepin) aufweist und/oder stark durch dieses Enzym verstoffwechselt wird.
Eine Dosisanpassung sollte in Betracht gezogen werden und, wenn möglich, sollten Serumkonzentrationen der Arzneistoffe, die hauptsächlich über CYP3A metabolisiert werden bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin erhalten, eng überwacht werden.
Bei den folgenden Arzneimittel oder Arzneimittelklassen ist bekannt oder es wird vermutet, dass sie über das gleiche Isozym CYP3A metabolisiert werden: Alprazolam, Astemizol, Carbamazepin, Cilostazol, Cisaprid, Ciclosporin, Disopyramid, Ergotaminalkaloide, Lovastatin, Methylprednisolon, Midazolam, Omeprazol, orale Antikoagulanzien (z.B. Warfarin, siehe Abschnitt 4.4), Pimozid, Chinidin, Rifabutin, Sildenafil, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam und Vinblastin. Zu den Arzneimitteln, die eine Wechselwirkung durch ähnliche Mechanismen über andere Isozyme innerhalb des Cytochrom-P450-Systems bewirken, gehören Phenytoin, Theophyllin und Valproat.
Antiarrhythmika
Seit Markteinführung wurde über Fälle von „Torsades de pointes“ bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Chinidin oder Disopyramid berichtet. Bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin mit diesen Arzneimitteln sollten Elektrokardiogramme auf eine QT-Verlängerung hin kontrolliert werden. Eine therapiebegleitende Überwachung der Serumkonzentrationen dieser Wirkstoffe wird empfohlen.
Es wurde über Hyperglykämie nach gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Disopyramid berichtet. Daher sollten die Blutzuckerspiegel bei der gleichzeitigen Anwendung dieser Wirkstoffe überwacht werden.
Orale Antidiabetika/Insulin
Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und einigen Antidiabetika wie Nateglinid und Repaglinid kann das CYP3A durch Clarithromycin gehemmt werden, wodurch eine Hypoglykämie verursacht werden kann. Eine sorgfältige Überwachung der Glucose wird empfohlen.
Omeprazol
Clarithromycin (500 mg alle 8 Stunden) wurde in Kombination mit Omeprazol (40 mg täglich) an gesunde, erwachsene Probanden verabreicht. Die Steady-State-Plasmaspiegel von Omeprazol waren erhöht (Cmax, AUC0-24, und ti/2 erhöht um 30 %, 89 %, bzw. 34 %), wenn Clarithromycin gleichzeitig verabreicht wurde. Der mittlere gastrale 24-Stunden pH-Wert betrug 5,2 bei alleiniger Gabe von Omeprazol und 5,7 bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin.
Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil
Alle diese Phosphodiesterase-Inhibitoren werden, zumindest teilweise, über CYP3A metabolisiert und CYP3A kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin gehemmt werden. Es wurde berichtet, dass Erythromycin die systemische Verfügbarkeit (Area under the Curve, AUC) von Sildenafil erhöht. In einer Studie, in der Vardenafil gleichzeitig mit Erythromycin (3-mal täglich 500 mg) verabreicht wurde, wurde eine Vervierfachung der Vardenafil-AUC und eine Verdreifachung der maximalen Vardenafil-Konzentration (Cmax) beobachtet.
Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin und Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil könnte möglicherweise zu einer erhöhten Exposition des Phosphodiesterase-Inhibitors führen. Eine Dosisreduzierung von Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil sollte in Erwägung gezogen werden, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig mit Clarithromycin verabreicht werden.
Theophyllin/Carbamazepin
Ergebnisse aus klinischen Studien weisen darauf hin, dass es zu einem geringen, aber statistisch signifikanten Anstieg (p < 0,05) der Theophyllin- oder Carbamazepin-Serumspiegel kam, wenn eines dieser Arzneimittel gleichzeitig mit Clarithromycin verabreicht wurde. Es kann erforderlich sein, eine Dosisreduzierung in Erwägung zu ziehen.
Tolterodin
Der Hauptmetabolisierungsweg für Tolterodin erfolgt über das 2D6-Isoenzym des Cytochroms P450 (CYP2D6). In einer Untergruppe der kaukasischen Population ohne CYP2D6 verläuft die Metabolisierung allerdings hauptsächlich über CYP3A. In dieser Population führt die Hemmung von CYP3A durch Ketoconazol zu einer signifikant höheren Tolterodin-Serumkonzentration. Andere CYP3A-Inhibitoren, wie z.B. Clarithromycin, können ebenfalls zu erhöhten Tolterodin-Plasmakonzentrationen führen. Eine Reduzierung der Tolterodin-Dosierung bei Anwesenheit eines CYP3A Inhibitors wie Clarithromycin kann bei der Population dieser sogenannten "CYP2D6 poor metabolizer" notwendig sein.
Triazolobenzodiazepine (z. B. Alprazolam, Midazolam, Triazolam)
Bei gleichzeitiger Gabe von Midazolam mit Clarithromycin-Tabletten (500 mg 2-mal täglich) stieg die AUC von Midazolam um das 2,7-fache nach intravenöser Gabe und um das 7-fache nach oraler Gabe. Die gleichzeitige Gabe von oralem Midazolam und Clarithromycin soll vermieden werden. Wird während der Clarithromycin-Therapie auch Midazolam intravenös verabreicht, soll der Patient engmaschig überwacht werden, damit gegebenenfalls die Dosierung angepasst werden kann.
Dieselben Vorsichtsmaßnahmen gelten auch bei der Verabreichung von anderen Benzodiazepinen, die über CYP3A metabolisiert werden, einschließlich Triazolam und Alprazolam. Für Benzodiazepine, die nicht über CYP3A metabolisiert werden (Temazepam, Nitrazepam, Lorazepam), ist eine Interaktion mit Clarithromycin unwahrscheinlich.
Es gibt Berichte nach Markteinführung über Arzneimittelwechselwirkungen und Wirkungen auf das ZNS (z.B. Schläfrigkeit und Verwirrtheit) bei der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin und Triazolam. Es wird geraten, die Patienten auf erhöhte pharmakologische Effekte im ZNS zu beobachten. Gegebenenfalls ist während der Behandlung mit Clarithromycin eine Dosisreduzierung des Benzodiazepins vorzunehmen.
Es liegen keine In-vivo-Daten von Menschen vor, die eine Wechselwirkung von Clarithromycin mit den folgenden Arzneimitteln beschreiben: Aprepitant, Eletriptan, Halofantrin und Ziprasidon. In-vitro-Daten weisen aber darauf hin, dass diese Arzneimittel CYP3A-Substrate sind. Daher ist zur Vorsicht geraten, wenn diese gleichzeitig mit Clarithromycin angewendet werden.
Andere Arzneimittelwechselwirkungen
Aminoglykoside
Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und anderen ototoxischen Substanzen, insbesondere Aminoglykoside (siehe Abschnitt 4.4).
CYP3A-basierte Wechselwirkungen
Es wurde über Wechselwirkungen von Erythromycin und/oder Clarithromycin mit Bromocriptin, Ciclosporin, Cilostazol, Methylprednisolon, Rifabutin, Tacrolimus und Vinblastin, die über CYP3A verstoffwechselt werden, berichtet.
Die gleichzeitige Gabe von Erythromycin oder Clarithromycin mit einem Arzneimittel, das hauptsächlich über CYP3A verstoffwechselt wird, kann mit der Erhöhung der Arzneimittelkonzentrationen in Zusammenhang stehen, die sowohl die therapeutischen als auch die unerwünschten Wirkungen der Begleitmedikation verstärken oder verlängern. Eine Dosisanpassung sollte in Betracht gezogen werden und, wenn möglich, sollten die Serumkonzentrationen der hauptsächlich über CYP3A verstoffwechselten Arzneimittel bei Patienten, die gleichzeitig Erythromycin oder Clarithromycin erhalten, eng überwacht werden.
Colchicin
Colchicin ist ein Substrat für CYP3A und für den Efflux-Transporter P-Glykoprotein (Pgp). Von Clarithromycin und anderen Makroliden ist bekannt, dass sie CYP3A und Pgp hemmen. Bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und Colchicin kann die Hemmung von Pgp und/oder CYP3A durch Clarithromycin zu einer Erhöhung der systemischen Verfügbarkeit von Colchicin führen. Patienten sollte bezüglich klinischer Symptome einer Colchicin-Vergiftung beobachtet werden (siehe Abschnitt 4.4).
Digoxin
Von Digoxin wird angenommen, dass es ein Substrat des Effluxtransporters, P-Glykoprotein (PgP), ist. Clarithromycin inhibiert bekannterweise PGP. Werden Clarithromycin und Digoxin gleichzeitig gegeben, führt die Hemmung von PgP durch Clarithromycin zu einer erhöhten Digoxin-Exposition. Erhöhte Digoxin-Serumspiegel wurden nach Markteinführung bei Patienten berichtet, die Clarithromycin und Digoxin gleichzeitig erhielten. Einige Patienten zeigten klinische Symptome einer Digoxin-Vergiftung, einschließlich potenziell tödlicher Arrhythmien. Die Digoxin-Serumkonzentration sollte bei Patienten, die gleichzeitig Digoxin und Clarithromycin einnehmen, sorgfältig kontrolliert werden.
Zidovudin
Die gleichzeitige Einnahme von Clarithromycin Tabletten und Zidovudin kann bei erwachsenen HIV-Patienten zu einer verminderten Plasmakonzentration von Zidovudin im Steady-State führen. Da Clarithromycin offenbar die Resorption des gleichzeitig verabreichten oralen Zidovudin behindert, lässt sich diese Interaktion durch die gestaffelte Einnahme der Dosen von Clarithromycin und Zidovudin in Intervallen von 4 Stunden weitgehend vermeiden. Diese Wechselwirkung scheint bei HIV-infizierten Kindern nicht aufzutreten, die die Clarithromycin-Suspension mit Zidovudin oder Dideoxyinosin erhalten. Diese Interaktion ist unwahrscheinlich, wenn Clarithromycin als intravenöse Infusion verabreicht wird.
Phenytoin und Valproat
Es gibt Spontanmeldungen oder Publikationen über Interaktionen mit CYP3A-Inhibitoren einschließlich Clarithromycin mit Substanzen, welche nicht über CYP3A verstoffwechselt werden (z.B. Phenytoin und Valproat). Serumspiegelbestimmungen werden für diese Präparate empfohlen, wenn diese gemeinsam mit Clarithromycin verabreicht werden. Erhöhte Serumkonzentrationen wurden berichtet.
Andere bi-direktionale Wechselwirkungen
Atazanavir
Beide, Clarithromycin und Atazanavir, sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A und es gibt Hinweise auf bi-direktionale Arzneimittelwechselwirkungen. Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin (500 mg 2-mal täglich) mit Atazanavir (400 mg 1-mal täglich) führte zu einem 2-fachen Anstieg der Clarithromycinexposition und zu einer 70 %igen Verringerung der 14-OH-Clarithromycinexposition, mit einer Steigerung der AUC von Atazanavir um 28 %. Aufgrund der großen therapeutischen Breite von Clarithromycin ist eine Dosisverringerung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht notwendig. Bei Patienten mit einer Kreatininclearance 30 bis 60 ml/min sollte die Clarithromycin-Dosis um 50 % verringert werden. Bei Patienten mit einer Kreatininclearance < 30 ml/min sollte die Clarithromycin-Dosis um 75 % verringert werden. Bei gleichzeitiger Gabe von Proteaseinhibitoren sollte die Dosierung von Clarithromycin 1000 mg pro Tag nicht überschritten werden.
Für Indikationen, die nicht auf Infektionen durch den Mykobacterium avium-Komplex beruhen, sollte eine alternative Therapie in Erwägung gezogen werden. Patienten, die gleichzeitig Atazanavir und Clarithromycin einnehmen, sollten bezüglich auftretender Auffälligkeiten oder Symptomen einer verstärkten oder verlängerten pharmakologischen Wirkung beobachtet werden.
Calciumkanalblocker
Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin und Calciumkanalblockern, wie z.B. Verapamil, Amlodipin, Diltiazem, die über CYP3A4 metabolisiert werden, aufgrund des Risikos einer Hypotonie. Durch diese Wechselwirkung können die Plasmaspiegel sowohl von Clarithromycin als auch von den Calciumkanalblockern erhöht sein. Bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und Verapamil einnahmen, wurden Hypotonie, Bradyarrhythmie und Laktatazidose beobachtet.
Itraconazol
Beide, Clarithromycin und Itraconazol, sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A, was zu einer bi-direktionalen Arzneimittelwechselwirkung führt. Clarithromycin kann die Plasmaspiegel von Itraconazol erhöhen, während Itraconazol die Plasmaspiegel von Clarithromycin erhöhen kann.
Patienten, die gleichzeitig Itraconazol und Clarithromycin einnehmen, sollten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome einer verstärkten oder verlängerten pharmakologischen Wirkung hin überwacht werden.
Saquinavir
Beide, Clarithromycin und Saquinavir, sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A und es gibt Hinweise auf bi-direktionale Arzneimittelwechselwirkungen.
Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin (500 mg 2-mal pro Tag) und Saquinavir (Gelatine-Weichkapsel, 1200 mg 3-mal pro Tag) an 12 gesunde Probanden resultierte in einer systemischen Verfügbarkeit im Steady State (AUC) und einer maximalen Konzentration (Cmax) von Saquinavir, die 177 % bzw. 187 % höher lagen als bei der alleinigen Gabe von Saquinavir. Die Werte für AUC und Cmax von Clarithromycin waren um ca. 40 % höher als bei der alleinigen Gabe von Clarithromycin. Keine Dosisanpassung ist notwendig, wenn die beiden Arzneimittel für eine begrenzte Zeit mit den untersuchten Stärken und Darreichungsformen gleichzeitig eingenommen werden. Beobachtungen aus Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Gelatine-Weichkapseln sind nicht unbedingt übertragbar auf die Anwendung von Saquinavir-Gelatine-Hartkapseln.
Beobachtungen aus Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit ungeboostertem Saquinavir sind nicht unbedingt übertragbar auf die Wirkungen, die mit Saquinavir/Ritonavir zu sehen sind. Wenn Saquinavir gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht wird, ist die mögliche Wirkung von Ritonavir auf Clarithromycin zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.5).
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Die Sicherheit von Clarithromycin in der Anwendung während der Schwangerschaft wurde noch nicht nachgewiesen. Basierend auf den unterschiedlichen Ergebnissn, die aus Studien mit Mäusen, Ratten, Hasen und Affen gewonnen wurden, können negative Auswirkungen auf die embryonale/fötale Entwicklung nicht ausgeschlossen werden. Daher wird die Anwendung von Clarithromycin während der Schwangerschaft ohne vorherige sorgfältige Nutzen-Risiko Abwägung durch den Arzt nicht empfohlen.
Stillzeit
Die Sicherheit von Clarithromycin bei der Anwendung während der Stillzeit wurde noch nicht nachgewiesen. Clarithromycin tritt in die Muttermilch über.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Das Risiko von Benommenheit, Schwindel, Verwirrtheit und Desorientiertheit, die im Zusammenhang mit dem Arzneimittel auftreten können, sollte berücksichtigt werden, bevor der Patient ein Fahrzeug führt oder Maschinen bedient.
4.8 Nebenwirkungen
a. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Erwachsenen und Jugendlichen, die Clarithromycin eingenommen haben, waren: Bauchschmerzen, Durchfall, Brechreiz, Übelkeit, Beeinträchtigung des Geschmackssinns. Die Nebenwirkungen sind normalerweise mild in der Intensität und stimmen mit dem bekannten Sicherheitsprofil der Makrolide überein (siehe Abschnitt b unter 4.8).
Es wurden keine signifikanten Unterschiede im Auftreten der gastrointestinalen Nebenwirkungen in klinischen Studien zwischen den Patienten mit oder ohne vorrausgegangenen Infektionen mit Mycobakterien beobachtet.
b. Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
In der folgenden Tabelle wurden alle Nebenwirkungen aus klinischen Studien und aus Post-Marketing-Erfahrungen sämtlicher Clarithromycin-Darreichungsformen und -stärken berücksichtigt.
Nebenwirkungen, die zumindest möglicherweise mit Clarithromycin in Zusammenhang gebracht werden, werden nach Systemorganklassen sortiert dargestellt und folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
Sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsangabe sind die Nebenwirkungen, wenn möglich, in absteigender Reihenfolge ihrer Bedeutung angegeben._
|
Systemorgan klasse |
Sehr häufig > 1/10 |
Häufig > 1/100 bis < 1/10 |
Gelegentlich > 1/1.000 bis < 1/100 |
Nicht bekannt* Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar. |
|
Infektionen und parasitäre Erkrankungen |
Cellulitis1, Candidosen, Gastroenteritis2, Infektion3, vaginale Infektion |
pseudomembranöse Kolitis, Erysipel |
|
Systemorgan klasse |
Sehr häufig > 1/10 |
Häufig > 1/100 bis < 1/10 |
Gelegentlich > 1/1.000 bis < 1/100 |
Nicht bekannt* Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar. |
|
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems |
Leukopenie, Neutropenie4, Thrombozythämie3, Eosinophilie4 |
Agranulozytose, Thrombozytopenie | ||
|
Erkrankungen des Immunsystems5 |
anaphylaktische Reaktion1, Überempfindlichkeit |
anaphylaktische Reaktion, Angioödem | ||
|
Stoffwechsel-und Ernäh-rungsstörungen |
Anorexie, verringerter Appetit | |||
|
psychiatrische Erkrankungen |
Schlaflosigkeit |
Angstzustände, Nervosität3, Schreien3 |
psychotische Störung, Verwirrtheit, Depersonalisation, Depression, Desorientierung, Halluzinationen, Alpträume | |
|
Erkrankungen des Nervensystems |
Dysgeusie, Kopfschmerzen, Geschmacksstörung |
Bewusstseinsverlust1, Dyskinesie1, Benommenheit, Somnolenz6, Tremor |
Krämpfe, Ageusie, Parosmie, Anosmie, Parästhesie | |
|
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths |
Schwindel, Schwerhörigkeit, Tinnitus |
Hörverluste | ||
|
Herzerkran kungen |
Herzstillstand', Vorhofflimmern1, QT-Intervallverlän-gerung auf dem EKG7, Extrasystole1, Palpitation |
„Torsade de Pointes”7, ventrikuläre Tachykardien7 | ||
|
Gefäßerkran kungen |
Vasodilation1 |
Blutungen | ||
|
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums |
Asthma1, Epistaxis2, Lungen-embolie1 | |||
|
Erkrankungen des Gastrointesti naltrakts |
Durchfall9, Erbrechen, Dyspepsie, Übelkeit, Bauchschmerzen |
Ösophagitis1, gastroösophageale Refluxkrankheit2, Gastritis, Proktalgie2, Stomatitis, Glossitis, Blähbauch4, Obstipation, Mundtrockenheit, Aufstoßen, Flatulenz |
akute Pankreatitis, Zungen- und Zahnverfärbungen | |
|
Leber- und Gallenerkrankungen |
abnormer Leberfunktionstest |
Cholestase4, Hepatitis4, erhöhte Alanin-Aminotrans-ferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte Gamma-Glutamyl-T ransfe-rase4 |
Leberversagen10, hepatozelluläre Gelbsucht | |
|
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes |
Ausschlag, Hyperhidrose |
bullöse Dermatitis1, Pruritus, Urtikaria, makulopapulöser Ausschlag3 |
Stevens-Johnson-Syndrom5, toxische epidermale Nekrolyse5, Überempfindlichkeitsreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Hypersensitivitätssyndrom DRESS), Akne | |
|
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen |
Muskelspasmen3, Steifigkeit des Bewegungsapparates1, Myalgie2 |
Rhabdomyolyse2,",M, Myopathie | ||
|
Erkrankungen der Nieren und Harnwege |
erhöhte Kreatininspiegel im Blut1, erhöhte Ureasewerte im Blut1 |
Nierenversagen, interstitielle Nephritis |
|
Systemorgan klasse |
Sehr häufig > 1/10 |
Häufig > 1/100 bis < 1/10 |
Gelegentlich > 1/1.000 bis < 1/100 |
Nicht bekannt* Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar. |
|
allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Phlebitis am Injektionsort1 |
Schmerzen am Injektionsort1, Entzündung am Injektionsort1 |
Unwohlsein4, Pyrexie3, Asthenie, Brustschmerzen4, Schüttelfrost4, Erschöpfung4 | |
|
Untersuchun gen |
abnormes Albumin-Globulin-Verhältnis1, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut4, erhöhte Laktatdehydrogenase im Blut4 |
erhöhtes International Normali-sed Ratio (INR), verlängerte Prothrombinzeit, abnorme Urinfarbe |
* Da diese Reaktionen von einer Population unbekannter Größe freiwillig berichtet wurden, ist es nicht immer möglich, die Häufigkeit zuverlässig zu schätzen oder einen kausalen Zusammenhang zur Medikamentenexposition herzustellen. Die Patientenexposition für Clarithromycin wird auf mehr als 1 Mrd. Patientenbehandlungstage geschätzt.
** Bei einigen Berichten zur Rhabdomyolyse wurde Clarithromycin gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln, die mit Rhabdomyolyse im Zusammenhang stehen (wie Statinen, Fibraten, Colchicin oder Allopurinol), angewendet.
1 UAWs wurden nur berichtet für Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
2 UAWs wurden nur berichtet für Retardkapseln
3 UAWs wurden nur berichtet für Granulat für orale Suspension
4 UAWs wurden nur berichtet für Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung 5,7,9,10 Siehe Abschnitt a.
6,,11Siehe Abschnitt c.
c. Beschreibung der selektierten Nebenwirkungen
In einigen Berichten über Rhabdomyolyse wurde Clarithromycin gleichzeitig mit Statinen, Fibraten, Colchicin oder Allopurinol verabreicht (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).
Es gibt Berichte nach Markteinführung über Arzneimittelwechselwirkungen und Auswirkungen auf das ZNS (z.B. Schläfrigkeit und Verwirrtheit) bei der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin und Triazolam. Daher wird empfohlen, die Patienten auf erhöhte pharmakologische Effekte im ZNS zu beobachten (siehe Abschnitt 4.5).
Besondere Population: Nebenwirkungen bei immungeschwächten Patienten (siehe Abschnitt e.)
d. Kinder und Jugendliche
Es sind klinische Studien durchgeführt worden, in denen Clarithromycin-Suspension für Kinder bei Säuglingen/Kindern im Alter von 6 Monaten bis 12 Jahren angewendet wurde. Kinder unter 12 Jahren sollten daher die Clarithromycin-Suspension für Kinder erhalten. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um ein Dosierungsschema für die Anwendung der intravenösen Darreichungsform von Clarithromycin bei Patienten unter 18 Jahren zu empfehlen.
Es wird davon ausgegangen, dass Häufigkeit, Art und Schweregrad der Nebenwirkungen bei Kindern denen bei Erwachsenen enstprechen.
e. Andere spezielle Populationen Immungeschwächte Patienten
Bei AIDS- oder anderen immunsupprimierten Patienten, die mit höheren Clarithromycin-Dosen gegen mykobakterielle Infektionen über einen längeren Zeitraum behandelt werden, ist es häufig schwierig, Nebenwirkungen, die möglicherweise mit der Gabe von Clarithromycin in Verbindung stehen, von den zugrunde liegenden Anzeichen der HIV-Erkrankung (Human Immunodeficiency Virus) oder interkurrenten Erkrankungen zu unterscheiden.
Bei erwachsenen Patienten, die mit der Tagesgesamtdosis von 1000 mg und 2000 mg Clarithromycin behandelt wurden, waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen: Übelkeit, Erbrechen, Geschmacksstörung, Bauchschmerzen, Durchfall, Hautausschlag, Blähungen, Kopfschmerzen, Verstopfung, Hörstörungen, Erhöhungen des SGOT- und des SGPT-Wertes. Zu den weiteren Nebenwirkungen mit geringer Häufigkeit gehören Dyspnoe, Schlaflosigkeit und Mundtrockenheit. Die Inzidenz war bei Patienten, die mit 1000 mg bzw. 2000 mg behandelt wurden, vergleichbar, trat aber im Allgemeinen 3-bis 4-mal häufiger bei den Patienten auf, die eine tägliche Gesamtdosis von 4000 mg Clarithromycin erhielten.
Bei diesen immunsupprimierten Patienten erfolgte eine Beurteilung der Laborwerte durch Analyse der Werte, die außerhalb des stark abnormalen Bereichs (d.h. äußerster hoher oder niedriger Grenzwert) für den spezifischen Test lagen. Auf der Grundlage dieser Kriterien wiesen ca. 2 %-3 % derjenigen Patienten, die täglich 1000 mg oder 2000 mg Clarithromycin erhielten, stark abnormal erhöhte SGOT- und SGPT-Werte, sowie eine abnormal niedrige Leukozyten- und Thrombozytenzahl auf. Ein geringerer Prozentsatz der Patienten in diesen zwei Dosierungsgruppen wiesen auch erhöhte Blut Harnstoff-Stickstoffwerte auf. Eine leicht erhöhte Inzidenz von abnormalen Werten bei allen Parametern außer der Leukozytenzahl wurde bei Patienten beobachtet, die täglich 4000 mg erhielten.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de
4.9 Überdosierung
Erfahrungsberichte weisen darauf hin, dass die Einnahme großer Mengen von Clarithromycin zu gastrointestinalen Beschwerden führt. Ein Patient mit anamnestisch bekannter bipolarer Störung nahm in suizidaler Absicht 8 g Clarithromycin ein und zeigte daraufhin paranoides Verhalten, einen veränderten Geisteszustand sowie Hypokaliämie und Hypoxämie.
Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit einer Überdosierung auftreten, sollten durch umgehende Entfernung von nicht resorbiertem Wirkstoff und unterstützende Maßnahmen behandelt werden. Wie auch bei anderen Makroliden kann bei Clarithromycin nicht davon ausgegangen werden, dass die Plasmakonzentrationen durch Peritonealdialyse oder Hämodialyse beeinflusst werden. Im Falle einer Überdosierung sollte die Gabe von intravenösem Clarithromycin eingestellt und alle anderen unterstützenden Maßnahmen eingeleitet werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe
Clarithromycin ist ein halbsynthetisches Makrolid mit einem 14-gliedrigen Laktonring.
ATC-Code
J01FA09
Wirkungsweise
Der Wirkungsmechanismus von Clarithromycin beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50s-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Hieraus resultiert zumeist eine bakteriostatische Wirkung.
Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.
Resistenzmechanismen
Eine Resistenz gegenüber Clarithromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:
- Efflux: Eine Resistenz kann durch Erhöhung der Anzahl von Effluxpumpen in der Zytoplasmamembran hervorgerufen werden, von der ausschließlich 14- und 15-gliedrige Makrolide betroffen sind (sogenannter M-Phänotyp).
- Veränderung der Zielstruktur: Durch Methylierung der 23S rRNS ist die Affinität zu den ribosomalen Bindungsstellen erniedrigt, wodurch es zur Resistenz gegenüber Makroliden (M), Linkosamiden (L) und Streptograminen der Gruppe B (Sb) kommt (sog. MLSß-Phänotyp).
- Die enzymatische Inaktivierung von Makroliden ist nur von untergeordneter klinischer Bedeutung.
Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Clarithromycin mit Azithromycin, Erythromycin bzw. Roxithromycin vor. Beim MLSB-Phänotyp besteht zusätzlich Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz.
Grenzwerte
Die Testung von Clarithromycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen (MHK) für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:
EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte:
|
Erreger |
Sensibel |
Resistent |
|
Staphylococcus spp. |
< 1 mg/l |
> 2 mg/l |
|
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G) |
< 0,25 mg/l |
> 0,5 mg/l |
|
Streptococcus pneumoniae |
< 0,25 mg/l |
> 0,5 mg/l |
|
Haemophilus influenzae |
< 1 mg/l |
> 32 mg/l |
|
Moraxella catarrhalis |
< 0,25 mg/l |
> 0,5 mg/l |
|
Helicobacter pylori |
< 0,25 mg/l |
> 0,5 mg/l |
Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind -insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Clarithromycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Clarithromycin anzustreben.
Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: Dezember 2012):
Üblicherweise empfindliche Spezies_
Aerobe Gram-positive Mikroorganismen_
Streptococcus pyogenes_
Aerobe Gram-negative Mikroorganismen_
| Haemophilus influenzae 2 Helicobacter pylori 4
Moraxella catarrhalis_
| Andere Mikroorganismen
Chlamydophila pneumoniae 1 Legionella pneumophila 1 Mycobacterium avium 1 Mycobacterium chelonae 1 Mycobacterium intrazellulare 1 Mycobacterium kansasii 1 Mycoplasma pneumoniae1
Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können Aerobe Gram-positive Mikroorganismen_
Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)
Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent) 3 Streptococcus pneumoniae5
Andere Mikroorganismen_
Mycobacterium fortuitum_
Von Natur aus resistente Spezies_
Aerobe Gram-negative Mikroorganismen
Escherichia coli_
Klebsiella spp._
Pseudomonas aeruginosa_
1 Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.
2 Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.
3 In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.
4 Resistenzrate bereits bei einmalig vorbehandelten Patienten > 50 %.
5 Bei Isolaten invasiver Erkrankungen liegt die Resistenzrate unter < 10 %
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Clarithromycin ist durch seine Struktur als 6-O-Methylerythromycin weitgehend magensäureunempfindlich. Das Präparat wird nach oraler Gabe vorzugsweise im Dünndarm schnell und gleichmäßig resorbiert.
Bei der therapeutisch üblichen Tagesdosis von 2-mal 250 mg Clarithromycin werden beim Erwachsenen maximale Serumkonzentrationen von 1 bis 2 |jg/ml erzielt, die Serumhalbwertszeiten liegen bei 3-4 Stunden.
Bei Gaben von 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin wurden maximale Plasmakonzentrationen von durchschnittlich 2,8 jg/ml gemessen, die Serumhalbwertszeit lag bei 4,7 Stunden.
Die absolute Bioverfügbarkeit beim Menschen liegt bei 52 % bis 55 %. Die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
Verteilung
Bei einer Konzentration von 0,45-4,5 jg Clarithromycin/ml beträgt die Plasmaproteinbindung 72 %. Das Ausmaß der Bindung nimmt mit Zunahme der Plasmakonzentration ab.
Experimentelle Untersuchungen und solche am Menschen belegen die ausgezeichnete Gewebegängigkeit des Wirkstoffs. Außer im Zentralnervensystem (bzw. im Liquor) werden in allen anderen untersuchten Geweben Konzentrationen erreicht, die um ein Mehrfaches über den Plasmaspiegeln und bis zum 10-fachen über den entsprechenden Gewebespiegeln von Erythromycin liegen.
Gewebekonzentrationen von Clarithromycin (mg/kg, Steady State nach 2-mal 250 mg bzw. 2-mal 500 mg*):
|
1 Std. |
4 Std. |
12 Std. | |
|
Lunge* |
keine Angaben |
17,5 |
3,8 |
|
Nasenschleimhaut |
4,2 |
8,3 |
2,8 |
|
Tonsillen |
1,8 |
6,7 |
2,6 |
Metabolismus/Elimination
Clarithromycin wird extensiv metabolisiert und zwar vor allem über N-Demethylierung bzw. Oxidation in Position 14 des Moleküls. Die Hydroxylierung an Position C-14 verläuft stereospezifisch. Der Hauptmetabolit im Plasma war das 14-Hydroxy-(R)-Epimer von Clarithromycin mit Spitzenspiegeln von 0,6 jg/ml nach Dosierungen von 2-mal 250 mg Clarithromycin. Die Halbwertszeit des Metaboliten beträgt 5-6 Stunden. Geringe Mengen von Descladinosyl-Clarithromycin wurden im Plasma nur nach der hohen Dosis von 1200 mg Clarithromycin beobachtet.
Bei gesunden Erwachsenen betrug die Plasmahalbwertszeit von Clarithromycin bei Dosen von täglich 1000 mg, aufgeteilt in 2 Einzeldosen, 4,5 bis 4,8 Stunden und für 14-Hydroxy-Clarithromycin entsprechend 6,9 bis 8,7 Stunden.
Das nicht-lineare pharmakokinetische Verhalten von Clarithromycin, verbunden mit der relativen Abnahme der 14-Hydroxylierung und N-Demethylierung bei höheren Dosierungen, weist darauf hin, dass der Metabolismus von Clarithromycin bei hohen Dosierungen eine Sättigung erreicht.
Messungen mit radioaktiv markierten Substanzen zeigen, dass die Elimination des Präparates überwiegend (70-80 %) mit den Faeces erfolgt. 20-30 % werden unverändert über die Niere ausgeschieden.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (65-81 Jahre) wurden nach Gabe von 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin im Vergleich zu jüngeren Patienten (21-29 Jahre) höhere Clarithromycin-Spiegel beobachtet. Nach Gabe der 5. Dosis wurde in der Gruppe der jüngeren Patienten für Cmax 2,4 jg/ml und bei den älteren Patienten 3,28 jg/ml ermittelt. Die Eliminationshalbwertszeit lag bei 4,9 bzw. 7,7 Stunden. Ähnliches gilt auch für den 14-Hydroxy-Metaboliten. Diese Unterschiede könnten mit der physiologischen Abnahme der Nierenfunktion bei älteren Patienten in Zusammenhang stehen.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Gabe von 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 10,2-122 ml/min) ein Anstieg von Cmax, Cmin, ty2 und AUC beobachtet. Nach 5-tägiger Therapiedauer wurde bei Patienten mit schwerer renaler Insuffizienz (Clearance 10-29 ml/min) ein Cmax-Wert von 8,3 pg/ml beobachtet. Ähnliche Veränderungen zeigten sich für die Kinetik des 14-Hydroxy-Metaboliten. Die meisten pharmakokinetischen Parameter weisen eine deutliche Korrelation mit der Kreatinin-Clearance auf (siehe Abschnitt 4.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit alkoholbedingter, leichter Leberschädigung wurden keine Veränderungen der pharmakokinetischen Daten von Clarithromycin und dem 14-Hydroxy-Metaboliten beobachtet. Untersuchungen bei stark eingeschränkter Leberfunktion liegen nicht vor.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
In Tierstudien zeigte sich, dass die Toxizität von Clarithromycin von der Dosis und der Dauer der Behandlung abhängig ist. Bei allen Spezies war die Leber Zielorgan toxischer Wirkungen; bei Hunden und Affen waren Läsionen in der Leber nach einer Behandlung von 14 Tagen nachweisbar. Jedoch waren die toxischen Dosen beim Tier eindeutig höher als die beim Menschen empfohlenen therapeutischen Dosen. Bei Ratten, die mit 150 mg/kg/d Clarithromycin behandelt wurden, zeigten sich kardiovaskuläre Missbildungen.
In vitro- und in vivo-Studien zum mutagenen Potential verliefen negativ.
Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten, dass Clarithromycin in maternaltoxischen Dosen beim Kaninchen und beim Affen zu erhöhten Raten von Fehlgeburten führt. In Studien an Ratten wurde keine Embryotoxizität oder Teratogenität festgestellt. Bei Mäusen traten bei der 70-fachen klinischen Dosierung Gaumenspalten auf (Häufigkeit 3-30 %).
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Croscarmellose-Natrium mikrokristalline Zellulose hochdisperses Siliciumdioxid Povidon (K 30)
Stearinsäure
Magnesiumstearat
Talkum
Filmüberzug:
Hypromellose
Propylenglykol
Hydroxypropylcellulose
Talkum
Titandioxid (E171)
Chinolin gelb (E104)
Vanillin
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
CLARITHROMYCIN BASICS 250 mg Filmtabletten CLARITHROMYCIN BASICS 500 mg Filmtabletten
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/PVDC/Aluminium-Folienblister.
Packungen mit 10, 12, 14, 20, 28 und 30 Filmtabletten.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Keine besonderen Anforderungen
7. Inhaber der Zulassung
Basics GmbH Hemmelrather Weg 201 51377 Leverkusen Tel.: 0214-40399-0 Fax: 0214-40399-199 E-Mail: info@ranbaxy.de Internet: www.basics.de
8. Zulassungsnummern
CLARITHROMYIN BASICS 250 mg Filmtabletten 59943.00.00
CLARITHROMYIN BASICS 500 mg Filmtabletten 59943.01.00
9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung
20.09.2004/ 06.08.2012
10. Stand der Information
Januar 2014
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig
V02-00
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