Document: 24.03.2014   Fachinformation (deutsch) change

• 24.03.2014   Fachinformation (deutsch)
• 24.09.2007   Fachinformation (deutsch)

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Wortlaut der_für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

F achinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Clarithromycin Sandoz 250 mg Filmtabletten Clarithromycin Sandoz 500 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Clarithromycin Sandoz 250 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 250 mg Clarithromycin.

Clarithromycin Sandoz 500 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 500 mg Clarithromycin.

Vollständige Auflistung der sonstige Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1

3. Darreichungsform

Filmtablette

Clarithromycin Sandoz 250 mg Filmtabletten Dunkelgelbe, kapselförmige Filmtabletten

Clarithromycin Sandoz 500 mg Filmtabletten Hellgelbe, oval förmige Filmtabletten

4. Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

Clarithromycin Filmtabletten sind bei Erwachsenen und Jugendlichen über zwölf Jahren zur Behandlung der folgenden akuten und chronischen bakteriellen Infektionen indiziert (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

•    bakterielle Pharyngitis

•    akute bakterielle Sinusitis (adäquat diagnostiziert)

•    akute bakterielle Exazerbation einer chronischen Bronchitis (adäquat diagnostiziert)

•    leichte bis mittelschwere ambulant erworbene Pneumonien.

•    leichte bis mittelschwere Infektionen der Haut und des Weichteilgewebes, wie z. B. Follikulitis, Zellulitis und Erysipel

Clarithromycin Filmtabletten können in geeigneter Kombination mit einem zweiten Antibiotikum, in entsprechendem Therapieregimes, und einem geeigneten UlkusTherapeutikum zur Eradikation von Helicobacter pylori bei Patienten mit Helicobacter pylori-assoziierten Ulzera, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Offizielle Empfehlungen zur adäquaten Anwendung von antibakteriellen Arzneimitteln sollen berücksichtigt werden.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung von Clarithromycin hängt vom klinischen Zustand des Patienten ab und ist in jedem Fall vom Arzt festzulegen.

Erwachsene und Jugendliche (12 Jahre und älter):

•    Standarddosierung: Die übliche Dosis beträgt zweimal täglich 250 mg.

•    Behandlung mit hohen Dosen (schwere Infektionen): Bei schweren Infektionen kann die übliche Dosis auf zweimal täglich 500 mg erhöht werden.

Kinder (unter 12 Jahre):

Klinische Studien mit Kindern zwischen 6 Monaten und 12 Jahren wurden mit Clarithromycin Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen durchgeführt. Darum sollen Kinder unter 12 Jahren Clarithromycin als Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen erhalten.

Elimination von Helicobacter pylori bei Erwachsenen:

Bei Patienten mit Gastroduodenalulzera, die durch die Infektion mit H. pylori verursacht wurden, kann Clarithromycin in einer Dosis von zweimal täglich 500 mg angewendet werden. Die allgemeinen Richtlinien zur Eradikation von H. pylori müssen berücksichtigt werden.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion und einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min sollte die Clarithromycin-Dosis halbiert werden, z. B. 1-mal täglich 250 mg oder bei schwereren Infektionen 2-mal täglich 250 mg. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung nicht über 14 Tage hinausgehen.

Dauer der Therapie

Die Dauer der Therapie mit Clarithromycin hängt vom klinischen Zustand des Patienten ab. Die Dauer der Therapie ist in jedem Fall vom Arzt festzulegen.

•    Die übliche Behandlungsdauer beträgt 6 bis 14 Tage.

•    Die Therapie sollte nach dem Abklingen der Symptome mindestens noch 2 Tage fortgesetzt werden.

•    Bei Infektionen durch ß-hämolysierende Streptokokken sollte die Therapiedauer mindestens 10 Tage betragen, um Komplikationen wie rheumatischem Fieber und Glomerulonephritis vorzubeugen.

•    Die Kombinationstherapie zur Eradikation von H. pylori, z. B. mit zweimal täglich 500 mg Clarithromycin (zwei Tabletten zu 250 mg oder eine Tablette zu 500 mg) zusammen mit zweimal täglich 1000 mg Amoxicillin und zweimal täglich 20 mg Omeprazol sollte 7 Tage lang durchgeführt werden: Die allgemeinen Richtlinien zur Eradikation von H. pylori müssen berücksichtigt werden.

Art der Anwendung

Clarithromycin kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, anderen Makrolid-Antibiotika oder einem der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit einem der folgenden Arzneistoffe ist kontraindiziert: Astemizol, Cisaprid, Pimozid und Terfenadin. Dies kann zu einer Verlängerung des QT-Intervalls und Herzrhythmusstörungen einschließlich ventrikulärer Tachyarrhythmien, Kammerflimmern und Torsade de Pointes führen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Ticagrelor oder Ranolazin ist kontraindiziert.

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Ergotamin oder Dihydroergotamin ist kontraindiziert, da dies zu Ergotismus führen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Clarithromycin darf bei Patienten, bei denen eine Verlängerung des QT-Intervalls oder ventrikuläre Herzrhythmusstörungen einschließlich Torsades de pointes aufgetreten sind, nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

Aufgrund des Risikos einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse darf Clarithromycin nicht gleichzeitig mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine), Lovastatin oder Simvastatin, eingenommen werden, da diese im Wesentlichen durch CYP3A4 metabolisiert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Clarithromycin darf bei Patienten, die an schwerem Leberversagen in Verbindung mit einer eingeschränkten Nierenfunktion leiden, nicht angewendet werden.

Wie bei anderen starken CYP3A4-Inhibitoren darf Clarithromycin nicht zusammen mit Colchicin angewendet werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Clarithromycin sollte in der Schwangerschaft, insbesondere in den ersten drei Monaten der Schwangerschaft, nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses vom Arzt verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.6).

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2). Clarithromycin wird hauptsächlich über die Leber ausgeschieden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte das Antibiotikum daher mit Vorsicht verabreicht werden.

Auch bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz sollte Clarithromycin mit Vorsicht gegeben werden.

Es wurden Fälle von letalem Leberversagen (siehe Abschnitt 4.8) beschrieben. Einige der Patienten hatten möglicherweise eine vorbestehende Lebererkrankung oder nahmen weitere hepatotoxische Arzneimittel ein. Die Patienten sollten informiert werden, die Behandlung abzubrechen und sich an ihren Arzt zu wenden, wenn sich Anzeichen oder Symptome einer Lebererkrankung wie z. B. Appetitlosigkeit, Gelbsucht, dunkler Urin, Juckreiz oder Empfindlichkeit des Bauchs entwickeln.

Bei fast allen antibakteriellen Wirkstoffen einschließlich Makrolide wurde eine pseudomembranöse Kolitis berichtet, deren Schweregrad von mild bis lebensbedrohlich reichen kann. Bei der Anwendung fast aller antibakteriellen Wirkstoffe einschließlich Clarithromycin wurde eine Clostridium difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) berichtet, deren Schweregrad von einer leichten Diarrhö bis zu einer letalen Kolitis reichen kann . Durch die Behandlung mit antibakteriellen Wirkstoffen verändert sich die normale Dickdarmflora, was zu einem übermäßigen Wachstum von C. difficile führen kann. Bei allen Patienten, die nach Anwendung eines Antibiotikums eine Diarrhö entwickeln, muss eine CDAD in Betracht gezogen werden. Es ist eine sorgfältige Anamnese erforderlich, da ein Auftreten der CDAD über zwei Monate nach der Verabreichung von antibakteriellen Wirkstoffen berichtet wurde. Deshalb sollte ungeachtet der Indikation eine Unterbrechung der Clarithromycin-Therapie in Betracht gezogen werden. Es sollten mikrobiologische Tests durchgeführt und mit einer geeigneten Behandlung begonnen werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind zu vermeiden.

Nach dem Inverkehrbringen wurde über eine Colchicin-Toxizität bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Colchicin insbesondere bei älteren Patienten berichtet, wobei einige dieser Fälle bei Patienten mit Niereninsuffizienz auftraten. Bei einigen dieser Patienten wurden Todesfälle beschrieben (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten in Bezug auf die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Triazolobenzodiazepinen wie z. B. Triazolam und Midazolam (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsicht ist geboten in Bezug auf die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit anderen ototoxischen Arzneimitteln, insbesondere mit Aminoglykosiden. Die Gleichgewichts- und Hörfunktion sollte während und nach der Behandlung überwacht werden.

Aufgrund des Risikos einer Verlängerung des QT-Intervalls sollte Clarithromycin mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit einer Erkrankung der Herzkranzgefäße, einer schweren Herzinsuffizienz, Hypomagnesiämie, Bradykardie (< 50 Schläge pro Minute) oder bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Arzneimitteln, die mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in Zusammenhang stehen (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten mit angeborener oder nachweisbar erworbener Verlängerung des QT-Intervalls oder mit ventrikulären Arrhythmien in der Anamnese darf Clarithromycin nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Pneumonie: In Anbetracht der sich herausbildenden Resistenz von Streptococcus pneumoniae gegen Makrolide ist es wichtig, dass bei der Verschreibung von Clarithromycin gegen eine ambulant erworbene Pneumonie ein Sensibilitätstest durchgeführt wird. Bei einer stationär erworbenen Pneumonie sollte Clarithromycin in Verbindung mit zusätzlichen geeigneten Antibiotika angewendet werden.

Leichte bis mäßige Haut- und Weichteilinfektionen: Solche Infektionen werden meist durch Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes verursacht, die beide gegen Makrolide resistent sein können. Deshalb ist es wichtig, dass ein Sensibilitätstest durchgeführt wird. In Fällen, in denen keine Beta-Lactam-Antibiotika angewendet werden können (z. B. Allergie), können andere Antibiotika wie beispielsweise Clindamycin das Arzneimittel der ersten Wahl sein. Gegenwärtig sollen Makrolide nur bei einigen Haut- und Weichteilinfektionen eine Rolle spielen, z. B. bei den durch Corynebacterium minutissimum verursachten Infektionen (Erythrasma), Acne vulgaris, Erysipel und in Situationen, in denen eine Penicillinbehandlung nicht angewendet werden kann.

Bei schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen wie z. B. Anaphylaxie, Stevens-JohnsonSyndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse sollte die Clarithromycin-Therapie sofort unterbrochen und dringend mit einer geeigneten Behandlung begonnen werden.

Clarithromycin sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, die gleichzeitig mit einem Induktor des CYP3A4-Enzyms behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Statine): Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Verordnung von Clarithromycin mit and Statinen ist Vorsicht geboten. Bei Patienten welche, gleichzeitig Clarithromycin und Statine einnahmen, wurde über das Auftreten einer Rhabdomyolyse berichtet. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Myopathie überwacht werden. In Situationen, wenn eine gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Statinen nicht vermieden werden kann, wird empfohlen, die niedrigste zugelassene Dosierung der Statine zu verschreiben. Die Verwendung eines anderen Statins, das CYP3A-unabhängig metabolisiert wird (z. B. Fluvastatin), ist in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.5).

Orale Hypoglykämika/Insulin: Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und oralen Hypoglykämika (z. B. Sulfonylharnstoffe) und/oder Insulin kann zu einer signifikanten Hypoglykämie führen. Es wird eine sorgfältige Glukoseüberwachung empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Orale Antikoagulanzien: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin mit Phenprocoumon oder Warfarin besteht das Risiko einer schweren Hämorrhagie sowie eines signifikanten Anstiegs der International Normalized Ratio (INR) und der Prothrombinzeit (siehe Abschnitt 4.5). Wenn Patienten gleichzeitig mit Clarithromycin und oralen Antikoagulanzien behandelt werden, sollten INR und Prothrombinzeiten häufig kontrolliert werden.

Die Anwendung einer antimikrobiellen Therapie wie z. B. Clarithromycin zur Behandlung einer H. pylori-Infektion kann zur Selektion von arzneimittelresistenten Organismen führen.

Die längerfristige Anwendung kann wie auch bei anderen Antibiotika zu einer Kolonisierung mit einer größeren Zahl unempfindlicher Bakterien und Pilze führen. Tritt eine Superinfektion auf, sollte mit einer geeigneten Behandlung begonnen werden

Zu beachten ist auch die Möglichkeit einer Kreuzresistenz zwischen Clarithromycin und anderen Makroliden sowie Lincomycin und Clindamycin

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Einnahme der folgenden Arzneimittel ist aufgrund möglicher schwerwiegender Arzneimittelwechselwirkungen strikt kontraindiziert:

Cisaprid, Pimozid, Astemizol und Terfenadin

Bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und Cisaprid erhielten, wurden erhöhte Cisaprid-Spiegel beobachtet. Dies kann zu einer Verlängerung des QT-Intervalls und Herzrhythmusstörungen einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsades de pointes führen. Ähnliche Wirkungen wurden bei Patienten beschrieben, die gleichzeitig Clarithromycin und Pimozid einnahmen (siehe Abschnitt 4.3).

Es wurde berichtet, dass Makrolide den Terfenadin-Metabolismus verändern, was zu höheren Terfenadin-Spiegeln führt. Dies stand gelegentlich mit Herzrhythmusstörungen wie Verlängerung des QT-Intervalls, ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern und Torsades de pointes in Zusammenhang (siehe Abschnitt 4.3). Bei einer Studie mit 14 gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin und Terfenadin zu einem zwei- bis dreifachen Anstieg des Serumspiegels des sauren Terfenadin-Metaboliten und zu einer Verlängerung des QT-Intervalls, was keine klinisch feststellbare Wirkung zur Folge hatte. Ähnliche Wirkungen wurden bei der gleichzeitigen Einnahme von Astemizol und anderen Makroliden beobachtet.

Ergotamin/Dihydroergotamin

Berichte nach dem Inverkehrbringen lassen darauf schließen, dass die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Ergotamin oder Dihydroergotamin mit einem akuten Ergotismus in Zusammenhang stand, der durch Vasospasmus und Ischämien in den Extremitäten und anderen Geweben einschließlich des Zentralnervensystems gekennzeichnet war. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und diesen Arzneimitteln ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine)Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4), da diese Statine im Wesentlichen durch CYP3A4 metabolisiert werden und die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin deren Plasmakonzentration erhöht, was zu einem erhöhten Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse führt. Bei Patienten welche Clarithromycin gemeinsam mit diesen beiden Statinen einnahmen, wurden Fälle von Rhabdomyolyse gemeldet. Falls die Behandlung mit Clarithromycin nicht vermieden werden kann, muss die Therapie mit Lovastatin oder Simvastatin während des Behandlungsverlaufes unterbrochen werden.

Bei der Verschreibung von Clarithromycin mit Statinen ist Vorsicht angezeigt. In Fällen, wenn eine gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Statinen nicht vermieden werden kann, wird empfohlen, die niedrigste zugelassene Dosierung der Statine zu verschreiben. Die Verwendung eines anderen Statins, das CYP3A-unabhängig metabolisiert wird (z. B. Fluvastatin), ist in Betracht zu ziehen. Die Patienten sollten hinsichtlich der Zeichen und Symptome einer Myopathie sorgfältig überwacht werden.

Colchicin

Colchicin ist ein Substrat sowohl für CYP3A als auch den Efflux-Transporter P-Glykoprotein (Pgp). Von Clarithromycin und anderen Makroliden ist bekannt, dass sie CYP3A und Pgp hemmen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Colchicin kann die Hemmung von Pgp und/oder CYP3A durch Clarithromycin zu einer Erhöhung der systemischen Verfügbarkeit von Colchicin führen (siehe Abschnitt 4.3).

Wirkung anderer Arzneimittel auf Clarithromycin Tabletten

Induktoren von CYP3A (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) können die Metabolisierung von Clarithromycin induzieren. Dies kann zu subtherapeutischen Konzentrationen von Clarithromycin und somit zu einer verminderten Wirksamkeit führen. Weiterhin könnte eine Überwachung der Plasmaspiegel des CYP3A-Induktors nötig sein, da diese wegen der durch Clarithromycin verursachten Hemmung von CYP3A erhöht sein können (siehe auch in den entsprechenden Produktinformationen für den verwendeten CYP3A4-Induktor). Die gleichzeitige Anwendung von Rifabutin und Clarithromycin führte zu einem Anstieg des Rifabutin-Serumspiegels und einer Verringerung im Serumspiegel, verbunden mit einem erhöhten Uveitis-Risiko.

Von den folgenden Arzneimitteln ist bekannt oder wird vermutet, dass sie die Plasmakonzentrationen von Clarithromycin beeinflussen; gegebenenfalls sollten eine Clarithromycin-Dosisanpassung oder alternative Behandlungen in Betracht gezogen werden.

Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin

Starke Induktoren des Cytochrom-P450-Stoffwechselsystems wie z. B. Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin können die Verstoffwechselung von Clarithromycin beschleunigen und so die Plasmaspiegel von Clarithromycin senken, während sie die Plasmaspiegel von 14-OH-Clarithromycin, einem ebenfalls mikrobiologisch aktiven Metaboliten, erhöhen. Da die mikrobiologische Aktivität von Clarithromycin und 14-OH-Clarithromycin bei unterschiedlichen Bakterien unterschiedlich ist, könnte bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Enzyminduktoren die beabsichtigte therapeutische Wirkung beeinträchtigt werden.

Etravirin

Die Clarithromycinspiegel wurden durch Etravirin verringert; die Konzentrationen des aktiven Metaboliten 14-OH-Clarithromycin waren jedoch erhöht. Da 14-OH-Clarithromycin eine verringerte Aktivität gegenüber Mycobacterium avium complex (MAC) aufweist, ist die Aktivität gegen dieses Pathogen insgesamt verändert; daher sollten zur Behandlung des MAC Alternativen zu Clarithromycin in Betracht gezogen werden.

Die gleichzeitige Anwendung von täglich 200 mg Fluconazol und 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin führte bei 21 gesunden Probanden zu einem Anstieg der mittleren minimalen Steady-State-Konzentration (C_min) von Clarithromycin und zu einem Anstieg der AUC (Area Under the Curve) um 33 % bzw. 18 %. Die Steady-State-Konzentrationen des aktiven Metaboliten 14-OH-Clarithromycin wurden nicht signifikant durch die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol beeinflusst. Eine Clarithromycin-Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Ritonavir

Eine pharmakokinetische Studie zeigte, dass die gleichzeitige Anwendung von alle acht Stunden 200 mg Ritonavir und alle 12 Stunden 500 mg Clarithromycin zu einer ausgeprägten Hemmung der Clarithromycin-Verstoffwechselung führte. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir nahm die maximale Konzentration (C_max) von Clarithromycin um 31 %, die minimale Konzentration (C_min) von Clarithromycin um 182 % und die AUC um 77 % zu. Es wurde eine im Wesentlichen komplette Hemmung der Bildung von 14-OH-Clarithromycin festgestellt. Aufgrund der großen therapeutischen Breite von Clarithromycin sollte bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Dosisreduzierung erforderlich sein. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten jedoch die folgenden Dosisanpassungen in Betracht gezogen werden: Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CL_cr) von 30 bis 60 ml/min sollte die Clarithromycin-Dosis um 50 % reduziert werden. Bei Patienten mit CL_cr < 30 ml/min sollte die Clarithromycin-Dosis um 75 % verringert werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ritonavir sollte eine Clarithromycin-Dosis von 1 g/Tag nicht überschritten werden.

Ähnliche Dosisanpassungen sollten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion in Betracht gezogen werden, wenn Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker mit anderen HIV-Proteaseinhibitoren einschließlich Atazanavir und Saquivanir angewendet wird (siehe Abschnitt unten „Bidirektionale Arzneimittelwechselwirkungen“).

Auswirkungen von Clarithromycin auf andere Arzneimittel

CYP3A-basierte Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin, das als CYP3A-Hemmer bekannt ist, und einem Arzneimittel, das hauptsächlich über CYP3A verstoffwechselt wird, kann mit einer Erhöhung der Arzneimittelkonzentrationen in Zusammenhang stehen, die sowohl die therapeutischen als auch die unerwünschten Wirkungen der Begleitmedikation verstärken oder verlängern könnten. Clarithromycin sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, die mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, welche als CYP3A-Enzymsubstrate bekannt sind, insbesondere wenn das CYP3A-Substrat einen engen Sicherheitsspielraum aufweist (z. B. Carbamazepin) und/oder das Substrat weitgehend über dieses Enzym verstoffwechselt wird.

Dosisanpassungen können in Betracht gezogen werden und wenn möglich sollten die Serumkonzentrationen der hauptsächlich über CYP3A verstoffwechselten Arzneimittel bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin erhalten, eng überwacht werden.

Von den folgenden Arzneimitteln oder Arzneimittelklassen ist bekannt bzw. wird vermutet, dass sie über das gleiche CYP3A-Isoenzym verstoffwechselt werden: Alprazolam, Astemizol, Carbamazepin, Cilostazol, Cisaprid, Cyclosporin, Disopyramid, Mutterkornalkaloide, Lovastatin, Methylprednisolon, Midazolam, Omeprazol, orale Antikoagulantien (z. B.

Warfarin), Pimozid, Quinidin, Rifabutin, Sildenafil, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam und Vinblastin. Arzneimittel, mit denen Wechselwirkungen durch ähnliche Mechanismen über andere Isoenzyme innerhalb des Cytochrom-P450-Systems bestehen, sind u. a. Phenytoin, Theophyllin und Valproat.

Antiarrhythmika

Nach der Markteinführung wurde über Torsade de pointes bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Chinidin oder Disopyramid berichtet. Bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und diesen Arzneimitteln sollten Elektrokardiogramme bezüglich einer Verlängerung des QT-Intervalls überwacht werden. Während der Clarithromycin-Therapie sollten die Serumspiegel von Chinidin und Disopyramid überwacht werden.

Nach Markteinführung wurde über Hypoglykämie bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Disopyramid berichtet. Daher sollte bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und Disopyramid der Blutzuckerspiegel überwacht werden.

Orale Antidiabetika/Insulin

Bei gleichzeitiger Einnahme tritt bei bestimmten Antidiabetika wie Nateglinid und Repaglinid ggf. eine Hemmung des CYP3A-Enzyms durch Clarithromycin auf, was zu Hypoglykämie führen kann. Es wird eine sorgfältige Überwachung des Blutzuckerspiegels empfohlen. Omeprazol

Gesunden erwachsenen Probanden wurde Clarithromycin (alle 8 Stunden 500 mg) in Kombination mit Omeprazol (täglich 40 mg) verabreicht. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Omeprazol waren bei der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin erhöht (C_max, AUC_0-24 und t_1/2 erhöhten sich jeweils um 30 %, 89 % bzw. 34 %). Der über 24 Stunden gemittelte gastrale pH-Wert betrug bei alleiniger Gabe von Omeprazol 5,2 und bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin 5,7.

Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil

Jeder dieser Phosphodiesterase-Inhibitoren wird zumindest teilweise über CYP3A verstoffwechselt und CYP3A kann durch gleichzeitig angewendetes Clarithromycin gehemmt werden. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil würde wahrscheinlich zu einer erhöhten systemischen Verfügbarkeit von Phosphodiesterase-Inhibitoren führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin sollte eine Dosisreduzierung von Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil in Betracht gezogen werden.

Theophyllin, Carbamazepin

Ergebnisse von klinischen Studien weisen daraufhin, dass bei gleichzeitiger Anwendung eines dieser Arzneimittel mit Clarithromycin ein geringer, aber statistisch signifikanter (p < D0,05) Anstieg der Plasmakonzentrationen von Theophyllin bzw. Carbamazepin auftrat. Gegebenenfalls sollte eine Dosisreduzierung in Betracht gezogen werden.

Tolterodin

Der primäre Weg der Metabolisierung von Tolterodin erfolgt über die 2D6-Isoform des Cytochroms P450 (CYP2D6). In einer Untergruppe der Population ohne CYP2D6 verläuft der identifizierte Weg der Metabolisierung jedoch über CYP3A. In dieser Untergruppe der Population führt eine Hemmung von CYP3A zu einer signifikant höheren Tolterodin-Serumkonzentration. Bei der Population der Langsam-Metabolisierer kann, wenn CYP3A-Inhibitoren wie z. B. Clarithromycin vorhanden sind, eine Reduzierung der Tolterodin-Dosierung erforderlich sein.

Triazolobenzodiazepine (z. B. Alprazolam, Midazolam, Triazolam)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Midazolam mit Clarithromycin Tabletten (zweimal täglich 250 mg), war die AUC von Midazolam nach intravenöser Anwendung 2,7-fach, nach oraler Anwendung 7-fach erhöht. Die gleichzeitige orale Anwendung von Midazolam und Clarithromycin sollte vermieden werden. Bei gleichzeitiger intravenöser Anwendung von Midazolam muss der Patient streng überwacht werden, um eine Dosisanpassung zu ermöglichen.

Die gleichen Vorsichtsmaßnahmen gelten auch für andere Benzodiazepine, die durch CYP3A verstoffwechselt werden, insbesondere Triazolam und Alprazolam.

Bei Benzodiazepinen, die nicht CYP3A-abhängig verstoffwechselt werden (Tetrazepam, Nitrazepam, Lorazepam) sind klinisch relevante Wechselwirkungen mit Clarithromycin unwahrscheinlich.

Nach dem Inverkehrbringen wurden Arzneimittelwechselwirkungen und Wirkungen auf das ZNS (z. B. Schläfrigkeit und Verwirrung) bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und Triazolam beschrieben. Es wird empfohlen, den Patienten bezüglich verstärkter pharmakologischer Wirkungen auf das ZNS zu überwachen.

Andere Arzneimittelwechselwirkungen

Aminoglykosiden

Vorsicht ist geboten in Bezug auf die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit anderen ototoxischen Arzneimitteln, insbesondere mit Aminoglykosiden (siehe Abschnitt 4.4).

Digoxin

Es wird angenommen, dass Digoxin ein Substrat für den Efflux-Transporter P-Glykoprotein (Pgp) ist. Von Clarithromycin ist bekannt, dass es Pgp hemmt. Wenn Clarithromycin und Digoxin zusammen angewendet werden, kann die Hemmung von Pgp durch Clarithromycin zu einer Erhöhung der systemischen Verfügbarkeit von Digoxin führen. Erhöhte DigoxinSerumkonzentrationen bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und Digoxin erhielten, wurden bei der Überwachung nach dem Inverkehrbringen berichtet. Einige Patienten zeigten klinische Anzeichen, die mit einer Digoxin-Vergiftung konsistent sind, einschließlich potentiell letaler Herzrhythmusstörungen. Wenn Patienten gleichzeitig Digoxin und Clarithromycin erhalten, sollten die Digoxin-Serumkonzentrationen sorgfältig überwacht werden.

Zidovudin

Die gleichzeitige Einnahme von Clarithromycin-Tabletten und Zidovudin bei erwachsenen HIV-Patienten kann eine verminderte Plasmakonzentration von Zidovudin im Steady-State zur Folge haben. Da Clarithromycin die Aufnahme von gleichzeitig verabreichtem oralen Zidovudin zu stören scheint, kann diese Wechselwirkung durch eine um vier Stunden versetzte Einnahme der Clarithromycin- und Zidovudin-Dosen weitgehend vermieden werden. Diese Wechselwirkung tritt nicht bei pädiatrischen HIV-Patienten auf, die eine ClarithromycinSuspension mit Zidovudin oder Dideoxyinosin einnehmen. Diese Wechselwirkung ist unwahrscheinlich, wenn Clarithromycin über eine intravenöse Infusion verabreicht wird.

Phenytoin und Valproat

Es gibt spontane oder veröffentlichte Berichte über Wechselwirkungen von CYP3A-Inhibitoren einschließlich Clarithromycin mit Arzneimitteln, von denen nicht angenommen wird, dass sie über CYP3A verstoffwechselt werden (z. B. Phenytoin und Valproat). Bei gleichzeitiger Anwendung mit Clarithromycin wird empfohlen, die Serumspiegel dieser Arzneimittel zu bestimmen. Es wurde über erhöhte Serumspiegel berichtet.

Bidirektionale Arzneimittelwechselwirkungen

Atazanavir

Sowohl Clarithromycin als auch Atazanavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A, wobei es Belege für eine bidirektionale Arzneimittelwechselwirkung gibt. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin (zweimal täglich 500 mg) mit Atazanavir (einmal täglich 400 mg) führte zu einer 2-fachen Erhöhung der systemischen Verfügbarkeit von Clarithromycin und einer um 70 % verringerten systemischen Verfügbarkeit von 14-OH-Clarithromycin bei einer um 28 % erhöhten AUC von Atazanavir. Aufgrund der großen therapeutischen Breite von Clarithromycin sollte bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Dosisreduzierung erforderlich sein. Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 bis 60 ml/min) sollte die Clarithromycin-Dosis um 50 % reduziert werden. Bei Patienten mit einer

Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min sollte die Clarithromycin-Dosis durch eine geeignete Darreichungsform des Clarithromycins um 75 % verringert werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Proteaseinhibitoren sollte eine Clarithromycin-Dosis von 1000 mg/Tag nicht überschritten werden.

Calcium-Kanal-Blocker

Wegen der Gefahr einer Hypotonie ist Vorsicht geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin und Calciumantagonisten, welche über CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Verapamil, Amlodipin, Diltiazem). Die Plasma-Konzentrationen von Clarithromycin sowie die des Calcium-Kanal-Blockers können aufgrund der Wechselwirkung erhöht sein. Bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und Verapamil einnahmen, wurden Hypotonie, Bradyarrhythmien und Laktatazidose beobachtet.

Itraconazol

Sowohl Clarithromycin als auch Itraconazol sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A, die zu einer bidirektionalen Arzneimittelwechselwirkung führen. Clarithromycin kann die Plasmakonzentrationen von Itraconazol erhöhen, während Itraconazol die

Plasmakonzentrationen von Clarithromycin erhöhen kann. Patienten, die gleichzeitig Itraconazol und Clarithromycin einnehmen, sollten eng in Bezug auf Anzeichen oder Symptome einer verstärkten oder verlängerten pharmakologischen Wirkung überwacht werden.

Saquinavir

Sowohl Clarithromycin als auch Saquinavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A, wobei es Belege für eine bidirektionale Arzneimittelwechselwirkung gibt. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin (zweimal täglich 500 mg) und Saquinavir (Weichgelatinekapseln, dreimal täglich 1200 mg) führte bei 12 gesunden Probanden dazu, dass der Steady-State-AUC-Wert und der C_max-Wert von Saquinavir 177 % bzw. 187 % höher war als bei der alleinigen Verabreichung von Saquinavir. Der AUC-Wert und der C_max-Wert von Clarithromycin lag ca. 40 % höher als bei der alleinigen Verabreichung von Clarithromycin. Wenn die beiden Arzneimittel in den untersuchten Dosen/Darreichungsformen für begrenzte Zeit gleichzeitig eingenommen werden, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Beobachtungen aus Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Weichgelatinekapseln sind nicht unbedingt für die Wirkungen repräsentativ, die sich bei Anwendung von Saquinavir-Hartgelatinekapseln zeigen. Beobachtungen aus Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Saquinavir allein sind nicht unbedingt für die Wirkungen repräsentativ, die bei einer Saquinavir-/Ritonavir-Therapie zu sehen sind. Wenn Saquinavir gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht wird, sollten die möglichen Wirkungen von Ritonavir auf Clarithromycin berücksichtigt werden.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft

Die Sicherheit von Clarithromycin während der Schwangerschaft wurde noch nichtnachgewiesen. Da in Studien an Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen unterschiedliche Ergebnisse gewonnen wurden, können mögliche Nebenwirkungen auf die embryonale und fetale Entwicklung nicht ausgeschlossen werden. Deshalb wird eine Anwendung in der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung empfohlen.

Stillzeit

Die Sicherheit von Clarithromycin bei der Anwendung während des Stillens von Säuglingen wurde noch nicht nachgewiesen. Clarithromycin tritt in die Muttermilch über.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Daten über Auswirkungen von Clarithromycin auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen vor. Bevor sich Patienten an das Steuer eines Fahrzeugs setzen oder Maschinen bedienen, sollte berücksichtigt werden, dass bei Einnahme dieses Medikaments Benommenheit, Schwindel, Verwirrtheit und Desorientierung auftreten können.

4.8 Nebenwirkungen

a.    Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Clarithromycin-Therapie sind sowohl bei erwachsenen als auch bei pädiatrischen Populationen Bauchschmerzen, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und Geschmacksstörungen. Diese Nebenwirkungen weisen gewöhnlich eine milde Intensität auf und sind mit dem bekannten Sicherheitsprofil von MakrolidAntibiotika konsistent (siehe Absatz b in Abschnitt 4.8).

Bei den klinischen Prüfungen gab es bezüglich der Inzidenz dieser gastrointestinalen Nebenwirkungen keinen signifikanten Unterschied zwischen der Patientenpopulation mit und der Patientenpopulation ohne vorbestehende mykobakterielle Infektionen.

b.    Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die Reaktionen, die als zumindest möglicherweise mit Clarithromycin in Zusammenhang stehend angesehen werden, sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit gemäß folgender Konvention dargestellt:Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Systemorga nklasse	Häufig > 1/100 bis < 1/10	Gelegentlich > 1/1.000 bis < 1/100	Sehr selten < 1/10.000	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Infektionen und parasitäre Erkrankung en		Candidiasis, Vaginalinfektion		Pseudomembranöse Kolitis, Erysipel
Blut und Lymphsyste m		Leukopenie, Neutropenie, Eosinophilie		Agranulozytose, Thrombozytopenie
Erkrankung en des Immunsyste ms		allergische Reaktionen		anaphylaktische Reaktion, Angioödem
Stoffwechsel - und Ernährungs störungen		Anorexie, verminderter Appetit

Systemorga nklasse	Häufig > 1/100 bis < 1/10	Gelegentlich > 1/1.000 bis < 1/100	Sehr selten < 1/10.000	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Psychiatrisc he Erkrankung en	Schlaflosigkeit	Angstzustände		psychotische Störung, verwirrter Zustand, Depersonalisation, Depression, Desorientierung, Halluzination, abnorme Träume
Erkrankung en des Nervensyste ms	Dysgeusie, Kopfschmerze n, Geschmacksst örung	Benommenheit, Somnolenz*, Tremor		Krampfanfälle, Ageusie, Parosmie, Anosmie, Parästhesien
Erkrankung en des Ohrs und des Labyrinths		Schwindel, Hörbeeinträchtigun g, Tinnitus		Taubheit
Herzerkran kungen		Verlängerung des QT-Intervalls im Elektrokardiogram m*, Palpitationen		Torsade de pointes*, ventrikuläre Tachykardie*
Gefäßerkra nkungen				Hämorrhagie
Erkrankung en des Gastrointest inaltrakts	Diarrhö*, Erbrechen, Dyspepsie, Übelkeit, Bauchschmerz en	Gastritis, Stomatitis, Glossitis, Blähbauch, Verstopfung, trockener Mund, Aufstoßen, Blähungen		akute Pankreatitis; Zahnverfärbung und Zungenverfärbung,
Leber- und Gallenerkra nkungen	anormale Leberfunktion stests	Cholestase, Hepatitis, Alaninaminotransfe rase erhöht, Aspartataminotrans ferase erhöht, Gamma- Glutamyltransferas e erhöht		Leberversagen* hepatozelluläre Gelbsucht

Systemorga nklasse	Häufig > 1/100 bis < 1/10	Gelegentlich > 1/1.000 bis < 1/100	Sehr selten < 1/10.000	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankung en der Haut und des Unterhautze llgewebes	Ausschlag, Hyperhidrose	Pruritus, Urtikaria,		Stevens-JohnsonSyndrom*, toxische epidermale Nekrolyse*, Arzneimittelausschla g mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Akne
Skelettmusk ulatur- und Bindegeweb serkrankun gen				Myopathie,
Erkrankung en der Nieren und Harnwege				Nierenversagen, interstitielle Nephritis
Allgemeine Erkrankung en und Reaktionen an der Anwendung sstelle		Unwohlsein, Asthenie, Brustschmerz, Schüttelfrost, Müdigkeit
Untersuchu ngen		alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Lactatdehydrogena se im Blut erhöht		International Normalized Ratio erhöht, Prothrombinzeit verlängert, Urinfarbe anormal

* Siehe Abschnitt a)

c. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

In einigen der Berichte über eine Rhabdomyolyse wurde Clarithromycin gleichzeitig mit Statinen, Fibraten, Colchicin oder Allopurinol angewendet (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Nach dem Inverkehrbringen wurden Arzneimittelwechselwirkungen und Wirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS, z. B. Schläfrigkeit und Verwirrung) bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und Triazolam berichtet. Es wird empfohlen, den Patienten bezüglich verstärkter pharmakologischer Wirkungen auf das ZNS zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Spezielle Population: Nebenwirkungen bei immungeschwächten Patienten (siehe Absatz e)

d. Pädiatrische Populationen

Es wurden klinische Prüfungen an Kindern im Alter von 6 Monaten bis 12 Jahren mit einer pädiatrischen Clarithromycin-Suspension durchgeführt. Deshalb sollte bei Kindern unter 12 Jahren die pädiatrische Clarithromycin-Suspension angewendet werden.

Es wird erwartet, dass die Häufigkeit, die Art und der Schweregrad der Nebenwirkungen bei Kindern gleich sind wie bei Erwachsenen.

e. Andere spezielle Populationen

Immungeschwächte Patienten

Bei AIDS-Patienten und Patienten mit anderweitig geschwächtem Immunsystem, die über längere Zeiträume wegen mykobakterieller Infektionen mit Clarithromycin in höheren Dosierungen behandelt wurden, war es oft schwierig, Nebenwirkungen, die möglicherweise mit der Clarithromycin-Therapie zusammenhingen, von zugrundeliegenden Anzeichen der HIV-Erkrankung (HIV: Humanes Immundefizienz-Virus) oder einer interkurrenten Krankheit zu unterscheiden.

Bei erwachsenen Patienten, die mit einer Tagesdosis von 1000 mg bzw. 2000 mg Clarithromycin behandelt wurden, wurden am häufigsten folgende Nebenwirkungen beobachtet: Übelkeit, Erbrechen, Geschmacksstörungen, Bauchschmerzen, Diarrhö, Ausschlag, Blähungen, Kopfschmerzen, Verstopfung, Hörstörungen, Anstieg von Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transferase (SGOT) und Serum-Glutamat-Pyruvat-Transferase (SGPT). Zusätzlich traten mit geringer Häufigkeit u. a. Dyspnoe, Schlaflosigkeit und trockener Mund auf. Die Inzidenzen waren bei mit 1000 mg und 2000 mg behandelten Patienten vergleichbar, aber gewöhnlich 3-bis 4-mal so häufig bei Patienten, die eine Tagesdosis von 4000 mg Clarithromycin erhielten.

Bei diesen immungeschwächten Patienten wurden bei der Auswertung der Laborwerte jeweils die Werte analysiert, die sich außerhalb der schwerwiegend anormalen Werte (d. h. der extremen Ober- bzw. Untergrenze) für den betreffenden Test befanden. Ausgehend von diesen Kriterien wiesen etwa 2 % bis 3 % der Patienten, die täglich 1000 mg oder 2000 mg Clarithromycin erhielten, einen schwerwiegend anormalen SGOT- und SGPT-Anstieg sowie anormal niedrige Leukozyten- und Thrombozytenzahlen auf. Bei einem geringeren Prozentsatz der Patienten in diesen beiden Dosisgruppen waren auch erhöhte Blutharnstoffstickstoff-Werte zu verzeichnen. Bei Patienten, die täglich 4000 mg erhielten, wurde für alle Parameter außer den Leukozyten eine geringfügig höhere Inzidenz anormaler Werte festgestellt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Intoxikation

Aus Berichten geht hervor, dass bei Einnahme großer Mengen von Clarithromycin mit dem Auftreten gastrointestinaler Symptome gerechnet werden muss.. Ein Patient mit einer bipolaren

Störung in der Anamnese nahm 8 Gramm Clarithromycin ein und zeigte danach eine veränderte mentale Verfassung, paranoides Verhalten, Hypokaliämie und Hypoxämie.

Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit Überdosierung auftreten, sollten durch umgehende Beseitigung des noch nicht resorbierten Arzneimittels und entsprechende unterstützende Maßnahmen behandelt werden.

Wie bei anderen Makroliden ist nicht damit zu rechnen, dass Clarithromycin-Serumspiegel durch eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse spürbar beeinflusst werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Clarithromycin ist ein halbsynthetisches Makrolid mit einem 14-gliedrigen Laktonring.

ATC-Code

J01FA09

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Clarithromycin beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Hieraus resultiert zumeist eine bakteriostatische Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Clarithromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

-    Efflux: Eine Resistenz kann durch Erhöhung der Anzahl von Effluxpumpen in der Zytoplasmamembran hervorgerufen werden, von der ausschließlich 14- und 15-gliedrige Makrolide betroffen sind (sog. M-Phänotyp).

-    Veränderung der Zielstruktur: Durch Methylierung der 23S rRNS ist die Affinität zu den ribosomalen Bindungsstellen erniedrigt, wodurch es zur Resistenz gegenüber Makroliden (M), Linkosamiden (L) und Streptograminen der Gruppe B (S_B) kommt (sog. MLS_B-Phänotyp).

-    Die enzymatische Inaktivierung von Makroliden ist nur von untergeordneter klinischer Bedeutung.

Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Clarithromycin mit Azithromycin, Erythromycin bzw. Roxithromycin vor. Beim MLSB-Phänotyp besteht zusätzlich Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz.

Grenzwerte

Die Testung von Clarithromycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Staphylococcus spp.	< 1 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G)	< 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Streptococcus pneumoniae	< 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l

Haemophilus influenzae	< 1 mg/l	> 32 mg/l
Moraxella catarrhalis	< 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Helicobacter pylori	< 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Clarithromycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Clarithromycin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: Dezember 2012):

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.

¹ Resistenzrate bereits bei einmalig vorbehandelten Patienten > 50%. ⁿ Bei Isolaten invasiver Erkrankungen liegt die Resistenzrate unter < 10%.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Clarithromycin wird nach oraler Anwendung schnell und gleichmäßig im Gastrointestinaltrakt -primär im Jejunum - resorbiert, unterliegt aber einem ausgeprägten First-pass Metabolismus. Die absolute Bioverfügbarkeit einer Tablette zu 250 mg Clarithromycin beträgt ungefähr 50 %. Die Resorption wird durch Nahrung leicht verzögert, beeinflusst jedoch nicht das Ausmaß der Bioverfügbarkeit. Deshalb können Clarithromycin Tabletten unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Durch seine chemische Struktur (6-O-Methylerythromycin) ist Clarithromycin weitgehend magensäureunempfindlich. Spitzenplasmakonzentrationen von 1-2 pg/ml Clarithromycin wurden bei Erwachsenen nach Einnahme von 250 mg zweimal täglich beobachtet. Nach der Gabe von 500 mg Clarithromycin zweimal täglich lag die Spitzenplasmakonzentration bei 2,8 pg/ml.

Nach der Anwendung von 250 mg Clarithromycin zweimal täglich erreicht der mikrobiologisch aktive 14-Hydroxy-Metabolit Spitzenplasmakonzentrationen von 0,6 pg/ml. Das Steady-State wird innerhalb von 2 Behandlungstagen erreicht.

Verteilung

Clarithromycin penetriert gut in die verschiedenen Gewebe mit einem berechneten Verteilungsvolumen von 200 - 400 l. Clarithromycin erreicht in manchen Geweben Konzentrationen, die um ein Mehrfaches gegenüber dem Wirkstoffspiegel im Blutkreislauf erhöht sind. Erhöhte Spiegel wurden sowohl in den Tonsillen als auch im Lungengewebe festgestellt. Clarithromycin penetriert auch in die Magenschleimhaut.

Die Plasmaproteinbindung von Clarithromycin beträgt bei therapeutischen Konzentrationen ungefähr 80 % .

Biotransformation und Elimination

Clarithromycin wird schnell und umfassend in der Leber metabolisiert. Der Stoffwechsel erfolgt hauptsächlich über N-Dealkylierung, Oxidation und stereospezifische Hydroxylierung in Position C 14.

Die Pharmakokinetik ist nicht-linear aufgrund der Sättigung des Lebermetabolismus bei hohen Dosen. Die Eliminationshalbwertszeit erhöht sich von 2 - 4 Stunden nach Gabe von 250 mg Clarithromycin zweimal täglich auf 5 Stunden nach Gabe von 500 mg Clarithromycin zweimal täglich.

Die Halbwertszeit des aktiven 14-Hydroxy-Metaboliten liegt zwischen 5 und 6 Stunden.

Nach oraler Gabe von radioaktivem Clarithromycin wurden

70-80 % der Aktivität in den Faeces wiedergefunden. Circa 20-30 % des Clarithromycins werden als unveränderter Wirkstoff im Urin gesammelt. Dieser Anteil ist erhöht, wenn die Dosis gesteigert wird. Niereninsuffizienz erhöht die Clarithromycinspiegel im Plasma, wenn die Dosis nicht reduziert wird.

Die totale Plasma-Clearance wurde berechnet mit ungefähr 700 ml/min, bei einer renalen Clearance von ungefähr 170 ml/min.

Bestimmte Patientengruppen

Einschränkung der Nierenfunktion: Eine eingeschränkte Nierenfunktion führt zu erhöhten Plasmaspiegeln von Clarithromycin und seinem aktiven Metaboliten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In 4-wöchigen Studien an Tieren wurde festgestellt, dass die Toxizität von Clarithromycin von der Dosis und der Behandlungsdauer abhängt. Bei allen Spezies wurden erste Anzeichen einer Toxizität in der Leber beobachtet; dort traten Läsionen bei Hunden und Affen innerhalb von 14 Tagen auf. Die mit dieser Toxizität verbundenen systemischen Wirkstoffkonzentrationen sind im Einzelnen nicht bekannt, aber die toxischen Dosen lagen deutlich über den für Menschen empfohlenen therapeutischen Dosen.

Kardiovaskuläre Fehlbildungen wurden bei Ratten, die mit Dosen von 150 mg/kg/Tag behandelt wurden, beobachtet.

Bei in vitro- und in vivo- Studien mit Clarithromycin wurden keine mutagenen Wirkungen festgestellt.

Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten, dass die Gabe von Clarithromycin bei Dosierung der zweifachen Menge der klinischen Dosis bei Kaninchen (i.v) und bei Dosierung der 10fachen Menge der klinischen Dosis bei Affen (p.o.) zu einer erhöhten Inzidenz von spontanen Aborten führte. Diese Dosen waren maternal toxisch. Bei Studien mit Ratten wurde keine Embryotoxizität oder Teratogenität festgestellt. Bei Mäusen, die Dosierungen, die dem 70fachen der klinischen Dosis entsprachen, erhielten, traten Gaumenspalten mit unterschiedlicher Inzidenz (3 - 30%) auf.

6.    Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstige Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose Croscarmellose-Natrium Magnesiumstearat Povidon K 30

Hochdisperses Siliciumdioxid Talkum

Filmüberzug:

Hyprolose Hypromellose Propylenglycol Sorbitanoleat Chinolingelb (E 104)

Titandioxid (E 171)

Vanillin

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC-Aluminium-Blisterpackungen

11.