FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 60853.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Cypiol Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Filmtablette enthält 35 Mikrogramm Ethinylestradiol und 2 mg Cyproteronacetat.

Sonstige Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette.

Gelbliche / gelbbraune, runde, bikonvexe Tabletten, beidseitig ohne Prägung / Aufschrift.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Cypiol ist angezeigt zur Behandlung von androgenabhängigen Erkrankungen bei Frauen, die eine Hormonbehandlung erfordern:

- Leichte Formen von Hirsutismus.

Hinweis:

Obwohl Cypiol auch empfängnisverhütend wirkt, soll es nicht ausschließlich zur Empfängnisverhütung angewendet werden, sondern nur bei Frauen zum Einsatz kommen, die aufgrund der oben beschriebenen androgen-abhängigen Hauterkrankungen behandelt werden müssen (siehe Abschnitt 4.4 "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung").

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung:

Erster Behandlungszyklus:

Die Behandlung beginnt am 1. Tag des Menstruationszyklus (1. Tag der Menstruation = 1. Tag des Menstruationszyklus). Siehe auch unter "Wechsel von anderen oralen Kontrazeptiva".

Bei Frauen, die amenorrhoisch sind, kann die Behandlung an jedem Tag begonnen werden; in diesem Fall gilt der 1. Behandlungstag als 1. Tag des Menstruationszyklus.

Für die Einnahme gilt folgende Dosierungsempfehlung:

Nach der ersten Einnahme wird 1 Tablette pro Tag über 21 Tage eingenommen.

Anschließend folgt ein einnahmefreies Intervall von 7 Tagen, während dem die Menstruation einsetzt (gewöhnlich 2-3 Tage nach der letzten Tabletteneinnahme).

Nachfolgende Behandlungszyklen:

Nach dem einnahmefreien Intervall von 7 Tagen wird die Einnahme mit der nächsten Packung fortgesetzt, unabhängig davon, ob die Menstruation beendet ist (wie es normalerweise der Fall ist) oder noch anhält.

Die empfängnisverhütende Wirkung setzt mit der Einnahme am 1. Tag des Menstruationszyklus ein und besteht auch während des einnahmefreien Intervalls von 7 Tagen. Die gleichzeitige Anwendung eines anderen hormonalen Empfängnisverhütungsmittels ist nicht erlaubt.

Anwendung nach Entbindung oder Abort:

Im Anschluss an eine Entbindung (oder Fehlgeburt) sollte Cypiol erst nach dem ersten normalen biphasischen Zyklus angewendet werden.

Die Phase nach der Entbindung oder Fehlgeburt bis zur ersten Spontanblutung ist häufig anovulatorisch und der sich danach anschließende Zyklus infolge einer vorzeitigen Ovulation oft verkürzt. Falls Cypiol bereits mit dem Einsetzen der ersten Blutung eingenommen wird, besteht in den ersten 2 Wochen u. U. kein sicherer Konzeptionsschutz, weil es möglicherweise nicht gelingt, diese Ovulation zu unterdrücken.

Erfordern medizinische Gründe einen sofortigen sicheren Konzeptionsschutz, ist daher mit der Einnahme von Cypiol ausnahmsweise bis zum 12. (jedoch nicht vor dem 7.) Tag post partum oder bis zum 5. Tag post abortum zu beginnen, vorausgesetzt, die Frauen stillen nicht.

Wechsel von anderen oralen Kontrazeptiva:

Die Umstellung von kombinierten oralen Kontrazeptiva auf Cypiol sollte direkt am 1. Tag nach Einnahme der letzten wirkstoffhaltigen Tablette erfolgen, spätestens jedoch am 1. Tag nach dem einnahmefreien Intervall (nach der letzten Einnahme der wirkstofffreien Tabletten des zuvor eingenommenen oralen Kontrazeptivums).

Wurde zuvor ein reines Gestagenpräparat angewendet, kann der Wechsel zu jeder Zeit erfolgen (bei Implantaten am Tag der Entfernung und bei Injektionen am Tag der nächsten anstehenden Injektion).

In beiden Fällen sollten die Frauen zusätzlich lokale empfängnisverhütende Methoden während der ersten 7 Einnahmetage anwenden.

Anwendungsfehler:

Wenn die Einnahme einer Cypiol Tablette zur gewohnten Zeit vergessen wurde, muss sie innerhalb von 12 Stunden nachgeholt werden. Bei einem Zeitabstand von mehr als 36 Stunden zur letzten Tablette ist der Konzeptionsschutz nicht mehr zuverlässig. Dennoch sollte die Anwendung aus der angebrochenen Packung fortgesetzt werden, um eine vorzeitige Entzugsblutung zu vermeiden. Die vergessenen Tabletten sind dabei auszulassen und auf keinen Fall mehr einzunehmen. Bis zum Ende des Zyklus müssen andere, nichthormonale Methoden der Kontrazeption angewendet werden (mit Ausnahme der Kalendermethode nach Knaus-Ogino und der Temperaturmethode).

Ausbleiben der Entzugsblutung:

Wenn die Entzugsblutung ausbleibt, darf die Anwendung bis zum Ausschluss einer Schwangerschaft nicht fortgesetzt werden.

Zwischenblutungen:

Bei Zwischenblutungen sollte die Einnahme von Cypiol nicht unterbrochen werden. Leichte Zwischenblutungen (Schmierblutungen) sistieren meist von selbst. Sollte dies nicht der Fall sein, können zusätzlich 0,02-0,04 mg Ethinylestradiol über 4-5 Tage verabreicht werden, jedoch nicht über den 21. Tag der Cypiol-Einnahme hinaus.

Sollten Durchbruchblutungen fortbestehen oder sich wiederholen, ist zum Ausschluss organischer Ursachen eine eingehende Untersuchung mit Ausschabung indiziert.

Das gleiche gilt wenn Durchbruchblutungen in mehreren Zyklen nacheinander oder erstmalig nach Langzeitanwendung von Cypiol auftreten.

Gastrointestinale Beschwerden:

Erbrechen oder Durchfall können die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva infolge der nicht vollständigen Resorption beeinträchtigen. Dennoch sollte die Einnahme der Tabletten aus der angebrochenen Packung fortgesetzt werden. Während der Dauer der Magen-Darm-Beschwerden sowie 7 Tage danach müssen zusätzliche nichthormonelle Verhütungsmethoden (mit Ausnahme der Kalendermethode nach Knaus-Ogino oder der Temperaturmethode) angewendet werden. Erstrecken sich diese 7 Tage über das Ende der aktuellen Packung hinaus, sollte die Einnahme ohne Pause mit den Tabletten aus einer neuen Packung fortgesetzt werden. In diesem Fall ist nicht vor Ende der nächsten Packung mit einer Entzugsblutung zu rechnen. Tritt während der Einnahmepause nach Ende der zweiten Packung keine Entzugsblutung auf, muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden, bevor mit einer neuen Packung begonnen wird. Ist davon auszugehen, dass die gastrointestinalen Beschwerden anhalten, sollten andere Verhütungsmethoden in Betracht gezogen werden.

Art der Anwendung:

Cypiol sollte unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden.

Die Einnahme muss jeden Tag zur gleichen Zeit erfolgen.

Dauer der Behandlung:

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach der Schwere der Erkrankung und dem klinischen Status der Patientin und beträgt gewöhnlich mehrere Monate. Es wird empfohlen, die Behandlung mit Cypiol über mindestens 3-4 Zyklen nach dem vollständigen Abklingen der Symptome fortzusetzen.

Zeigt sich bei Patientinnen mit schwerer Akne nach mindestens 6 Monaten bzw. bei Patientinnen mit Hirsutismus nach mindestens 12 Monaten Behandlung kein oder nur unzureichender Behandlungserfolg, sollte die Behandlung überdacht werden.

FI 4.3 Gegenanzeigen

• Schwangerschaft und Stillzeit, bestehender Schwangerschaftswunsch.

• Schwere Leberfunktionsstörungen, Ikterus oder anhaltender Pruritus während einer früheren Schwangerschaft, Dubin-Johnson-Syndrom, Rotor-Syndrom, vorausgegangene oder bestehende Lebertumoren.

• Eigen- oder Familienanamnese mit bekannter idiopathischer venöser Thromboembolie (VTE) (wobei sich die Familienanamnese auf eine VTE bereits in relativ jungem Alter bei einem Geschwister- oder Elternteil bezieht).

• Bestehende venöse thrombotische oder embolische Ereignisse.

• Bestehende oder frühere arterielle thrombotische embolische Ereignisse.

• Das Vorliegen eines schwerwiegenden Risikofaktors oder multipler Risikofaktoren für venöse oder arterielle Thrombosen kann ebenfalls eine Kontraindikation darstellen (siehe unter Abschnitt 4.4).

• Sichelzellenanämie.

• Bekannte, vermutete oder frühere (sexual-) hormonabhängige Tumoren, (z.B. bestehendes oder behandeltes Mamma- oder Endometriumkarzinom), einschließlich zystische Veränderungen der Brust.

• Schwerer Diabetes mellitus mit Gefäßveränderungen.

• Fettstoffwechselstörungen.

• Vorausgegangener Herpes gestationis.

• Otosklerose mit Verschlechterung während einer früheren Schwangerschaft.

• Ungeklärte abnorme Vaginalblutungen.

• Überempfindlichkeit gegenüber Cyproteronacetat, Ethinylestradiol oder gegenüber einem der sonstigen Bestandteile.

• Migräne accompagné.

• Raucherinnen (siehe unter Abschnitt 4.4).

FK 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vor der Anwendung von Cypiol sollten eine gründliche allgemeine und gynäkologische Untersuchung (einschließlich Brust und Zervixcytologie) durchgeführt und eine sorgfältige Familienanamnese erhoben werden.

Störungen des Gerinnungssystems sind auszuschließen, wenn bei Blutsverwandten bereits im jüngeren Alter thromboembolische Erkrankungen (z.B. tiefe Venenthrombosen, Schlaganfall, Herzinfarkt) aufgetreten sind.

Während der Anwendung sollten diese Untersuchungen in etwa halbjährlichen Abständen wiederholt werden.

Aufgrund des Risikos für eine Feminisierung männlicher Feten muss vor Behandlungsbeginn eine Schwangerschaft unbedingt ausgeschlossen werden.

Warnhinweise:

In seltenen Fällen sind nach der Anwendung von hormonellen Wirkstoffen, wie sie in Cypiol enthalten sind, gutartige und noch seltener bösartige Lebertumoren beobachtet worden, die vereinzelt zu lebensbedrohlichen

Blutungen in der Bauchhöhle führten. Bei Auftreten starker Oberbauchschmerzen, einer Lebervergrößerung oder bei Anzeichen einer Blutung in der Bauchhöhle sollte ein Lebertumor in die Differentialdiagnose mit einbezogen werden.

Cypiol besteht aus dem Gestagen Cyproteronacetat und das Estrogen Ethinylestradiol und wird über 21 aufeinanderfolgende Tage des monatlichen Zyklus angewandt. Es hat daher eine ähnliche Zusammensetzung wie kombinierte orale Kontazeptiva (KOK).

Die Anwendung von kombinierten oralen Kontrazeptiva (KOK) oder von Cypiol birgt ein erhöhtes Risiko für das Auftreten venöser Thromboembolien (VTE), einschließlich tiefer venöser Thrombosen und Lungenembolien, im Vergleich zur Nichtanwendung. Das zusätzliche VTE-Risiko ist während des ersten Jahres einer erstmaligen Anwendung eines KOK am höchsten. Dieses erhöhte Risiko ist niedriger als das VTE-Risiko bei einer Schwangerschaft, das auf 60 Fälle pro 100.000 Schwangerschaften geschätzt wird.

Es kommt nicht immer zu einer vollständigen Genesung von einer solchen Erkrankung; in 1 - 2 % der Fälle führt eine VTE zum Tode. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass die Inzidenz einer VTE bei Anwenderinnen oraler Kontrazeptiva mit niedrigem Estrogengehalt (<50 µg Ethinylestradiol) bei bis zu 40 Fällen pro 100.000 Frauenjahre liegt. Im Vergleich dazu beträgt die Inzidenz bei Nichtanwenderinnen 5 bis 10 Fälle pro 100.000 Frauenjahre.

Bestimmte Faktoren, wie beispielsweise Adipositas (Body-Mass-Index > 30 kg/m²), fortgeschrittenes Alter, eine genetisch bedingte erhöhte Gerinnungsneigung oder die Eigen- oder Familienanamnese einer gesicherten idiopathischen VTE (positive Familienanamnese, d. h. VTE bei Geschwistern oder Eltern in relativ jungen Jahren, siehe unter Abschnitt 4.3 "Gegenanzeigen"), können das Risiko einer Venenthrombose erhöhen. Das Risiko einer VTE kann sich zeitweise auch durch eine längerfristige Immobilisierung, große Operationen, chirurgische Eingriffe an den Beinen oder schwere Traumata zusätzlich erhöhen (siehe "Gründe für das sofortige Absetzen von Cypiol").

In epidemiologischen Studien haben sich Anzeichen dafür ergeben, dass die Inzidenz von VTE bei der Anwendung von Cypiol höher ist, als bei der Anwendung von KOK mit geringem Estrogengehalt (<50 µg).

Die Gruppe von Frauen, die Cypiol zur Behandlung von schwerer Akne oder mittelschwerem Hirsutismus erhalten, umfasst wahrscheinlich auch Patientinnen mit erhöhtem Herz-Kreislauf-Risiko, wie es beispielsweise im Zusammenhang mit einem polyzystischen Ovarialsyndrom besteht.

Epidemiologische Studien haben die Anwendung von KOK außerdem mit einem erhöhten Risiko einer arteriellen Thromboembolie (Myokardinfarkt, transiente ischämische Attacke) in Verbindung gebracht. Bestimmte Faktoren wie Rauchen, Adipositas, Herz-Kreislauf-Erkrankung, Hypertonie, Diabetes und Migräne können das Risiko arterieller thromboembolischer Ereignisse erhöhen. Dieses Risiko einer arteriellen Thrombose unter Anwendung oraler Kontrazeptiva steigt mit zunehmendem Alter und wird durch Rauchen zusätzlich erhöht.

In zahlreichen epidemiologischen Studien wurde über das Risiko des Auftretens von Ovarial-, Endometrium-, Cervix- sowie Mammakarzinomen unter der Einnahme kombinierter oraler Kontrazeptiva berichtet. Es ist nachgewiesen, dass kombinierte orale Kontrazeptiva einen deutlichen Schutz gegen Ovarial- und Endometriumkarzinome bieten.

Verschiedene Studien berichteten bei Langzeitanwendung kombinierter oraler Kontrazeptiva über ein erhöhtes Risiko eines Cervixkarzinoms, allerdings bestehen hier nach wie vor widersprüchliche Meinungen darüber, inwieweit diese Erkrankung auf das Sexualverhalten und andere Faktoren zurückzuführen ist.

Eine Metaanalyse, in die 54 epidemiologischen Untersuchungen eingingen, ergab ein geringfügig erhöhtes relatives Risiko (RR = 1,24) für die Diagnose Brustkrebs bei Frauen, die zurzeit kombinierte orale Kontrazeptiva anwenden. Das beobachtete erhöhte Risikoprofil kann auf eine frühere Diagnosestellung von Brustkrebs bei Anwenderinnen von kombinierten oralen Kontrazeptiva, die biologischen Wirkungen dieser Arzneimittel oder eine Kombination aus beidem zurückzuführen sein. Zusätzlich diagnostizierte Brustkrebserkrankungen bei Frauen, die ein kombiniertes orales Kontrazeptivum einnehmen bzw. in den vergangenen 10 Jahren eingenommen haben, sind eher auf die Brust begrenzt verglichen mit Frauen, die niemals ein kombiniertes orales Kontrazeptivum eingenommen haben.

Bei Frauen, die ein kombiniertes orales Kontrazeptivum einnehmen oder in den vergangenen 10 Jahren eingenommen haben ist diagnostizierter Brustkrebs tendenziell auf die Brust lokalisiert verglichen mit Frauen, die noch nie Kombinationspräparate zur oralen Kontrazeption eingenommen haben.

Bei Frauen unter 40 Jahren tritt Brustkrebs selten auf, unabhängig davon, ob sie kombinierte orale Kontrazeptiva einnehmen oder nicht. Während das generelle Risiko mit zunehmendem Alter ansteigt, ist die zusätzliche Zahl von Brustkrebsdiagnosen bei gegenwärtiger oder kurz zurückliegender Einnahme eines KOK im Verhältnis zum Gesamtrisiko gering.

Der wichtigste Risikofaktor für Brustkrebs bei Anwenderinnen kombinierter oraler Kontrazeptiva ist das Alter, in dem die Frauen das KOK absetzen – je höher das Alter beim Absetzen des KOK, desto höher die diagnostizierte Brustkrebsrate. Die Dauer der Anwendung spielt hierbei eine geringere Rolle. Das erhöhte Risiko reduziert sich allmählich im Verlauf von 10 Jahren nach Absetzen des KOK, so dass nach 10 Jahren kein erhöhtes Risiko mehr festzustellen ist.

Die Möglichkeit eines erhöhten Brustkrebsrisikos unter einem KOK sollte mit der Patientin besprochen und gegen die positiven Effekte abgewogen werden. Hierbei sollte der deutliche Schutz, den ein KOK gegen andere Krebserkrankungen bietet, in Betracht gezogen werden (z. B. Ovarial- und Endometriumkarzinom).

Gelegentlich kann es unter der Einnahme von Cypiol zur Verschlechterung bestimmter chronischer Erkrankungen kommen (siehe Vorsichtsmaßnahmen).

Gründe für das sofortige Absetzen von Cypiol:

• Migräneartige Kopfschmerzen, die erstmalig oder verstärkt auftreten oder ungewohnt häufig oder ungewohnt stark auftretende Kopfschmerzen.

• Akute Seh- oder Hörstörungen oder andere Wahrnehmungsstörungen.

• Erste Anzeichen von Thrombophlebitiden oder thromboembolischen Erscheinungen (z. B. ungewohnte Schmerzen oder Schwellungen in einem oder beiden Beinen, stechende Schmerzen beim Atmen oder Husten unklarer Ursache). Schmerz- und Engegefühl im Brustraum.

• Sechs Wochen vor einer geplanten größeren Operation (z. B. im Bauchraum oder orthopädisch), jeglicher chirurgische Eingriff an den Beinen, ärztliche Behandlung von Varizen oder längere Immobilisierung, z. B. nach Unfällen oder einer Operation. Mit der Einnahme darf nicht früher als 2 Wochen nach vollständiger Mobilisierung wieder begonnen werden. Im Falle einer Notoperation ist in der Regel eine Thromboseprophylaxe, z. B. mit Heparin subkutan, angezeigt.

• Auftreten von Gelbsucht, Hepatitis oder generalisiertem Pruritus.

• Zunahme epileptischer Anfälle.

• Stärkerer Blutdruckanstieg.

• Einsetzen von schweren Depressionen.

• Starke Oberbauchschmerzen oder Lebervergrößerung.

• Deutliche Verschlechterung von Erkrankungen, die sich bekanntermaßen während der Anwendung von hormonalen Empfängnisverhütungsmitteln oder während einer Schwangerschaft verschlimmern.

• Schwangerschaft ist ein Grund für ein sofortiges Absetzen, weil einige Untersuchungen darauf schließen lassen, dass orale Kontrazeptiva, die in der frühen Schwangerschaft eingenommen werden, möglicherweise das Risiko fetaler Fehlbildungen leicht erhöhen. Andere Untersuchungen bestätigen dies wiederum nicht. Die Möglichkeit kann deshalb nicht ausgeschlossen werden, das Risiko scheint aber sehr gering.

Vorsichtsmaßnahmen:

In folgenden Fällen ist während der Einnahme eines oralen Kontrazeptivums eine sorgfältige Überwachung durch den Arzt erforderlich. Eine Verschlechterung oder das erstmalige Auftreten eines dieser Krankheitsbilder zeigt an, dass ein sofortiges Absetzen von Cypiol erforderlich sein kann:

Diabetes mellitus bzw. Neigung zu Diabetes mellitus (z. B. ungeklärte Glykosurie), Hypertonie, Varikosis, frühere Phlebitis, Otosklerose, multiple Sklerose, Epilepsie, Porphyrie, Tetanie, Leberfunktionsstörungen, Chorea (Chorea minor Sydenham), Nierenfunktionsstörungen, familiär aufgetretene Gerinnungsstörungen, Adipositas, Endometriose, Brustkrebs in der Familiengeschichte und gutartige Brusterkrankung in der Krankengeschichte der Patientin, Depressionen in der Krankengeschichte, systemischer Lupus erythematodes, Uterusfibrom, Kontaktlinsenunverträglichkeit, Migräne, Gallensteine, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Chloasma, Asthma bzw. alle Erkrankungen, die sich bekanntermaßen während einer Schwangerschaft verschlechtern können.

Auch Frauen über 40 Jahre und Frauen mit vorausgegangenen Venenentzündungen sollten besonders überwacht werden.

Es ist zu beachten, dass Chloasmen sich durch die Anwendung von ultraviolettem Licht zur Aknebehandlung oder durch intensive Sonneneinstrahlung verschlechtern können.

Cypiol wirkt bei regelmäßiger Einnahme empfängnisverhütend. Unregelmäßige Einnahme kann zu Unregelmäßigkeiten im Menstruationszyklus führen. Es ist äußerst wichtig, Cypiol regelmäßig einzunehmen, um diese Unregelmäßigkeiten zu vermeiden und um eine Schwangerschaft zu verhindern (wegen der möglichen Wirkung von Cyproteronacetat auf das Ungeborene).

Cypiol unterdrückt die Ovulation und verhindert dadurch die Konzeption. Patientinnen, die Cypiol anwenden, dürfen daher keinesfalls ein zusätzliches hormonelles Empfängnisverhütungsmittel anwenden, da dies zu einer Überdosierung mit Hormonen führt und für einen effektiven Konzeptionsschutz nicht erforderlich ist.

Bei einigen Frauen kann nach Absetzen von Cypiol eine Amenorrhoe oder Oligomenorrhoe auftreten, insbesondere wenn diese Krankheitsbilder bereits vor der Einnahme bestanden. Die Patientinnen sind auf diese Möglichkeit hinzuweisen.

Wenn Hirsutismus kürzlich aufgetreten ist oder sich in der letzten Zeit wesentlich verschlechtert hat, müssen die Ursachen hierfür (Androgen-produzierender Tumor, Störung der Enzyme der Nebennierenrinde) differenzialdiagnostisch abgeklärt werden.

Zwischen der erfolgreichen Behandlung einer viralen Hepatitis und dem Beginn der Einnahme oraler Kontrazeptiva sollten 6 Monate liegen.

Cypiol enthält Lactose und Sucrose.

Patientinnen, mit der seltenen hereditären Galactoseintoleranz, Fructoseintoleranz, Lactase-Mangel, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel, sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Besondere Vorsichtsmassnahmen bei Erbrechen und/oder Durchfall:

Kommt es innerhalb von 4 Stunden nach Einnahme der Tabletten zu Erbrechen und/oder Durchfall, ist der Wirkstoff möglicherweise noch nicht ausreichend resorbiert. In diesem Fall gelten die in Abschnitt 4.2, "Anwendungsfehler", aufgeführten Anweisungen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Leberenzym-Induktoren wie Barbiturate, Primidon, Phenobarbital, Phenytoin, Phenylbutazon, Rifampicin, Carbamazepin und Griseofulvin können die empfängnisverhütende Wirksamkeit von Cypiol beeinträchtigen. Frauen unter Langzeitbehandlung mit Leberenzym-Induktoren sollten eine andere Methode der Empfängnisverhütung anwenden. Auch die Einnahme von Antibiotika kann die empfängnisverhütende Wirkung von Cypiol herabsetzen, möglicherweise über eine Veränderung der Darmflora.

Frauen, die kurzfristig Enzyminduktoren und Breitband-Antibiotika erhalten, sollten während dieser Zeit und noch 7 Tage darüber hinaus zusätzliche, nichthormonelle Empfängnisverhütungsmethoden (mit Ausnahme der Kalendermethode nach Knaus-Ogino oder der Temperaturmethode) anwenden. Erstrecken sich diese 7 Tage über das Ende der aktuellen Cypiol-Packung hinaus, dann sollte die Einnahme aus der nächsten Cypiol-Packung ohne eine 7-Tägige Unterbrechung angeschlossen werden.

In diesem Fall ist nicht vor Ende der nächsten Packung mit einer Entzugsblutung zu rechnen. Tritt während der Einnahmepause nach Ende der zweiten Packung keine Entzugsblutung auf, muss die Möglichkeit einer Schwangerschaft ausgeschlossen werden, bevor die Einnahme mit der nächsten Packung fortgesetzt wird.

Die Möglichkeit einer Einschränkung der empfängnisverhütenden Wirkung von Cypiol bei gleichzeitiger Einnahme oraler Tetrazykline kann nicht ausgeschlossen werden, obwohl hierfür kein Nachweis besteht. Aus diesem Grund ist es ratsam, bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln dieser Klasse zusätzliche nichthormonelle Methoden der Empfängnisverhütung (mit Ausnahme der Kalendermethode nach Knaus-Ogino oder der Temperaturmethode) anzuwenden, da bei Einnahme von Cypiol ein besonders hohes Maß an Schutz gewährleistet sein muss. Bei Einnahme von Rifampicin sollten die zusätzlichen empfängnisverhütenden Maßnahmen über 4 Wochen nach Absetzen der Therapie weitergeführt werden, selbst wenn nur eine kurze Behandlung erfolgt ist.

Cypiol beeinträchtigt die Wirksamkeit der folgenden Substanzklassen: Antikoagulanzien, Antidiabetika, Lipidsenker (Bezafibrat, Clofibrat, Etofibrat), Antihypertensiva und Antidepressiva (erhöhte Toxizität). Die Wirksamkeit von Glukokortikoiden, Theophyllin, Diazepam und Chlordiazepoxid kann verstärkt werden.

Infolge des Einflusses von Cypiol auf die Glukosetoleranz kann sich der Bedarf an oralen Antidiabetika oder Insulin ändern.

Frauen, die Cypiol einnehmen sollten nicht gleichzeitig mit einem Johanniskrautpräparat (Hypericum perforatum) behandelt werden, da hierdurch die kontrazeptive Wirkung möglicherweise beeinträchtigt werden kann.

Bei der Auswertung bestimmter Labortests ist der Einfluss oraler Kontrazeptiva zu berücksichtigen: Tests zur Bestimmung der Hormonspiegel, Gerinnungsparameter und Leberfunktion.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Kontraindiziert.

Tierstudien haben gezeigt, dass bei männlichen Föten eine Feminisierung auftreten könnte, wenn während der Phase der Embryogenese, in der die Differenzierung der äußeren Genitalien erfolgt, Cyproteronacetat verabreicht wird. Obwohl die Ergebnisse dieser Studien nicht unbedingt für den Menschen relevant sind, ist eine Schwangerschaft eine absolute Kontraindikation für die Behandlung mit Cypiol und muss vor Beginn einer Behandlung ausgeschlossen werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Cypiol hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Die Blutsenkungsgeschwindigkeit kann erhöht sein. Eine Erhöhung der Serumspiegel von Kupfer, Eisen und alkalischer Leukozytenphosphatase wurde ebenfalls beobachtet.

Selten (>1/10.000, <1/1000): Störung des Folsäure- oder Tryptophanstoffwechsels kann auftreten.

Psychiatrische Erkrankungen:

Selten (>1/10.000, <1/1000): depressive Verstimmung.

Erkrankungen des Nervensystems:

Selten (>1/10.000, <1/1000): Kopfschmerz.

Augenerkrankungen:

In Einzelfällen wurde unter der Einnahme oraler Kontrazeptiva eine schlechtere Verträglichkeit von Kontaktlinsen beobachtet. Kontaktlinsenträgerinnen, bei denen eine Veränderung der Verträglichkeit auftritt, sollten von einem Augenarzt untersucht werden.

Herzerkrankungen:

Selten (>1/10.000, <1/1000): zerebraler Infarkt und Herzinfarkt, subarachnoide Blutungen (und möglicherweise Symptome einer Thromboembolie), Hypertonie.

Gefäßerkrankungen:

Selten (>1/10.000, <1/1000): Unter Anwendung von Cypiol besteht ein erhöhtes allgemeines Risiko für arterielle und venöse thromboembolische Erkrankungen (siehe unter Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Selten (>1/10.000, <1/1000): Magenverstimmung, Übelkeit, Erbrechen.

Leber- und Gallenerkrankungen:

Selten (>1/10.000, <1/1000): Cholelithiasis, Cholestase (einschließlich cholestatischer Ikterus).

Sehr selten (<10.000): Lebertumoren (nach Langzeitanwendung).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Gelegentlich (>1/1000, <1/100): Bei prädisponierten Frauen kann Cypiol Überempfindlichkeitsreaktionen auslösen.

Cypiol kann bei entsprechend prädisponierten Frauen vereinzelt zu Chloasma führen, das sich bei Sonneneinwirkung verschlechtert. Diese Frauen sollten eine längere Sonneneinstrahlung vermeiden.

Weiter Nebenwirkungen, die unter Langzeitbehandlung mit oralen Estrogen-Progesteron-Präparaten auftreten können, sind Ödeme, Hautausschläge und Pruritus.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Selten (>1/10.000, <1/1000): Spannungsgefühl in den Brüsten, veränderte Libido.

Vereinzelt wurde über Galaktorrhoe und Brustvergrößerung berichtet.

Erhöhte Neigung zu vaginalen Candidosen, unspezifischer Ausfluss.

Menstruationsstörungen:

• Verminderung der Menstruationsblutung:
  Dies ist nicht ungewöhnlich, sondern bei einigen Patientinnen zu erwarten.

• Ausbleiben der Menstruationsblutung:
  Gelegentlich kann es zu einem Ausbleiben der Entzugsblutung kommen. Bei korrekter Einnahme der Tabletten ist eine Schwangerschaft unwahrscheinlich. Dennoch muss die Möglichkeit einer Schwangerschaft vor Beginn der nächsten Packung ausgeschlossen werden, falls während der Einnahmepause keine Blutung auftritt.

• Zwischenblutungen:
  Gelegentlich kommt es insbesondere innerhalb der ersten Einnahmezyklen unter der Einnahme von Cypiol zu Schmier- oder stärkeren Zwischenblutungen, die in der Regel spontan aufhören. Die Einnahme von Cypiol sollte auch dann fortgesetzt werden, wenn unregelmäßige Blutungen auftreten. Bei Fortbestand der unregelmäßigen Blutungen ist es angezeigt, das Vorliegen einer organischen Ursache durch entsprechende diagnostische Maßnahmen, die auch eine Ausschabung des Uterus beinhalten können, auszuschließen. Dies gilt auch bei regelmäßig auftretenden Schmierblutungen in mehreren aufeinanderfolgenden Einnahmezyklen oder beim erstmaligen Auftreten einer Schmierblutung nach längerer Einnahme von Cypiol.

Allgemeine Erkrankungen:

Selten (>1/10.000, <1/1000): Gewichtsveränderungen.

Einfluss auf Laborwerte:

Orale Kontrazeptiva können die Ergebnisse bestimmter Labortests, einschließlich biochemische Leber-, Schilddrüsen-, Nebennierenrinden- und Nierenfunktionsparameter, Plasmaspiegel von Trägerproteinen und Lipid-/Lipoproteinfraktionen, Parameter des Kohlenhydratstoffwechsels, der Blutgerinnung und der Fibrinolyse, beeinflussen. Das Laborpersonal sollte deshalb bei notwendigen Labortests über die Einnahme eines oralen Kontrazeptivums informiert werden.

Weitere Informationen siehe unter Abschnitt 4.4, "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung".

FO 4.9 Überdosierung

Eine Überdosierung kann zu Übelkeit, Erbrechen und bei Frauen zu Entzugsblutungen führen. Es gibt keine spezifischen Antidote. Im Fall einer Überdosierung ist eine symptomatische Behandlung durchzuführen.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiandrogene und Estrogene, Cyproteron und Estrogen

ATC-Code: G03HB01

Cypiol blockiert die Androgenrezeptoren und reduziert durch einen negativen Feedback-Effekt auf die Hypothalamus-Hypophysen-Ovarien-Achse und die Hemmung der an der Androgensynthese beteiligten Enzyme auch die Androgensynthese.

Obwohl Cypiol auch empfängnisverhütend wirkt, sollte es nicht ausschließlich zur Empfängnisverhütung angewendet werden, sondern nur bei Frauen zum Einsatz kommen, die aufgrund der oben beschriebenen androgen-abhängigen Hauterkrankungen behandelt werden müssen.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Cyproteronacetat:

Cyproteronacetat wird nach oraler Gabe in einem weiten Dosisbereich vollständig resorbiert. Die Einnahme von Cypiol führt nach 1,6 Stunden zu einem maximalen Serumspiegel von 15 ng Cyproteronacetat/ml. Danach sinken die Serumkonzentrationen von Cyproteronacetat in zwei Phasen mit Halbwertszeiten von 0,8 Stunden und 2,3 Tagen ab. Die totale Clearance von Cyproteronacetat aus dem Serum beträgt 3,6 ml/min/kg.

Cyproteronacetat wird über verschiedene Abbauwege metabolisiert, unter anderem über Hydroxylierungs- und Konjugationsschritte. Der Hauptmetabolit im menschlichen Plasma ist das 15b-Hydroxy-Derivat.

Ein Teil der verabreichten Dosis wird unverändert über die Galle ausgeschieden. Der überwiegende Dosisanteil wird in Form von Metaboliten über die Niere und die Galle in einem Verhältnis von 3 : 7 mit einer Halbwertszeit von 1,9 Tagen ausgeschieden. Die Elimination der Metabolite aus dem Plasma erfolgt mit einer vergleichbaren Geschwindigkeit (Halbwertszeit von 1,7 Tagen).

Cyproteronacetat wird nahezu ausschließlich an Plasmaalbumin gebunden. Etwa 3,5 – 4,0 % des Cyproteronacetats liegen in freier Form vor.

Da die Proteinbindung unspezifisch ist, haben Veränderungen des Sexualhormonbindenden-Globulin (SHBG)- Spiegels keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Cyproteronacetat.

Aufgrund der langen Halbwertszeit der terminalen Eliminationsphase aus dem Plasma (Serum) und der täglichen Einnahme, akkumuliert Cyproteronacetat innerhalb eines Behandlungszyklus. Mittlere maximale Serumspiegel von Cyproteronacetat nehmen von 15 ng/ml (Tag 1) auf 21 ng/ml bzw. 24 ng/ml am Ende des 1. bzw. 3. Behandlungszyklus zu. Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve stieg um das 2,2-fache (Ende 1. Behandlungszyklus) bzw. 2,4-fache (Ende 3. Behandlungszyklus).

Steady-State-Bedingungen wurden nach ungefähr 16 Tagen erreicht. Während Langzeitbehandlung akkumuliert Cyproteronacetat im Laufe der Behandlungszyklen um den Faktor 2.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Cyproteronacetat ist fast vollständig (88 % der verabreichten Dosis). Die relative Bioverfügbarkeit von Cyproteronacetat, verglichen mit einer wässrigen mikrokristallinen Suspension, betrug 109 %.

Ethinylestradiol:

Oral verabreichtes Ethinylestradiol wird rasch und vollständig resorbiert. Nach einmaliger Einnahme von Cypiol werden nach 1,7 Stunden maximale Ethinylestradiol-Serumspiegel von etwa 80 pg/ml erreicht.

Danach sinken die Ethinylestradiol-Konzentrationen im Plasma in zwei Phasen mit Halbwertszeiten von 1-2 Stunden und ca. 20 Stunden ab.

Aus analytischen Gründen können diese Parameter nur für höhere Dosierungen berechnet werden.

Für Ethinylestradiol wurde ein scheinbares Verteilungsvolumen von etwa 5 l/kg und eine metabolische Clearance aus dem Plasma von etwa 5 ml/min/kg ermittelt.

Ethinylestradiol wird in hohem Ausmaß, aber nicht spezifisch, an Serumalbumin gebunden. 2 % Ethinylestradiol liegen in freier Form vor.

Während der Resorption und der ersten Passage durch die Leber wird Ethinylestradiol metabolisiert, woraus sich eine verminderte absolute und variable orale Bioverfügbarkeit ergibt.

Unverändertes Ethinylestradiol wird nicht ausgeschieden. Die Metaboliten von Ethinylestradiol werden über die Niere und Galle in einem Verhältnis von 4 : 6 mit einer Halbwertszeit von etwa 1 Tag ausgeschieden.

Entsprechend der Halbwertszeit der terminalen Dispositionsphase von Ethinylestradiol aus dem Plasma und der täglichen Einnahme werden Steady-State-Plasmaspiegel nach 3-4 Tagen erreicht und sind im Vergleich zur Einmalgabe um 30-40 % höher. Die relative Bioverfügbarkeit von Ethinylestradiol, verglichen mit einer wässrigen mikrokristalline Suspension, war nahezu vollständig.

Die systemische Bioverfügbarkeit von Ethinylestradiol könnte durch andere Arzneistoffe in beiden Richtungen beeinflusst werden.

Bei wiederholter Einnahme induziert Ethinylestradiol die hepatische Synthese von SHBG und kortikosteroidbindendem Globulin (CBG). Das Ausmaß der SHBG-Induktion ist jedoch abhängig von der chemischen Struktur und der Dosis des gleichzeitig verabreichten Gestagens. Unter der Behandlung mit Ethinylestradiol wurde ein Anstieg der SHBG-Spiegel von etwa 100 nmol/l auf 300 nmol/l und der CBG-Spiegel von etwa 50 µg/ml auf 95 µg/ml beobachtet.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Anerkannte first-line Tests zur Genotoxizität, die mit Cyproteronacetat durchgeführt wurden, zeigten in der Regel negative Ergebnisse. Andere Tests zeigten dagegen, dass Cyproteronacetat in Leberzellen von Ratten und Affen DNA-Addukte ausbilden (und die DNA-Reparatur-Aktivität erhöhen) kann. Dies traf auch für frisch isolierte humane Hepatozyten zu. Die DNA-Adduktbildung trat bei Expositionen auf, die bei der empfohlenen Dosierung für Cyproteronacetat zu erwarten sind. In-vivobei der Ratte war eine Folge der Behandlung mit Cyproteronacetat das gehäufte Auftreten von fokalen, möglicherweise prä-neoplastischen Veränderungen von zellulären Enzymen bei weiblichen Ratten. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist im Augenblick unklar. Bisher gibt es keine Anhaltspunkte, dass die Häufigkeit von Lebertumoren beim Menschen erhöht ist.

Darüber hinaus liegen keine präklinischen Daten zur Sicherheit vor, die für den verordnenden Arzt von Bedeutung sein könnten und welche nicht bereits in anderen Abschnitten der Fachinformation aufgeführt sind.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Sonstige Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Povidon K30

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Filmüberzug:

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Indigocarmin, Aluminiumsalz (E132)

Eisen(III)–hydroxid-oxid x H₂O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Chinolingelb (E104)

Schellack

Carnaubawachs

Gebleichtes Wachs

Sucrose.

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

FX 6.4 Besondere Lagerungshinweise

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium/PVC/PVDC Blisterpackung mit 21 Tabletten.

Jede Packung enthält 21, 63 oder 126 Tabletten.

F4 6.6 Hinweise für die Handhabung

Keine speziellen Hinweise.

FZ 7. Pharmazeutischer Unternehmer

Douglas Pharma UK Limited

Thames House

Wellington Street

London, SE18 6NZ

Vereinigtes Königreich

F5 8. Zulassungsnummer

60853.00.00

F6 9. Datum der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig