^{Fachinformation}

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

ClomHEXAL 50 mg Tabletten

Wirkstoff: Clomifencitrat

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Tablette enthält 50 mg Clomifencitrat

Sonstige Bestandteile: Enthält Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Weiße, runde, beidseitig gewölbte Tablette mit einseitiger Bruchkerbe

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Bei Frauen mit Kinderwunsch und funktioneller weiblicher Sterilität als Folge einer normoprolaktinämischen hypothalamisch-hypophysären Dysfunktion, wie Lutealinsuffizienz, anovulatorische Zyklen und Amenorrhoe mit nachweisbarer endogener Estrogenproduktion und normalen oder niedrigen FSH-Spiegeln.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Die Behandlung mit ClomHEXAL 50 mg Tabletten darf nur unter Kontrolle eines Arztes durchgeführt werden. Dosierung sowie Beginn und Dauer der Therapie werden vom behandelnden Arzt festgelegt und dürfen keinesfalls überschritten werden.

Die empfohlene Dosierung beträgt im ersten Behandlungszyklus eine Tablette täglich über 5 Tage. Die Tablette soll unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Falls eine weitere Therapie erforderlich ist, bestimmt der behandelnde Arzt den Zeitpunkt und die Dosierung für eine erneute Anwendung von ClomHEXAL 50 mg Tabletten. Zur Vermeidung einer unbeabsichtigten Verabreichung von ClomHEXAL 50 mg Tabletten während der Frühschwangerschaft sollte während sämtlicher Behandlungszyklen die Basaltemperatur aufgezeichnet und die Patientin sorgfältig auf eine erfolgte Ovulation hin untersucht werden.

Die empfohlene Dosis für den ersten Zyklus der Behandlung mit ClomHEXAL 50 mg Tabletten ist 50 mg (1 Tablette) täglich über 5 Tage. Die Therapie kann bei Patientinnen, die längere Zeit keine Menstruation hatten, zu jedem beliebigen Zeitpunkt beginnen. Falls eine Entzugsblutung durch Progesteron ausgelöst wurde oder eine spontane Menstruation vor Behandlungsbeginn erfolgte, sollte die Therapie mit ClomHEXAL 50 mg Tabletten am oder um den 5. Zyklustag begonnen werden. Wenn die Ovulation mit dieser Dosis ausgelöst werden kann, ist eine Dosiserhöhung in den folgenden Zyklen der Behandlung nicht notwendig.

Wenn die Ovulation nach dem ersten Zyklus der Therapie nicht erfolgt zu sein scheint, sollte ein zweiter Zyklus mit einer Dosis von 100 mg pro Tag (2 Tabletten ClomHEXAL 50 mg Tabletten, verabreicht als Einzeldosis) über 5 Tage erfolgen. Dieser Zyklus sollte ca. 30 Tage nach dem ersten beginnen. Eine Steigerung der Dosis oder der Dauer der Therapie über 100 mg pro Tag über 5 Tage sollte nicht erfolgen.

Viele Patientinnen reagieren auf eine Therapie mit 50 mg Clomifen täglich über 5 Tage. Um die empfohlene Dosis bei Beginn der Behandlung festzulegen, muss die Wirksamkeit gegenüber den potenziellen Nebenwirkungen abgeschätzt werden. Es muss z. B. bedacht werden, dass Untersuchungen zur Behandlung mit Clomifen vorhanden sind, die belegen, dass Ovulationen und Schwangerschaften nur unwesentlich leichter mit 100 mg pro Tag über 5 Tage als mit 50 mg Clomifen pro Tag über 5 Tage zu erzielen sind.

Wenn die Dosis erhöht wird, sollte bedacht werden, dass eine ovarielle Hyperstimulation und andere Nebenwirkungen häufiger auftreten können. Weiterhin muss bedacht werden, dass, obwohl nicht genügend Daten über die Beziehung zwischen Dosis und Mehrfachgeburten vorhanden sind, aus pharmakologischen Gründen eine gewisse Wahrscheinlichkeit besteht, dass eine solche positive Beziehung existiert.

Aus diesen Gründen ist es zweckmäßig, die Behandlung mit der niedrigeren Dosis (50 mg pro Tag über 5 Tage) zu beginnen und die Dosis nur bei den Patientinnen, die im ersten Zyklus nicht ansprechen, zu erhöhen. Besondere Sorgfalt durch eine niedrigere Dosierung oder kürzere Dauer eines Behandlungszyklus wird für Patientinnen mit einer übermäßigen Empfindlichkeit gegenüber Gonadotropin, wie z. B. bei Patientinnen mit polyzystischem Ovar, empfohlen.

Art und Dauer der Anwendung

ClomHEXAL 50 mg Tabletten sollen nur nach sorgfältiger Indikationsstellung und nur über einen begrenzten Zeitraum angewendet werden. Mehr als 6 Behandlungszyklen sollen nicht durchgeführt werden.

Da die relative Unbedenklichkeit einer zyklischen Langzeittherapie noch nicht endgültig feststeht und die Mehrzahl der ansprechenden Patientinnen innerhalb der ersten drei Zyklen Ovulationen hat, wird eine zyklische Langzeittherapie nicht empfohlen. Die zyklische Langzeittherapie bezieht sich auf eine Höchstdauer von ca. 6 Zyklen (einschließlich dreier ovulatorischer Zyklen). Bei der Mehrzahl der Patientinnen, die auf die Therapie mit ClomHEXAL 50 mg Tabletten ansprechen, geschieht dies im ersten Therapiezyklus. Die adäquate Dauer der Behandlung liegt bei 3 Zyklen. Wenn nach diesen 3 Zyklen noch keine Ovulationen erfolgt sind, sollte die Diagnose überprüft werden. Eine darüber hinausgehende Behandlung wird bei Patientinnen, bei denen sich keine Hinweise für das Auftreten einer Ovulation ergeben haben, nicht empfohlen. Wie andere therapeutische Maßnahmen folgt auch die Behandlung mit ClomHEXAL 50 mg Tabletten der Regel des verringerten Ansprechens, dass sich nämlich die Wahrscheinlichkeit einer Konzeption mit jedem folgenden Therapiezyklus verringert.

4.3 Gegenanzeigen

ClomHEXAL 50 mg Tabletten dürfen nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen Clomifencitrat oder einen der sonstigen Bestandteile

• Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)

• Frauen, bei denen eine Schwangerschaft kontraindiziert ist

• Hypophysen- und ovariellen Tumoren

• Lebererkrankungen, Leberfunktionsstörungen (auch in der Anamnese)

• ungeklärten Uterusblutungen

• Blutgerinnungsstörungen

• ovariellen Funktionsstörungen

• Ovarialzysten wegen Gefahr der Zystenvergrößerung (einschließlich Endometriose mit Beteiligung der Ovarien; ausgenommen polyzystische Ovarien)

• Sehstörungen bei vorangegangener Clomifenbehandlung.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Diagnostik vor der Behandlung

Die Patientinnen sollten für eine Therapie mit ClomHEXAL 50 mg Tabletten nur nach sorgfältiger Untersuchung ausgewählt werden. Der Therapieplan sollte im voraus festgelegt werden. Andere Störungen der Infertilität sollten vorher ausgeschlossen bzw. adäquat vor einer Therapie mit ClomHEXAL 50 mg Tabletten behandelt werden. Die Bedeutung eines zeitlich genau geplanten Geschlechtsverkehrs kann nicht genug betont werden.

Eine sorgfältige Beurteilung der Auswahl der Patientinnen sowie eine genaue Beobachtung der Dosierungsrichtlinien, der Kontraindikationen und Nebenwirkungen sind unerlässlich. Da ClomHEXAL 50 mg Tabletten nur bei Patientinnen mit Ovarialinsuffizienz indiziert ist, sollten andere mögliche Ursachen einer Sterilität vor Beginn der Behandlung mit ClomHEXAL 50 mg Tablettenausgeschlossen oder entsprechend behandelt werden.

Die Anwendung von ClomHEXAL 50 mg Tabletten ist nur bei den Patientinnen angezeigt, bei denen eine ovulatorische Dysfunktion besteht, wie sie in der vorliegenden Fachinformation beschrieben und bei denen die Anwendung von ClomHEXAL 50 mg Tabletten nicht kontraindiziert ist. Andere Ursachen der Infertilität müssen ausgeschlossen bzw. adäquat behandelt sein, bevor ClomHEXAL 50 mg Tabletten verordnet werden.

Adäquate Östrogenspiegel, wie sie z. B. anband vaginaler Abstriche, endometrialer Biopsie, Urin-Östrogen-Ausscheidung, endometrialer Blutung nach Progesteron-Gabe o. a. abgeschätzt werden können, sind Hinweis für eine günstige Prognose bezüglich des Auslösens von Ovulationen durch ClomHEXAL 50 mg Tabletten. Ein niedriger Östrogenspiegel, obwohl prognostisch weniger günstig, schließt aber eine erfolgreiche Anwendung von ClomHEXAL 50 mg Tabletten nicht aus.

Vor Beginn der Behandlung mit ClomHEXAL 50 mg Tabletten sollten andere Sterilitätsursachen, z. B. anatomische Tubenveränderungen oder primäre Ovarialinsuffizienz, sowie männliche Sterilitätsfaktoren abgeklärt werden. Frauen mit niedrigen oder nicht messbaren Gonadotropinspiegeln und fehlender endogener Östrogenaktivität (WHO-Gruppe 1) sprechen normalerweise auf eine Therapie mit ClomHEXAL 50 mg Tabletten nicht an.

ClomHEXAL 50 mg Tabletten sind bei Patientinnen mit primärer Hypophysen- oder Ovarialstörung und anderen Ursachen ovulatoriseher Störungen wie Schilddrüsen- oder Nebennierenerkrankungen nicht wirksam.

Vor jedem Behandlungszyklus mit ClomHEXAL 50 mg Tabletten ist eine gynäkologische Untersuchung durchzuführen. ClomHEXAL 50 mg Tabletten darf nur dann erneut angewendet werden, wenn mit Sicherheit eine bereits erfolgte Konzeption ausgeschlossen werden kann.

Hinweise für gynäkologische Untersuchungen

Eine Unterleibsuntersuchung soll vor Beginn und vor jedem folgenden Therapiezyklus mit ClomHEXAL 50 mg Tablettendurchgeführt werden. Da ClomHEXAL 50 mg Tabletten die Ovarien stimuliert, kann es bei manchen Patientinnen zu einer abnormen Vergrößerung der Eierstöcke durch Überstimulierung kommen. Beim Vorliegen einer Ovarialzyste einschließlich einer ovariellen Endometriose, ausgenommen bei Patientinnen mit polyzystischem Ovar, sollten ClomHEXAL 50 mg Tabletten nicht verabreicht werden, da eine weitere Ovarvergrößerung eintreten kann. Bei Patientinnen mit polyzystischem Ovar sollte die niedrigste Dosis, mit der noch günstige Ergebnisse zu erwarten sind, verordnet werden.

Grundsätzlich sollte zur Vermeidung einer stärkeren Ovarvergrößerung durch ClomHEXAL 50 mg Tablettendie niedrigste Dosis, von der noch günstige Ergebnisse zu erwarten sind, verwendet werden. Es ist zu bedenken, dass eine maximale Vergrößerung des Ovars erst einige Tage nach Beendigung des Behandlungszyklus auftreten kann. Die Patientinnen sollten aufgeklärt werden, ihren Arzt bei abdominellen oder Beckenschmerzen, Spannungszuständen und Gewichtszunahme nach Einnahme von ClomHEXAL 50 mg Tabletten zu informieren. Patientinnen, die nach Einnahme von ClomHEXAL 50 mg Tabletten über Unterleibsschmerzen klagen, sind sorgfältig zu untersuchen. Die maximale Vergrößerung der Ovarien kann bis einige Tage nach Beendigung des ClomHEXAL 50 mg Tabletten-Zyklus anhalten.

Falls eine Ovarvergrößerung auftritt, sollen weitere Behandlungszyklen mit ClomHEXAL 50 mg Tabletten solange ausgesetzt werden, bis die Ovarien ihre Größe wie vor der Therapie erreicht haben. Danach sollte ein kürzerer Behandlungszyklus oder eine niedrigere Dosis verabreicht werden. Eine gelegentliche mit der Anwendung von ClomHEXAL 50 mg Tabletten einhergehende Ovarvergrößerung und Zystenbildung geht spontan innerhalb weniger Tage oder Wochen nach Absetzen der Therapie zurück. Falls keine chirurgische Indikation zur Laparotomie gegeben ist, sollte eine derartige zystische Vergrößerung konservativ behandelt werden.

Mehrlingsschwangerschaft

Mehrlingsschwangerschaften treten häufiger auf, wenn die Konzeption während eines Zyklus nach Einnahme von ClomHEXAL 50 mg Tabletten erfolgt ist. Das mögliche Auftreten und die Komplikationen von Mehrlingsschwangerschaften sollten mit der Patientin besprochen werden. Bei 2369 Schwangerschaften im Rahmen klinischer Prüfungen traten 2183 (92, 1 %) Einzelschwangerschaften, 165 (6,9 %) Zwillings-, 11 (0,5 %) Drillings-, 7 (0,3 %) Vierlings- und 3 (0,13 %) Fünflingsschwangerschaften auf (insgesamt 186 =7,9 %

Mehrlingsschwangerschaften.). Bei den 165 Zwillingsschwangerschaften, von denen

ausreichende Informationen vorlagen, lag das Verhältnis von monozygoten zu dizygoten Zwillingen bei 1 zu 5.

Hinweise zur Aufklärung der Patientin über Aborthäufigkeit und Anomalien

Die Häufigkeit von Anomalien bei Patientinnen mit Schwangerschaften durch Clomifenlag in den klinischen Studien innerhalb der publizierten Angaben für den Durchschnitt der Bevölkerung. Unter den spontan berichteten Geburtsanomalien nach clomifeninduzierter Schwangerschaft befanden sich einige Neuralrohrstörungen. In Populationsstudien konnte jedoch kein Zusammenhang mit der Ovulationsinduktion gefunden werden. Es wurden vereinzelt Berichte über die mögliche Erhöhung des Risikos eines Down-Syndroms und eine Steigerung der Trisomie-Rate bei Aborten von subfertilen Frauen, die ovulationsinduzierende Medikamente (keine Frau mit Clomifen alleine und ohne weitere ovulationsauslösende Medikamente) veröffentlicht. Es gibt jedoch bisher keinen Anhalt für die Annahme eines erhöhten Risikos derartiger Störungen, die eine Amniozentese zur Ermittlung eines potenziellen Risikos rechtfertigen würden.

Die Ergebnisse aller Untersuchungen während der klinischen Studien mit Clomifenzu Fruchtabgängen ergaben eine Rate von 21,4 %. Die Abortrate lag bei 19 %. Ektopische Schwangerschaften wurden in 1,18 %, Molen in 0,17 %, ein Fetus papyraceous in 0,04 % und Totgeburten in 1,01 % der Fälle festgestellt. Eine versehentliche Einnahme von Clomifennach einer Konzeption wurde von insgesamt 158 der 2369 Patientinnen in den klinischen Studien berichtet. Von diesen Neugeborenen wiesen 8 Kinder (geboren von 7 Müttern) Anomalien auf. Es bestand zwischen der berichteten Inzidenz von Geburtsdefekten in Abhängigkeit von der Einnahme von Clomifen vor dem 19. oder zwischen dem 20. und 35. Tag kein Unterschied. Die Inzidenz der Anomalien lag innerhalb des Bereichs, der für die Gesamtbevölkerung angegeben wird.

Sehstörungen

Die Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, dass gelegentlich verschwommenes Sehen oder andere Sehstörungen während der Therapie mit ClomHEXAL 50 mg Tabletten auftreten können. Die Bedeutung dieser Symptome ist noch nicht völlig abgeklärt. Wenn sie auftreten, sollten ClomHEXAL 50 mg Tabletten abgesetzt und eine eingehende ophthalmologische Untersuchung durchgeführt werden. Es sollten dann keine weiteren Behandlungszyklen mit ClomHEXAL 50 mg Tablettenvorgenommen werden.

Die Anwendung von ClomHEXAL 50 mg Tabletten kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Eine missbräuchliche Anwendung des Arzneimittels ClomHEXAL 50 mg Tabletten zu Dopingzwecken kann die Gesundheit gefährden.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten ClomHEXAL 50 mg Tabletten nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bisher keine bekannt.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

ClomHEXAL 50 mg Tabletten sind während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Obgleich ein teratogenes Potential von Clomifen bisher nicht bewiesen wurde, muss aus Gründen der Vorsicht eine Anwendung von Clomifen während der Schwangerschaft unbedingt vermieden werden (cave: zu spätes Absetzen von Clomifen nach induzierter Ovulation und Konzeption!). Tierstudien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Um eine ungewollte Anwendung von Clomifen während einer Frühschwangerschaft zu vermeiden, darf ein erneuter Behandlungszyklus bei Verdacht auf bereits eingetretene Empfängnis (z. B. bei konstant erhöhter Basaltemperatur) nur nach Ausschluss einer Frühschwangerschaft durch einen Schwangerschaftstest eingeleitet werden. Der Einleitung einer Clomifen-Behandlung sollte eine spontane oder eine Gestagen-induzierte Menstruation vorangehen. Sobald unter der Behandlung mit Clomifen eine Schwangerschaft eintritt, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen.

In klinischen Studien konnte bisher keine erhöhte Fehlbildungsrate bei Kindern aus einer Schwangerschaft nach Clomifen-induzierter Ovulation nachgewiesen werden.

Stillzeit

Für die Anwendung von Clomifen während der Stillzeit gibt es keine Indikation. Clomifen hat eine hemmende Wirkung auf die Laktation.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann, insbesondere beim Auftreten von Sehstörungen, das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Die während einer Therapie mit Clomifen möglichen Nebenwirkungen sind üblicherweise abhängig von der Höhe der Dosierung und der Dauer der Therapie.

Beim Auftreten von Nebenwirkungen (insbesondere allergische Reaktionen, Sehstörungen und Unterleibsschmerzen) ist das Arzneimittel sofort abzusetzen.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.00 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen

Gelegentlich: Benommenheit, Schlaflosigkeit, Schwindel

Sehr selten: Krampfanfälle

Augenerkrankungen

Häufig: Sehstörungen

Sehr selten: Manifestation der Sehstörungen in Augenflimmern, verschwommenem Sehen und entoptischen Erscheinungen wie Fleckensehen oder Lichtblitzen. Nach bisher vorliegenden Beobachtungen handelt es sich dabei um passagere Erscheinungen, die nach Absetzen von Clomifen verschwinden.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Unterbauchbeschwerden wie Spannungsgefühl, Blähungen (oft in Zusammenhang mit Mittelschmerz, prämenstruellem Syndrom oder Vergrößerung der Ovarien), Übelkeit und Erbrechen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: häufige Miktion

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautreaktionen (Dermatitis, Ekchymosen, Erythema exsudativum multiforme, allergische Hauterscheinungen, angioneurotisches Ödem und Urtikaria), Lichtempfindlichkeit, passagerer Haarausfall

Gefäßerkrankungen

Sehr häufig: vasomotorischer Flush und Hitzewallungen (sofort reversibel nach Absetzen der Therapie)

Es besteht die Gefahr thromboembolischer Ereignisse bei schwerer Überstimulierung der Ovarien (siehe Abschnitt 4.4).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Gewichtszunahme, Müdigkeit

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Beeinträchtigung der Leberfunktion, Veränderungen bestimmter Leberfunktionswerte (Bromsulphalein [BSP]-Retention von mehr als 5 %), Gelbsucht durch cholestatischen Ikterus

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr häufig: Vergrößerungen der Ovarien (siehe Abschnitt 4.4).

Häufig: Brustspannen

Gelegentlich: Verstärkte Regelblutungen

Sehr selten: Übergang einer polyfollikulären Reaktion in ein Überstimulations-Syndrom (siehe Abschnitt 4.4). Im Extremfall gehen ausgeprägte ovarielle Zysten mit Ascites- und Hydrothorax-Bildung sowie mit peritonealen Reizerscheinungen einher.

Häufigkeit

nicht bekannt: Heranreifung mehrerer Follikel (polyfollikuläre Reaktion). Die Wahrscheinlichkeit einer Mehrlingsschwangerschaft mit den damit verbundenen Komplikationen und Gefahren wird dadurch erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Depressionen, Nervosität

Sehr selten: Exazerbation von psychotischen Störungen bei prädisponierten Patienten

Mehrlingsschwangerschaften

Mehr1ingsschwangerschaften treten häufiger auf, wenn die Konzeption unter einem Behandlungszyklus mit ClomHEXAL50 mg Tablettenerfolgt. Sofern Unterleibsbeschwerden oder Sehstörungen auftreten, sollte der Arzt informiert und um Rat gefragt werden.

Eierstockvergrößerungen

In den wissenschaftlichen Untersuchungen lag die Häufigkeit der Eierstockvergrößerungen bei 13,6 %. Die abdominellen Symptome traten meistens zum Zeitpunkt der Ovulation (Mittelschmerz) und der prämenstruellen Phase auf oder waren auf die Eierstockvergrößerung zurückzuführen. In empfohlenen Dosen ist eine abnorme Eierstockvergrößerung selten, obwohl die übliche zyklische Variation der Eierstockgröße verstärkt werden kann. Ähnlich kann der zyklische ovarielle Schmerz (Mittelschmerz) etwas verstärkt werden. Mit höheren oder länger verabreichten Dosen kann die Eierstockvergrößerung etwas häufiger auftreten und Zystenbildung könnte möglich sein. Die luteale Phase des Zyklus kann verlängert sein.

In seltenen Fällen wurden erhebliche Ovarvergrößerungen beschrieben. Es liegt der Bericht über eine Patientin mit einem polyzystischen ovariellen Syndrom vor, die täglich über 14 Tage mit 100 mg Clomifen behandelt worden war. Extrem selten kann ein Überstimulationssyndrom mit deutlicher Vergrößerung der Eierstöcke sowie Auftreten von Wasser im Bauchraum und auch im Brustraum mit schmerzhaften Beschwerden im Bauchraum auftreten. Eine bereits bestehende Bluteindickung (Hämokonzentration), Salzrückhalt (Elektrolytretention) und vermehrte Verklumpbarkeit der Blutplättchen (Thrombozytenaggregation) erhöhen die Gefahr thromboembolischer Ereignisse bei schwerer Überstimulation der Eierstöcke.

Abnorme Ovarvergrößerungen gehen üblicherweise spontan zurück. Die meisten Patienten mit dieser Störung sollen konservativ behandelt werden.

Visussymptome

Sie werden gewöhnlich als "verschwommenes Sehen", als "Pünktchen" oder "Flackern'" (Flimmerskotome) beschrieben, nehmen mit steigender Gesamtdosis an Häufigkeit zu und verschwinden innerhalb weniger Tage oder Wochen nach Absetzen von ClomHEXAL 50 mg Tabletten. Diese Symptome scheinen auf einer Intensivierung und Verlängerung von Nachbildern zu beruhen. Nachbilder als solche wurden ebenfalls berichtet. Oft treten die Symptome erst dann in Erscheinung oder verstärken sich, wenn die Patientin einer heller erleuchteten Umgebung ausgesetzt ist. Obgleich allgemein die Sehschärfe nicht beeinflusst wird, entwickelte eine Patientin bei Einnahme von 200 mg Clomifen täglich am 7. Behandlungstag verschwommenes Sehen, das bis zu deutlicher Verminderung der Sehschärfe am 10. Tag fortschritt. Es fand sich keine weitere Abnormalität. Am 3. Tag nach Absetzen der Therapie war die Sehschärfe wieder normal.

Ferner wurde über ophthalmologisch abgrenzbare Skotome und funktionelle Veränderungen der Retinazellen (elektroretinographisch) berichtet. Eine Patientin, die während einer klinischen Studie behandelt wurde, entwickelte nach längerer Anwendung von Clomifen Skotome, die am 32. Tag nach Beendigung der Therapie verschwanden. Bei einer 34jährigen Patientin, die 3 Behandlungszyklen mit Clomifen erhalten hatte, zeigte die mikroskopische Untersuchung mit der Spaltlampe eine geringgradige subkapsuläre Opaleszenz in den hinteren Linsenrinden beider Augen; die ophthalmoskopische Untersuchung ergab normale Befunde. Die ophthalmologische Diagnose lautete Cataracta senilis polaris posterior.

Leberfunktion

Eine Bromsulphalein(BSP)-Retention von mehr als 5 % wurde bei 32 von 141 Patientinnen, bei denen die Messung durchgeführt wurde, berichtet. Insgesamt 5 von 43 Patientinnen, die die heute empfohlene Dosis einnahmen, wiesen solche Veränderungen auf. Die Retentionen waren meist minimal, sofern nicht eine langfristige kontinuierliche Verabreichung von

Clomifen erfolgt war oder falls nicht eine davon offenbar unabhängige

Lebererkrankung bestand. Andere Leberfunktionsproben waren nonnal. In einer späteren kontrollierten randomisierten Studie, in der Patientinnen über 6 aufeinanderfolgende Monate Clomifen (50 oder 100 mg täglich über 3 Tage) oder Placebo eingenommen hatten, wurden die Retentionstests bei insgesamt 94 Patientinnen durchgeführt. Überschreitungen

von 5 % wurden bei 11 Patientinnen festgestellt, 6 von ihnen hatten Clomifen ,5

Placebo eingenommen. Eine Patientin (Einzelfallbericht) hatte am 19. Behandlungstag einen Ikterus. Die Leberbiopsie ergab eine Cholestase ohne Zeichen einer Hepatitis.

4.9 Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Symptome einer Intoxikation

Zu rechnen ist mit einem vermehrten Auftreten der im Abschnitt 4.8 beschriebenen Nebenwirkungen (Flush, Hitzewallungen, Sehstörungen sowie massive Vergrößerung der Ovarien mit Abdominal- oder Unterleibsbeschwerden, aber auch uneinheitliche zentralnervöse Symptome wie Depression, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Nervosität, Schlaflosigkeit, Schwindel).

Eine Beeinträchtigung der Leberfunktion ist denkbar.

Therapie von Intoxikationen

Allgemeine Richtlinien für die Therapie bei oraler Intoxikation:

- Giftentfernung (Erbrechen auslösen, Magenspülung)

- resorptionsmindernde Maßnahmen (Kohle-Pulvis-Gabe)

- Überwachung der vitalen Funktionen

- wegen einer möglichen Vergrößerung der Eierstöcke Überwachung über einen Zeitraum von 2-3 Wochen

Substanzspezifische Behandlungsmöglichkeiten sind nicht bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Ovulationsauslöser, synthetisch

ATC-Code: G03GB02

Clomifen ist ein Triphenylethylen-Derivat. Es liegt als Racemat seiner beiden Stereoisomeren vor und besteht zu 62 % aus Enclomifen (Trans-Isomere) und zu 38 % aus Zuclomifen (Cis-Isomere). Das Racemat besitzt eine gemischte östrogenagonistische/-antagonistische Wirkung. Klinisch bedeutsam ist die antiestrogene Wirkung von Enclomifen in Gegenwart von Östrogenen. Bei Östrogenmangel wirkt Clomifen dagegen als schwaches Östrogen.

Obwohl Clomifen von Östrogenrezeptoren im Zellkern mit hoher Affinität und längerfristig gebunden wird, löst es nur geringe estrogene Effekte aus und stimuliert z. B. nicht die Neusynthese von Östrogenrezeptoren. Dadurch kommt es zu einer Abnahme der Sensitivität der Zielzellen gegenüber Östrogenen. Im Hypothalamus führt dies zu einer Abschwächung des negativen Feedback der endogenen Estrogene und so zu einer Steigerung der hypothalamischen GnRH-Freisetzung, die ihrerseits eine verstärkte Sekretion von LH und FSH bewirkt.

Darüber hinaus hat Clomifen eine direkte, stimulierende Wirkung auf die Östrogensynthese im Follikel. In entsprechender Weise kann Clomifen östrogenagonistische oder -antagonistische Wirkungen an der Hypophyse, der Cervix und am Endometrium entfalten.

Clomifen hat keine gestagenen, androgenen, antiandrogenen oder gluko- und mineralo-kortikoiden Effekte.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Clomifen wird nach oraler Aufnahme rasch resorbiert.

Maximale Plasmaspiegel von etwa 7,5 ng/ml Zuclomifen werden 7 Stunden und von etwa 4,2 ng/ml Enclomifen werden 4 Stunden nach einmaliger Einnahme von 50 mg Clomifen erreicht.

Wegen der unterschiedlichen Halbwertszeiten der beiden Isomere kommt es danach zu einer Verschiebung des Verhältnisses.

Elimination

Die Halbwertszeit von Clomifen beträgt 5 Tage. Clomifen wird überwiegend mit den Faeces ausgeschieden. Nach Absorption aus dem Gastrointestinaltrakt wird Clomifen in der Galle konzentriert und geht in den enterohepatischen Kreislauf ein. Im Einzelfall kann Clomifen noch 6 Wochen nach Verabreichung einer Einmaldosis im Stuhl nachweisbar sein.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Präklinische Effekte wurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.

Clomifen ist nur unzureichend auf mutagene Wirkungen untersucht.

Neben negativen Untersuchungen liegen aus zwei In-vitro-Tests nicht abgeklärte Hinweise auf genotoxische Effekte vor.

Langzeituntersuchungen am Tier bezüglich eines tumorerzeugenden Potentials liegen nicht vor.

In Tierstudien (Ratten und Mäuse) wurden eine verminderte Implantationsrate,

verlangsamtes emb ryo-fetales Wachstum (als Ausdruck einer gestörten

Uterusfunktion), fetale Mortalität, Hydramnion, Katarakt und multiple Fehlbildungen des Genitaltraktes beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Maisstärke

Povidon K25

Hochdisperses Siliciumdioxid

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aluminium Blister mit je 10 Tabletten.

Packung mit 10 Tabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

e-mail: medwiss@hexal.com

8. ZULASSUNGSNUMMER

[] 72846.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:TT/MM/ Monat JJJJ

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: TT Monat JJJJ

10. STAND DER INFORMATION

Juli 2010

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig