Document: 11.02.2011   Fachinformation (deutsch) change

• 25.07.2014   Fachinformation (deutsch)
• 11.02.2011   Fachinformation (deutsch)

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1. Bezeichnung des Arzneimittels

CLOMIFEN® Ferring 50 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Tablette enthält 50 mg Clomifencitrat entsprechend 33,94 mg Clomifen

Sonstiger Bestandteil: Jede Tablette enthält 67,5 mg Lactose-Monohydrat

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Runde, beigefarbene, biplane Tabletten mit Facette.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Bei Frauen mit Kinderwunsch und funktionel­ler weiblicher Sterilität als Folge einer nor­moprolaktinämischen hypothalamisch-hypophysären Dysfunktion, wie Lutealinsuffi­zienz, anovulatorische Zyklen und Amenor­rhoe mit nachweisbarer endogener Estro­genproduktion und normalen oder niedrigen FSH-Spiegeln.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Die Behandlung mit CLOMIFEN® Ferring darf nur unter Kontrolle eines Arztes durchgeführt werden. Dosierung sowie Beginn und Dauer der Therapie werden vom behandelnden Arzt festgelegt und dürfen keinesfalls über­schritten werden.

Die empfohlene Dosierung beträgt im ersten Behandlungszyklus eine Tablette täglich über 5 Tage. Die Tablette soll unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit nach einer Mahlzeit ein­genommen werden.

Falls eine weitere Therapie erforderlich ist, bestimmt der behandelnde Arzt den Zeit­punkt und die Dosierung für eine erneute Anwendung von CLOMIFEN® Ferring. Zur Vermeidung einer unbeabsichtigten Verab­reichung von CLOMIFEN® Ferring während der Frühschwangerschaft sollte während sämtlicher Behandlungszyklen die Basal­temperatur aufgezeichnet und die Patientin sorgfältig auf eine erfolgte Ovulation hin un­tersucht werden.

Die empfohlene Dosis für den ersten Zyklus der Behandlung mit CLOMIFEN® Ferring ist 50 mg (1 Tablette) täglich über 5 Tage. Die Therapie kann bei Patientinnen, die längere Zeit keine Menstruation hatten, zu jedem be­liebigen Zeitpunkt beginnen. Falls eine Ent­zugsblutung durch Progesteron ausgelöst wurde oder eine spontane Menstruation vor Behandlungsbeginn erfolgte, sollte die The­rapie mit CLOMIFEN® Ferring am oder um den 5. Zyklustag begonnen werden. Wenn die Ovulation mit dieser Dosis ausgelöst werden kann, ist eine Dosiserhöhung in den folgenden Zyklen der Behandlung nicht not­wendig.

Wenn die Ovulation nach dem ersten Zyklus der Therapie nicht erfolgt zu sein scheint, sollte ein zweiter Zyklus mit einer Dosis von 100 mg pro Tag (2 Tabletten CLOMIFEN® Ferring, verabreicht als Einzeldosis) über 5 Tage erfolgen. Dieser Zyklus sollte ca. 30 Tage nach dem ersten beginnen. Eine Steige­rung der Dosis oder der Dauer der The­rapie über 100 mg pro Tag über 5 Tage sollte nicht erfolgen.

Viele Patientinnen reagieren auf eine Therapie mit 50 mg CLOMIFEN® Ferring täglich über 5 Tage. Um die empfohlene Dosis bei Beginn der Behandlung festzulegen, muss die Wirksamkeit gegenüber den potentiellen Nebenwirkungen abgeschätzt werden. Es muss z. B. bedacht werden, dass Untersu­chungen zur Behandlung mit CLOMIFEN® Ferring vorhanden sind, die belegen, dass Ovulationen und Schwangerschaften nur unwesentlich leichter mit 100 mg pro Tag über 5 Tage als mit 50 mg CLOMIFEN® Ferring pro Tag über 5 Tage zu erzielen sind.

Wenn die Dosis erhöht wird, sollte bedacht werden, dass eine ovarielle Hyperstimulation und andere Nebenwirkungen häufiger auf­treten können. Weiterhin muss bedacht wer­den, dass, obwohl nicht genügend Daten über die Beziehung zwischen Dosis und Mehrfachgeburten vorhanden sind, aus pharmakologischen Gründen eine gewisse Wahrscheinlichkeit besteht, dass eine solche positive Beziehung existiert.

Aus diesen Gründen ist es zweckmäßig, die Behandlung mit der niedrigeren Dosis (50 mg pro Tag über 5 Tage) zu beginnen und die Dosis nur bei den Patientinnen, die im ersten Zyklus nicht ansprechen, zu erhö­hen. Besondere Sorgfalt durch eine niedri­gere Dosierung oder kürzere Dauer eines Behandlungszyklus wird für Patientinnen mit einer übermäßigen Empfindlichkeit gegen­über Gonadotropin, wie z. B. bei Patientin­nen mit polyzystischem Ovar, empfohlen.

Art und Dauer der Anwendung

CLOMIFEN® Ferring soll nur nach sorgfältiger Indikationsstellung und nur über einen be­grenzten Zeitraum angewendet werden. Mehr als 6 Behandlungszyklen sollen nicht durchgeführt werden.

Da die relative Unbedenklichkeit einer zykli­schen Langzeittherapie noch nicht endgültig feststeht und die Mehrzahl der ansprechen­den Patientinnen innerhalb der ersten drei Zyklen Ovulationen hat, wird eine zyklische Langzeittherapie nicht empfohlen. Die zykli­sche Langzeittherapie bezieht sich auf eine Höchstdauer von ca. 6 Zyklen (einschließlich dreier ovulatorischer Zyklen). Bei der Mehr­zahl der Patientinnen, die auf die Therapie mit CLOMIFEN® Ferring ansprechen, ge­schieht dies im ersten Therapiezyklus. Die adäquate Dauer der Behandlung liegt bei 3 Zyklen. Wenn nach diesen 3 Zyklen noch keine Ovulationen erfolgt sind, sollte die Dia­gnose überprüft werden. Eine darüber hin­ausgehende Behandlung wird bei Patientin­nen, bei denen sich keine Hinweise für das Auftreten einer Ovulation ergeben haben, nicht empfohlen. Wie andere therapeutische Maßnahmen folgt auch die Behandlung mit CLOMIFEN® Ferring der Regel des verringer­ten Ansprechens, dass sich nämlich die Wahrscheinlichkeit einer Konzeption mit je­dem folgenden Therapiezyklus verringert.

4.3 Gegenanzeigen

CLOMIFEN® Ferring darf nicht an Patientin­nen nach bereits eingetretener Konzeption verabreicht werden, ebenso nicht bei beste­hender Lebererkrankung oder bekannter Le­berfunktionsstörung. Beim Auftreten von Sehstörungen (siehe „Nebenwirkungen“) ist die Behandlung mit CLOMIFEN® Ferring für immer abzubrechen.

Bei Patientinnen mit Blutungsanomalien un­geklärter Ursache darf CLOMIFEN® Ferring nicht angewendet werden. Besonders wich­tig ist der zuverlässige Ausschluss von neo­plastischen Veränderungen. Frauen, bei de­nen eine Schwangerschaft unerwünscht (kontraindiziert) ist, sollten ebenfalls nicht mit CLOMIFEN® Ferring behandelt werden. Bei hypergonadotroper Ovarialinsuffizienz ist eine Therapie mit CLOMIFEN® Ferring kon­traindiziert, da die Ursache der Störung im Ovar selbst liegt.

Bei Patientinnen mit hyperprolaktinämischer Ovarialinsuffizienz sollte nach Ausschluss eines Hypophysentumors eine Therapie mit Prolaktinhemmern erfolgen, da eine Anwen­dung von CLOMIFEN® Ferring weniger erfolg­versprechend ist. Bei bestehenden Eier­stockzysten sollte wegen der Gefahr einer Vergrößerung CLOMIFEN® Ferring nicht an­gewendet werden.

Obgleich ein teratogenes Potential von CLOMIFEN® bisher nicht bewiesen wurde, sollte CLOMIFEN® Ferring während einer Schwan­gerschaft nicht verabreicht werden. Deshalb sollte der Behandlung mit CLOMIFEN® Ferring eine spontane oder durch Gestagen in­duzierte Menstruation vorangehen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten CLOMIFEN® Ferring nicht einnehmen.

Die Patientinnen sollten für eine Therapie mit CLOMIFEN® Ferring nur nach sorgfältiger Un­tersuchung ausgewählt werden. Der Thera­pieplan sollte im voraus festgelegt werden. Andere Störungen der Infertilität sollten vor­her ausgeschlossen bzw. adäquat vor einer Therapie mit CLOMIFEN® Ferring behandelt werden. Die Bedeutung eines zeitlich genau geplanten Geschlechtsverkehrs kann nicht genug betont werden.

Eine sorgfältige Beurteilung der Auswahl der Patientinnen sowie eine genaue Beobach­tung der Dosierungsrichtlinien, der Kontrain­dikationen und Nebenwirkungen sind uner­lässlich. Da CLOMIFEN® Ferring nur bei Pa­tientinnen mit Ovarialinsuffizienz indiziert ist, sollten andere mögliche Ursachen einer Ste­rilität vor Beginn der Behandlung mit CLOMIFEN® Ferring ausgeschlossen oder ent­sprechend behandelt werden.

Die Anwendung von CLOMIFEN® Ferring ist nur bei den Patientinnen angezeigt, bei de­nen eine ovulatorische Dysfunktion besteht, wie sie in der vorliegenden Fachinformation beschrieben und bei denen die Anwendung von CLOMIFEN® Ferring nicht kontraindiziert ist. Andere Ursachen der Infertilität müssen ausgeschlossen bzw. adäquat behandelt sein, bevor CLOMIFEN® Ferring verordnet wird.

Adäquate Östrogenspiegel, wie sie z. B. anhand vaginaler Abstriche, endometrialer Biopsie, Urin-Östrogen-Ausscheidung, en­dometrialer Blutung nach Progesteron-Gabe o. a. abgeschätzt werden können, sind Hin­weis für eine günstige Prognose bezüglich des Auslösens von Ovulationen durch CLOMIFEN® Ferring. Ein niedriger Östrogenspie­gel, obwohl prognostisch weniger günstig, schließt aber eine erfolgreiche Anwendung von CLOMIFEN® Ferring nicht aus.

Vor Beginn der Behandlung mit CLOMIFEN® Ferring sollten andere Sterilitätsursachen, z. B. anatomische Tubenveränderungen oder primäre Ovarialinsuffizienz, sowie männliche Sterilitätsfaktoren abgeklärt wer­den. Frauen mit niedrigen oder nicht messba­ren Gonadotropinspiegeln und fehlender endogener Östrogenaktivität (WHO-Gruppe 1) sprechen normalerweise auf eine The­rapie mit CLOMIFEN® Ferring nicht an.

CLOMIFEN® Ferring ist bei Patientinnen mit primärer Hypophysen- oder Ovarialstörung und anderen Ursachen ovulatorischer Stö­rungen wie Schilddrüsen- oder Nebennie­renerkrankungen nicht wirksam.

Vor jedem Behandlungszyklus mit CLOMIFEN® Ferring ist eine gynäkologische Unter­suchung durchzuführen. CLOMIFEN® Ferring darf nur dann erneut angewendet werden, wenn mit Sicherheit eine bereits erfolgte Konzeption ausgeschlossen werden kann.

Eine Unterleibsuntersuchung soll vor Beginn und vor jedem folgenden Therapiezyklus mit CLOMIFEN® Ferring durchgeführt werden. Da CLOMIFEN® Ferring die Ovarien stimuliert, kann es bei manchen Patientinnen zu einer abnormen Vergrößerung der Eierstöcke durch Überstimulierung kommen. Beim Vor­liegen einer Ovarialzyste einschließlich einer ovariellen Endometriose, ausgenommen bei Patientinnen mit polyzystischem Ovar, sollte CLOMIFEN® Ferring nicht verabreicht wer­den, da eine weitere Ovarvergrößerung ein­treten kann. Bei Patientinnen mit polyzysti­schem Ovar sollte die niedrigste Dosis, mit der noch günstige Ergebnisse zu erwarten sind, verordnet werden.

Grundsätzlich sollte zur Vermeidung einer stärkeren Ovarvergrößerung durch CLOMIFEN® Ferring die niedrigste Dosis, von der noch günstige Ergebnisse zu erwarten sind, verwendet werden. Es ist zu bedenken, dass eine maximale Vergrößerung des Ovars erst einige Tage nach Beendigung des Behand­lungszyklus auftreten kann. Die Patientinnen sollten aufgeklärt werden, ihren Arzt bei ab­dominellen oder Beckenschmerzen, Span­nungszuständen und Gewichtszunahme nach Einnahme von CLOMIFEN® Ferring zu informieren. Patientinnen, die nach Einnah­me von CLOMIFEN® Ferring über Unterleibs­schmerzen klagen, sind sorgfältig zu unter­suchen. Die maximale Vergrößerung der Ovarien kann bis einige Tage nach Beendi­gung des CLOMIFEN® Ferring-Zyklus anhal­ten.

Falls eine Ovarvergrößerung auftritt, sollen weitere Behandlungszyklen mit CLOMIFEN® Ferring solange ausgesetzt werden, bis die Ovarien ihre Größe wie vor der Therapie er­reicht haben. Danach sollte ein kürzerer Be­handlungszyklus oder eine niedrigere Dosis verabreicht werden. Eine gelegentliche mit der Anwendung von CLOMIFEN® Ferring ein­hergehende Ovarvergrößerung und Zysten­bildung geht spontan innerhalb weniger Tage oder Wochen nach Absetzen der Therapie zurück. Falls keine chirurgische Indika­tion zur Laparotomie gegeben ist, sollte eine derartige zystische Vergrößerung konserva­tiv behandelt werden.

Mehrlingsschwangerschaften treten häufiger auf, wenn die Konzeption während eines Zy­klus nach Einnahme von CLOMIFEN® Ferring erfolgt ist. Das mögliche Auftreten und die Komplikationen von Mehrlingsschwanger­schaften sollten mit der Patientin bespro­chen werden. Bei 2369 Schwangerschaften im Rahmen klinischer Prüfungen traten 2183 (92,1 %) Einzelschwangerschaften, 165 (6,9 %) Zwillings-, 11 (0,5 %) Drillings-, 7 (0,3 %) Vierlings- und 3 (0,13 %) Fünflings­schwangerschaften auf (insgesamt 186 = 7,9 % Mehrlingsschwangerschaften.). Bei den 165 Zwillingsschwangerschaften, von denen ausreichende Informationen vorla­gen, lag das Verhältnis von monozygoten zu dizygoten Zwillingen bei 1 zu 5.

Die Häufigkeit von Anomalien bei Patientin­nen mit Schwangerschaften durch CLOMIFEN® Ferring lag in den klinischen Studien innerhalb der publizierten Angaben für den Durchschnitt der Bevölkerung. Unter den spontan berichteten Geburtsanomalien nach clomifeninduzierter Schwangerschaft befanden sich einige Neuralrohrstörungen. In Populationsstudien konnte jedoch kein Zusammenhang mit der Ovulationsinduktion gefunden werden. Es wurden vereinzelt Be­richte über die mögliche Erhöhung des Risi­kos eines Down-Syndroms und eine Steige­rung der Trisomie-Rate bei Aborten von sub­fertilen Frauen, die ovulationsinduzierende Medikamente (keine Frau mit CLOMIFEN® Ferring alleine und ohne weitere ovulations­auslösende Medikamente) veröffentlicht. Es gibt jedoch bisher keinen Anhalt für die An­nahme eines erhöhten Risikos derartiger Störungen, die eine Amniozentese zur Er­mittlung eines potentiellen Risikos rechtferti­gen würden.

Die Ergebnisse aller Untersuchungen wäh­rend der klinischen Studien mit CLOMIFEN® Ferring zu Fruchtabgängen ergaben eine Rate von 21,4 %. Die Abortrate lag bei 19 %. Ektopische Schwangerschaften wur­den in 1,18 %, Molen in 0, 17 %, ein Fetus papyraceous in 0,04 % und Totgeburten in 1,01 % der Fälle festgestellt. Eine versehent­liche Einnahme von CLOMIFEN® Ferring nach einer Konzeption wurde von insgesamt 158 der 2369 Patientinnen in den klinischen Studien berichtet. Von diesen Neugebore­nen wiesen 8 Kinder (geboren von 7 Müt­tern) Anomalien auf. Es bestand zwischen der berichteten Inzidenz von Geburtsdefek­ten in Abhängigkeit von der Einnahme von CLOMIFEN® Ferring vor dem 19. oder zwi­schen dem 20. und 35. Tag kein Unterschied. Die Inzidenz der Anomalien lag innerhalb des Bereichs, der für die Gesamtbevölke­rung angegeben wird.

Die Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, dass gelegentlich verschwommenes Sehen oder andere Sehstörungen während der Therapie mit CLOMIFEN® Ferring auftre­ten können. Die Bedeutung dieser Sympto­me ist noch nicht völlig abgeklärt. Wenn sie auftreten, sollte CLOMIFEN® Ferring abge­setzt und eine eingehende ophthalmolo­gische Untersuchung durchgeführt werden. Es sollten dann keine weiteren Behand­lungszyklen mit CLOMIFEN® Ferring vorge­nommen werden.

Die Anwendung von CLOMIFEN® Ferring kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Die Anwendung von CLOMIFEN® Ferring als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln sind bisher nicht bekannt.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Die Anwendung von CLOMIFEN® Ferring ist in der Schwangerschaft (siehe Ziffer 5) kon­traindiziert. Zur Vermeidung einer unbeab­sichtigten Anwendung von CLOMIFEN® Ferring in der Frühgravidität sollte die Basaltem­peratur durch sämtliche Behandlungszyklen hindurch aufgezeichnet und die Patientin einer sorgfältigen Beobachtung unterzogen werden, um festzustellen, ob eine Ovulation erfolgt ist. Wenn nach CLOMIFEN® Ferring die Basaltemperatur biphasisch verläuft und keine Menstruation eintritt, sollte die Patien­tin eingehend untersucht und ein Schwan­gerschaftstest vorgenommen werden.

Bei stillenden Frauen sollte auf Verminde­rung von Brustgröße oder Laktation geachtet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Patientinnen sollten darüber aufgeklärt sein, dass nach dem Auf­treten visueller Symptome das Reaktions­vermögen z. B. im Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen, besonders unter variablen Lichtverhältnissen, beeinträchtigt werden kann.

4.8 Nebenwirkungen

Die während einer Therapie mitCLOMIFEN® Ferring möglichen Nebenwirkungen sind üblicherweise abhängig von der Höhe der Dosierung und der Dauer der Therapie.

Beim Auftreten von Nebenwirkungen (insbesondere allergische Reaktionen, Sehstörungen und Unterleibsschmerzen) ist das Arzneimittel sofort abzusetzen.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde
gelegt:

Sehr häufig: (≥ 1/10)

Häufig: (≥ 1/100 bis <1/10)

Gelegentlich: (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten: (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten: (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen

Gelegentlich: Benommenheit, Schlaflosigkeit, Schwindel, Depressionen, Nervosität

In Einzelfällen: Krampfanfälle

Augenerkrankungen

Häufig: Sehstörungen

Sehr selten: Manifestation der Sehstörungen in Augenflimmern, verschwommenem Sehen und entoptischen Erscheinungen wie Fleckensehen oder Lichtblitzen. Nach bisher vorliegenden Beobachtungen handelt es sich dabei um vorübergehende Erscheinungen, die nach Absetzen von CLOMIFEN® Ferring verschwinden.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Unterbauchbeschwerden wie Spannungsgefühl und Blähungen (oft in Zusammenhang mit Mittelschmerz, prämenstruellem Syndrom oder Vergrößerung der Ovarien), Übelkeit und Erbrechen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: häufige Miktion

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr häufig: Vergrößerung der Ovarien

Häufig: Brustspannen

Gelegentlich: verstärkte Menstruation

Sehr selten: Überstimulation der Ovarien

Nicht bekannt: Heranreifung mehrerer Follikel

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautreaktionen (Dermatitis, Ekchymosen, Erythema exsudativum multiforme, allergische Hauterscheinungen, angioneurotisches Ödem und Urtikaria), Lichtempfindlichkeit, passagerer Haarausfall

Gefäßerkrankungen

Sehr häufig: Vasomotorischer Flush und Hitzewallungen (sofort reversibel nach der Therapie)

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Beeinträchtigung der Leberfunktion, Bromsulphalein (BSP)-Retention von mehr als 5%, cholestatischer Ikterus

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten: Verschlimmerung von psychotischen Störungen bei prädisponierten Patienten

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Gewichtszunahme, Müdigkeit

Es besteht die Gefahr thrombolischer Ereignisse bei schwerer Überstimulierung der Ovarien.

Beschreibung einzelner Symptome

In empfohlenen Dosen ist eine abnorme Ei­erstockvergrößerung selten, obwohl die übli­che zyklische Variation der Eierstockgröße verstärkt werden kann. Ähnlich kann der zy­klische ovarielle Schmerz (Mittelschmerz) etwas verstärkt werden. Mit höheren oder län­ger verabreichten Dosen kann die Eierstock­vergrößerung etwas häufiger auftreten und Zystenbildung könnte möglich sein. Die lu­teale Phase des Zyklus kann verlängert sein.

In seltenen Fällen wurden erhebliche Ovar­vergrößerungen beschrieben. Es liegt der Bericht über eine Patientin mit einem polyzy­stischen ovariellen Syndrom vor, die täglich über 14 Tage mit 100 mg CLOMIFEN® Ferring behandelt worden war. Extrem selten kann ein Überstimulationssyndrom mit deutlicher Vergrößerung der Eierstöcke sowie Auftre­ten von Wasser im Bauchraum und auch im Brustraum mit schmerzhaften Beschwerden im Bauchraum auftreten. Eine bereits beste­hende Bluteindickung (Hämokonzentration), Salzrückhalt (Elektrolytretention) und ver­mehrte Verklumpbarkeit der Blutplättchen (Thrombozytenaggregation) erhöhen die Gefahr thromboembolischer Ereignisse bei schwerer Überstimulation der Eierstöcke.

Abnorme Ovarvergrößerungen gehen übli­cherweise spontan zurück. Die meisten Pa­tienten mit dieser Störung sollen konservativ behandelt werden.

Sie werden gewöhnlich als „verschwomme­nes Sehen“, als „Pünktchen“ oder „Flac­kern“ (Flimmerskotome) beschrieben, neh­men mit steigender Gesamtdosis an Häufig­keit zu und verschwinden innerhalb weniger Tage oder Wochen nach Absetzen von CLOMIFEN® Ferring. Diese Symptome schei­nen auf einer Intensivierung und Verlänge­rung von Nachbildern zu beruhen. Nachbil­der als solche wurden ebenfalls berichtet. Oft treten die Symptome erst dann in Er­scheinung oder verstärken sich, wenn die Patientin einer heller erleuchteten Umge­bung ausgesetzt ist. Obgleich allgemein die Sehschärfe nicht beeinflusst wird, entwickelte eine Patientin bei Einnahme von 200 mg CLOMIFEN® täglich am 7. Behandlungstag ver­schwommenes Sehen, das bis zu deutlicher Verminderung der Sehschärfe am 10. Tag fortschritt. Es fand sich keine weitere Abnor­malität. Am 3. Tag nach Absetzen der Therapie war die Sehschärfe wieder normal.

Ferner wurde über ophthalmologisch ab­grenzbare Skotome und funktionelle Verän­derungen der Retinazellen (elektroretinogra­phisch) berichtet. Eine Patientin, die während einer klinischen Studie behandelt wurde, entwickelte nach längerer Anwendung von CLOMIFEN® Ferring Skotome, die am 32. Tag nach Beendigung der Therapie verschwan­den. Bei einer 34jährigen Patientin, die 3 Be­handlungszyklen mit CLOMIFEN® Ferring er­halten hatte, zeigte die mikroskopische Un­tersuchung mit der Spaltlampe eine gering­gradige subkapsuläre Opaleszenz in den hinteren Linsenrinden beider Augen; die ophthalmoskopische Untersuchung ergab normale Befunde. Die ophthalmologische Diagnose lautete Cataracta senilis polaris posterior.

Eine Bromsulphalein(BSP)-Retention von mehr als 5 % wurde bei 32 von 141 Patien­tinnen, bei denen die Messung durchgeführt wurde, berichtet. Insgesamt 5 von 43 Patien­tinnen, die die heute empfohlene Dosis ein­nahmen, wiesen solche Veränderungen auf. Die Retentionen waren meist minimal, sofern nicht eine langfristige kontinuierliche Verab­reichung von CLOMIFEN® Ferring erfolgt war oder falls nicht eine davon offenbar unab­hängige Lebererkrankung bestand. Andere Leberfunktionsproben waren normal. In einer späteren kontrollierten randomisierten Studie, in der Patientinnen über 6 aufeinander­folgende Monate CLOMIFEN® Ferring (50 oder 100 mg täglich über 3 Tage) oder Pla­cebo eingenommen hatten, wurden die Re­tentionstests bei insgesamt 94 Patientinnen durchgeführt. Überschreitungen von 5 % wurden bei 11 Patientinnen festgestellt, 6 von ihnen hatten CLOMIFEN® Ferring, 5 Placebo eingenommen. Eine Patientin (Einzelfallbericht) hatte am 19. Behandlungs­tag einen Ikterus. Die Leberbiopsie ergab eine Cholestase ohne Zeichen einer Hepati­tis.

4.9 Überdosierung

Eine akute Überdosierung von CLOMIFEN® Ferring wurde bisher nicht berichtet. Eventu­ell zu erwarten sind folgende Symptome: Nausea, Erbrechen, Hitzewallungen, Sehstö­rungen wie verschwommenes Sehen oder Blitzen, Skotome und Ovarvergrößerungen mit Schmerzen im Becken- oder Bauchbe­reich. Eine Hyperstimulation kann theore­tisch mit Gewichtszunahme und Ascites ein­hergehen. Eine maximale Vergrößerung der Ovarien kann u. U. erst einige Tage nach Absetzen des Präparates auftreten.

Beim Auftreten von Intoxikationen sollten Magenspülungen durchgeführt oder Brech­mittel eingesetzt werden. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Die unerwünschten Wirkungen von CLOMIFEN® Ferring sind vor­übergehend und verschwinden nach Abset­zen der Tabletteneinnahme. Da das Anspre­chen der Ovarien auf CLOMIFEN® Ferring ei­nige Zeit benötigt, sollten Patientinnen im gebärfähigen Alter, die eine Überdosis ge­nommen haben, über etwa 2 bis 3 Wochen wegen einer möglichen Ovarvergrößerung beobachtet werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Ovulationsauslöser, synthetisch

ATC-Code: G03GB02

Das Ansprechen der Ovarfunktion auf CLOMIFEN® Ferring erfolgt offensichtlich durch eine ver­mehrte Ausschüttung von hypophysären Gonadotropinen, die wiederum die Reifung und endokrine Aktivität des Follikels im Ovar sowie anschließend die Ausbildung und Funktion des Corpus luteum stimulieren. Die Rolle der Hypophyse geht aus der gestei­gerten Gonadotropinausscheidung im Urin und der Reaktion des Ovars, die mit einer gesteigerten Ausscheidung von Östrogenen im Urin verbunden ist, hervor.

Der Wirkungsmechanismus von CLOMIFEN® Ferring ist noch nicht vollständig geklärt. Die Mehrzahl der Untersucher beschreibt ihn wie folgt: Durch Besetzung der Östrogenrezeptoren wird der Negativrückkopplungsmechanis­mus auf die Hypophyse aufgehoben, und es kommt zu einer vermehrten Freisetzung von Gonadotropinen. Diese vermehrte Gonado­tropinfreisetzung stimuliert Reifung und en­dokrine Aktivität des Follikels im Ovar sowie anschließend Ausbildung und Funktion des Corpus luteum.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Oral eingenommenes ¹⁴C-markiertes Clomi­fendihydrogencitrat wird beim Menschen rasch resorbiert. Die kumulative Ausschei­dung der ¹⁴C-markierten Substanz über Urin und Stuhl lag 5 Tage nach Einnahme bei 6 Probanden im Durchschnitt bei 50 % der oralen Dosis. Die mittlere Urinausscheidung betrug 7,8 %, die mittlere fäkale Ausschei­dung 42,4 %. Im Urin und Stuhl von 6 Pro­banden wurde eine mittlere Ausscheidungs­rate der ¹⁴C-markierten Substanz von 0,73 % pro Tag nach 31 bis 35 und 0,54 % pro Tag nach 42 bis 45 Tagen über 14 bis 53 Tage nach Clomifen-Einnahme gefunden. Die verbleibende Restmenge des Stoffs bzw. der Metaboliten wird wahrscheinlich aus einem abgegrenzten enterohepatischen Rezirkulationsgebiet langsam ausgeschie­den. Eine geringe Menge von CLOMIFEN® Ferring und/ oder seinen Metaboliten (hier gemessen als ¹⁴C-markierte Substanzen) scheint deshalb bei Frauen, die während des durch CLOMIFEN® Ferring ausgelösten Zyklus empfangen haben, wäh­rend der Schwangerschaft im Körper zu ver­bleiben.

Bioverfügbarkeit

Im Rahmen eines randomisierten 3-Phasen-Crossovers wurden insgesamt 24 gesunde Frauen mit einer Einzeldosis von 50 mg CLOMIFEN® Ferring in drei Formulierungen untersucht.

Resultate:

Pharmakokinetische Parameter nach Einmalgabe von 50 mg CLOMIFEN® Ferring

Formulierung	Cmax1) (ng/ml)	Tmax2) (h)	AUC0–243) (ng/ml/h)	AUC0 –3364) (ng/ml/h)
Serophene	8,38	6,61	129,55	655,08
Clomid (Canada)	8,38	6,48	130,49	639,87
Clomid (USA)	8,93	6,65	131,89	631,26

¹⁾ _Cmax: Maximale Konzentration

²⁾ T_max: Zeitpunkt der max. Konzentration

³⁾ AUC_0–24: Fläche unter der Kurve 0 – 24 Std.

⁴⁾ AUC_0-336: Fläche unter der Kurve 0 – 336 Std.

Abb.: Mittelwerte der Plasmakonzentrationen von cis-CLOMIFEN® (x - x) und trans-CLOMIFEN® (o - o) nach Einmalgabe von 50 mg CLOMIFEN® Ferring