Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

F achinformation

1.    BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Clomipramin-CT 25 mg Filmtabletten Clomipramin-CT 75 mg Retardtabletten

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Clomipramin-CT 25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 25 mg Clomipraminhydrochlorid.

Clomipramin-CT 75 mg Retardtabletten

Jede Retardtablette enthält 75 mg Clomipraminhydrochlorid.

gilt nur für Clomipramin-CT 25 mg Filmtabletten Sonstiger Bestandteil: Lactose-Monohydrat

gilt nur für Clomipramin-CT 75 mg Retardtabletten Sonstiger Bestandteil: Macrogolglycerolhydroxystearat (Ph.Eur.)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Clomipramin-CT 25 mg Filmtabletten Filmtablette

Weiße, nach außen gewölbte Filmtabletten, mit der Prägung „Cl25“ auf einer Seite und „G“ auf der anderen Seite.

Clomipramin-CT 75 mg Retardtabletten Retardtablette

Rötliche, kapselförmige Tabletten mit Filmüberzug und einer Bruchkerbe auf beiden Seiten.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

- depressive Syndrome unabhängig von ihrer nosologischen Zuordnung

-    Zwangsstörungen

-    Phobien und Panikstörungen

-    Schlaflähmung, Kataplexie, hypnagoge Halluzinationen bei Narkolepsie

bei Clomipramin-CT 75 mg Retardtabletten zusätzlich

-    langfristige Schmerzbehandlung im Rahmen eines therapeutischen Gesamtkonzeptes

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung und Dauer der Anwendung müssen der individuellen Reaktionslage, dem Anwendungsgebiet und der Schwere der Erkrankung angepasst werden.

Zu Beginn ist die Dosis schrittweise solange innerhalb des zugelassenen Dosisbereiches zu steigern, bis der Patient auf die Behandlung anspricht, danach ist durch langsame Dosisreduktion die Erhaltungsdosis festzulegen. Hierbei gilt, dass bei einem Ansprechen des Patienten die Dosis so klein wie möglich gehalten werden sollte, dass aber auf der anderen Seite bei einem Nichtansprechen der zur Verfügung stehende Dosierungsbereich ausgenutzt werden sollte.

Zu Behandlungsende muss die Dosis schrittweise verringert werden.

•    Clomipramin-CT 25 mg Filmtabletten

Depressionen, Zwangsstörungen. Phobien und Panikstörungen Zu Beginn der Behandlung täglich 2-3 Filmtabletten (entsprechend 50-75 mg Clomipraminhydrochlorid). Innerhalb 1 Woche stufenweise Erhöhung der Tagesdosis auf 46 Filmtabletten (entsprechend 100-150 mg Clomipraminhydrochlorid) in Abhängigkeit von der individuellen Verträglichkeit.

Eine Steigerung auf bis zu 300 mg Clomipraminhydrochlorid pro Tag ist unter klinischen Bedingungen möglich.

Nach deutlicher Besserung sollte die Behandlung über mehrere Wochen bis Monate mit einer täglichen Erhaltungsdosis von 2-4 Filmtabletten (entsprechend 50-100 mg Clomipraminhydrochlorid) weitergeführt werden. Das Ende der depressiven Phase ist durch vorsichtige Dosisreduktion zu ermitteln.

Narkoleptisches Syndrom

1-3-mal täglich 1 Filmtablette (entsprechend 25-75 mg Clomipraminhydrochlorid).

•    Clomipramin-CT 75 mg Retardtabletten

Depressionen, Zwangsstörungen. Phobien und Panikstörungen Zu Beginn der Behandlung 1-mal täglich, vorzugsweise abends, 1 Retardtablette (entsprechend 75 mg Clomipraminhydrochlorid). Ist eine niedrigere Dosierung angezeigt, kann die Behandlung mit A Retardtablette (entsprechend 37,5 mg Clomipraminhydrochlorid) täglich durchgeführt werden. In schweren Fällen kann die Dosis innerhalb 1 Woche in Abhängigkeit von der Verträglichkeit auf 2 Retardtabletten (entsprechend 150 mg Clomipraminhydrochlorid) täglich gesteigert werden. Eine Steigerung der Dosis auf bis zu 4 Retardtabletten (entsprechend 300 mg Clomipraminhydrochlorid) ist unter klinischen Bedingungen möglich.

Nach deutlicher Besserung sollte die Behandlung über mehrere Wochen bis Monate mit einer täglichen Erhaltungsdosis von 1 Retardtablette weitergeführt werden. Das Ende der depressiven Phase ist durch vorsichtige Dosisreduktion zu ermitteln. Hierfür können A Retardtablette (entsprechend 37,5 mg Clomipraminhydrochlorid) oder niedriger dosierte Darreichungsformen verwendet werden.

Narkoleptisches Syndrom

1-mal täglich 1 Retardtablette (entsprechend 75 mg Clomipraminhydrochlorid) vorzugsweise abends. Ist eine niedrigere Dosierung angezeigt, können / Retardtablette (entsprechend 37,5 mg Clomipraminhydrochlorid) oder eine niedriger dosierte Darreichungsform eingesetzt werden.

Chronische Schmerzzustände

1-mal täglich 1 Retardtablette (entsprechend 75 mg Clomipraminhydrochlorid) vorzugsweise abends. Ist eine niedrigere Dosierung angezeigt, können / Retardtablette (entsprechend 37,5 mg Clomipraminhydrochlorid) oder eine niedriger dosierte Darreichungsform eingesetzt werden. In schweren Fällen kann die Dosis innerhalb 1 Woche in Abhängigkeit von der Verträglichkeit auf 2 Retardtabletten (entsprechend 150 mg Clomipraminhydrochlorid) täglich gesteigert werden.

Die Dosierung muss individuell unter Berücksichtigung einer eventuellen Kombination mit Analgetika angepasst werden.

-    Clomipramin-CT 25 mg Filmtabletten

Die jeweils erforderliche Dosis ist möglichst gleichmäßig über den Tag verteilt zu oder nach den Mahlzeiten unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit einzunehmen.

-    Clomipramin-CT 75 mg Retardtabletten

Die Einnahme erfolgt vor oder nach den Mahlzeiten unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit.

Die Dauer der Behandlung muss der individuellen Reaktionslage, dem Indikationsgebiet und

der Schwere der Erkrankung angepasst werden.

Hinweise:

-    Die einleitende Behandlung ist durch eine schrittweise Steigerung der Dosis und die Beendigung der Behandlung durch eine langsame Verringerung der Dosis vorzunehmen.

-    Ein plötzliches Absetzen einer längerfristigen, hochdosierten Therapie mit Clomipramin sollte vermieden werden, da mit Absetzsymptomen wie Unruhe, Schweißausbrüchen, Übelkeit, Erbrechen und Schlafstörungen zu rechnen ist.

-    Während die beruhigende Wirkung meist unmittelbar in den ersten Tagen einsetzt, ist die stimmungsaufhellende Wirkung in der Regel nach 1-3 Wochen zu erwarten.

-    Über die Dauer der Behandlung muss der Arzt individuell entscheiden. Die mittlere Dauer einer Behandlungsperiode bis zum Nachlassen der Krankheitserscheinungen beträgt im Allgemeinen mindestens 4-6 Wochen.

Bei endogenen Depressionen soll nach Rückbildung der depressiven Symptomatik die Behandlung eventuell mit einer verringerten (ambulanten) Dosis für 4-6 Monate weitergeführt werden.

4.3 Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen Clomipramin, andere trizyklische Antidepressiva oder einen der sonstigen Bestandteile

-    akute Intoxikationen mit zentraldämpfenden Pharmaka wie Hypnotika, Analgetika oder Psychopharmaka oder mit Alkohol

-    akutes Harnverhalten

-    akute Delirien

-    unbehandeltes Engwinkelglaukom

-    Prostatahyperplasie mit Restharnbildung

-    Pylorusstenose

-    paralytischer Ileus

-    gleichzeitige Behandlung mit MAO-Hemmern (siehe Abschnitt 4.5)

-    akutes Stadium eines Myokardinfarktes

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Kinder und Jugendliche

Clomipramin-CT sollte nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden. In Studien zur Behandlung von Depressionen in dieser Altersgruppe zeigten trizyklische Antidepressiva keinen therapeutischen Nutzen. Studien mit anderen Antidepressiva (SSRI, SNRI) haben ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von suizidalem Verhalten, Selbstschädigung und feindseligem Verhalten im Zusammenhang mit der Anwendung dieser Wirkstoffe gezeigt. Diese Risiken können für Clomipramin nicht ausgeschlossen werden. Außerdem ist Clomipramin in allen Altersgruppen mit einem Risiko für kardiovaskuläre Nebenwirkungen verbunden. Darüber hinaus liegen keine Daten zur Sicherheit bei Langzeitanwendung bei Kindern und Jugendlichen bezüglich Wachstum, Reifung sowie zur kognitiven Entwicklung und Verhaltensentwicklung vor (siehe Abschnitt 4.8).

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.

Andere psychiatrische Erkrankungen, für die Clomipramin verschrieben wird, können ebenso mit einem erhöhten Risiko für Suizid-bezogene Ereignisse einhergehen. Außerdem können diese Erkrankungen zusammen mit einer depressiven Erkrankung (Episoden einer Major Depression) auftreten. Daher sollten bei Behandlung anderer psychiatrischer Erkrankungen die gleichen Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden wie bei der Behandlung von depressiven Erkrankungen.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Diese Arzneimittel dürfen nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen eingenommen werden bei

-    Prostatahyperplasie ohne Restharnbildung

-    schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz

-    erhöhter Krampfbereitschaft

-    Störungen der Hämatopoese

-    Nebennierenmarktumoren (Phäochromozytom, Neuroblastom) wegen möglicher hypertensiver Krisen

-    Vorschädigungen des Herzens, insbesondere bei Erregungsleitungsstörungen: Patienten mit vorbestehendem AV-Block I. Grades oder anderen Erregungsleitungsstörungen, vor allem Linksschenkelblock, sollten nur unter engmaschiger EKG-Kontrolle, Patienten mit vorbestehenden höhergradigen AV-Blockierungen oder diffusen supraventrikulären oder ventrikulären Erregungsleitungsstörungen nur in Ausnahmefällen mit diesen Arzneimitteln behandelt werden

Bei Auftreten einer manischen oder hypomanischen Verstimmung während der Behandlung ist Clomipramin sofort abzusetzen. Entsprechend ist bei akut produktiven Symptomen bei der Behandlung depressiver Syndrome im Verlauf schizophrener Erkrankungen zu verfahren.

Clomipramin kann die Krampfschwelle erniedrigen, daher kann es bei erhöhter Anfallsbereitschaft (z. B. Entzugssyndrom nach abruptem Absetzen von Benzodiazepinen oder Barbituraten) vermehrt zu Krampfanfällen kommen.

Zwischen einem Wechsel von Clomipramin auf einen MAO-Hemmstoff oder von einem MAOHemmstoff auf Clomipramin müssen mindestens 14 Tage liegen. Danach sollte die Behandlung jeweils mit einer niedrigen Anfangsdosis begonnen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Dem jeweiligen Risiko entsprechend (Auftrittswahrscheinlichkeit der Nebenwirkung und Risikolage des Patienten) sind in regelmäßigen Abständen Kontrollen von Blutdruck, EKG, Blutbild, Leberfunktion und ggf. EEG vorzunehmen.

Zur Erkennung der Risikolage ist vor der Behandlung der Blutdruck zu messen. Bei Patienten mit Hypotonie, orthostatischer Dysregulation und labilen Kreislaufverhältnissen kann es zu starken Blutdruckabfällen kommen, entsprechende Kontrollen sind unter Therapie angezeigt.

Bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere mit Überleitungsstörungen in der Anamnese und bei älteren Patienten sind eine Überwachung der Herzfunktion und EKG-Kontrollen angezeigt.

Bei Patienten mit Hyperthyreose und bei Behandlung mit Schilddrüsen-Hormonen ist Vorsicht bei der Wahl der Dosierung geboten, da unerwünschte kardiale Effekte verstärkt auftreten können.

Die periodische Kontrolle der Leberenzyme ist bei Patienten mit Lebererkrankungen angezeigt.

Da es unter Behandlung mit Antidepressiva zu Blutbildveränderungen kommen kann, sollte unter Gabe von Clomipramin das Blutbild kontrolliert werden. Entsprechende Kontrollen sind insbesondere bei Auftreten von Fieber und grippalen Infekten während der gesamten Dauer der Behandlung angezeigt.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit chronischer Obstipation, da trizyklische Antidepressiva insbesondere bei älteren und bettlägerigen Patienten einen paralytischen Ileus auslösen können.

Vor Lokal- oder Allgemeinanästhesie sollte der Anästhesist über die Behandlung mit Clomipramin informiert werden.

Da bei Langzeitanwendung von Antidepressiva vermehrt Zahnkaries beobachtet wurde, sollte der Zahnstatus regelmäßig kontrolliert werden.

Eine aufgrund der anticholinergen Eigenschaften trizyklischer Antidepressiva verminderte Tränendrüsentätigkeit und die Ansammlung von mukösem Sekret können Hornhautschäden bei Kontaktlinsenträgern bewirken.

Clomipramin-CT 25 mg Filmtabletten

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Clomipramin-CT 75 mg Retardtabletten

Macrogolglycerolhydroxystearat (Ph.Eur.) kann Magenverstimmung und Durchfall hervorrufen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Zentraldämpfende Substanzen

Die Wirkungen von Alkohol und zentraldämpfend wirkender Arzneimittel können bei gleichzeitiger Anwendung von Clomipramin verstärkt werden.

Anticholinerg wirkende Substanzen

Bei gleichzeitiger Verabreichung anderer Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung wie Phenothiazin-Derivate, Antiparkinson-Mittel, Antihistaminika, Atropin, Biperiden ist mit einer Verstärkung peripherer (Auge, Darm, Harnblase) und zentraler Effekte (insbesondere einem Delir) zu rechnen.

Serotonin-Wiederaufnahmehemmstoffe

Die gleichzeitige Behandlung mit Serotonin-Wiederaufnahmehemmstoffen und Clomipramin kann zu additiven Effekten auf das serotonerge System führen. Unter Fluoxetin und Fluvoxamin kann es zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen trizyklischer Antidepressiva und in Verbindung damit zu einer Verstärkung der Nebenwirkungen kommen. Gegebenenfalls ist die Dosis von Clomipramin, Fluoxetin oder Fluvoxamin zu reduzieren.

Sympathomimetika

Die Wirkung sympathomimetischer Amine auf das vegetative Nervensystem kann durch gleichzeitige Anwendung von Clomipramin erheblich verstärkt werden, z. B. durch vasokonstringierende Zusätze zu Lokalanästhetika.

MAO-Hemmstoffe

MAO-Hemmer vom irreversiblen Hemmtyp sollen in jedem Fall mindestens 14 Tage vor Beginn der Behandlung mit Clomipramin abgesetzt werden. Andernfalls muss mit schweren Nebenwirkungen wie Erregung, Delir, Koma, Hyperpyrexie, Krampfanfällen und starken Blutdruckschwankungen gerechnet werden.

Zwischen dem Beginn einer Behandlung mit MAO-Hemmstoffen und der Beendigung einer Therapie mit Clomipramin muss ein Zeitraum von mindestens 14 Tagen liegen.

Nach einem Wechsel von einem MAO-Hemmstoff auf Clomipramin oder von Clomipramin auf einen MAO-Hemmstoff sollte die Behandlung jeweils mit einer niedrigen Initialdosis begonnen werden.

Antihypertensiva

Clomipramin kann die antihypertensiven Wirkungen von Guanethidin, Betanidin, Reserpin, Clonidin und a-Methyldopa vermindern oder aufheben, bei mit Clonidin behandelten Patienten kann es zu einem Wiederanstieg des Blutdrucks (Rebound-Hypertension) kommen.

Patienten mit medikamentös behandlungsbedürftiger arterieller Hypertonie sollten daher Antihypertensiva mit anderen Wirkmechanismen wie beispielsweise Diuretika, Vasodilatatoren, ß-Rezeptoren-Blocker erhalten.

Antiarrhythmika

Es sollte keine gleichzeitige Behandlung mit Clomipramin und Antiarrhythmika vom Typ Ia (z. B. Chinidin) oder Typ III (z. B. Amiodaron) durchgeführt werden, da deren Wirkungen verstärkt werden können.

Neuroleptika

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Clomipramin und Neuroleptika kann es zur Erhöhung der Blutspiegel trizyklischer Antidepressiva wie Clomipramin mit Erniedrigung der Krampfschwelle und der Auslösung von cerebralen Krampfanfällen kommen.

Unter der Kombination von Clomipramin und Thioridazin sind schwere Herzrhythmusstörungen beobachtet worden.

Cimetidin, Methylphenidat, Alprazolam, Disulfiram

Die Plasmakonzentration von Clomipramin kann bei gleichzeitiger Behandlung mit Cimetidin, Methylphenidat, Alprazolam oder Disulfiram erhöht sein, so dass die Dosis von Clomipramin entsprechend reduziert werden sollte.

Induktion des hepatischen Mono-Oxygenase-Systems

Stoffe, die das hepatische Mono-Oxygenase-System induzieren (z. B. Barbiturate, Carbamazepin, Phenytoin, Nikotin, orale Kontrazeptiva) können den Abbau von Clomipramin beschleunigen und dadurch die antidepressiven Wirkungen abschwächen. Unter gleichzeitiger Therapie mit Clomipramin können dagegen die Plasmakonzentrationen von Phenytoin oder Carbamazepin erhöht sein, so dass zur Vermeidung von Nebenwirkungen Dosisanpassungen erforderlich werden können.

Östrogene

Es gibt Hinweise darauf, dass Östrogene die Wirkungen von Clomipramin abschwächen und zugleich die Nebenwirkungen verstärken können.

Antikoagulantien

Trizyklische Antidepressiva können die antikoagulatorische Wirkung von Cumarin-Derivaten potenzieren, indem sie deren hepatische Metabolisierung hemmen, so dass Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit Clomipramin und oralen Antikoagulantien verstärkt überwacht werden sollten.

4.6    Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Clomipramin während der Schwangerschaft vor. In Tierstudien wurden keine teratogenen Effekte beobachtet. Bei Neugeborenen, deren Mütter Clomipramin während der Schwangerschaft bis zur Geburt einnahmen, wurden Entzugssymptome wie Hypothermie, Lethargie, Hypo- oder Hypertonie, Zyanose, Unruhe, unregelmäßige Atmung und Krämpfe beobachtet. Clomipramin sollte während der Schwangerschaft insbesondere im 1. und 3. Trimenon nicht angewendet werden, es sei denn der zu erwartende Nutzen rechtfertigt das Risiko für den Fetus. Bei notwendiger Anwendung sollte Clomipramin wenn möglich einige Wochen (spätestens 7 Wochen) vor dem Geburtstermin schrittweise abgesetzt werden.

Clomipramin und seine Metabolite gehen in die Muttermilch über (Milch/Plasma-Ratio 0,8-1,2). Wenige bisher vorliegende Daten zeigen keine Auswirkungen der Anwendung von Clomipramin während des Stillens auf den Säugling. Dennoch sollte Clomipramin nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abschätzung in der niedrigst möglichen Dosis in der Stillzeit angewendet werden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn und bei Präparatewechsel sowie auch im

Zusammenwirken mit anderen zentral wirkenden Medikamenten (Analgetika, Hypnotika, Psychopharmaka). Gleichzeitiger Genuss von Alkohol verschlechtert die Verkehrstüchtigkeit noch weiter.

Daher sollte das Führen von Fahrzeugen, die Bedienung von Maschinen oder sonstige gefahrvolle Tätigkeiten ganz unterbleiben, zumindest jedoch während der ersten Tage der Behandlung unterlassen werden. Die Entscheidung ist in jedem Einzelfall durch den behandelnden Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Reaktion und der jeweiligen Dosierung zu treffen.

4.8 Nebenwirkungen

sehr häufig	>1/10
häufig	> 1/100 bis < 1/10
gelegentlich	> 1/1.000 bis < 1/100
selten	> 1/10.000 bis < 1/1.000
sehr selten	< 1/10.000
nicht bekannt	Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

(insbesondere zu Beginn der Behandlung) Benommenheit, Müdigkeit, Schläfrigkeit, innere Unruhe, Appetitsteigerung

Verwirrtheitszustände, Desorientiertheit, Halluzinationen (besonders bei älteren Patienten und Patienten mit Morbus Parkinson/Parkinson-Syndrom), Angstzustände, Erregung, Schlafstörungen, Hypomanie oder Manie, Persönlichkeitsstörungen, Aggressivität, Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen, Depersonalisation, Depressionsverstärkung, Alpträume

Aktivierung psychotischer Symptome

Fälle von suizidalen Gedanken oder suizidalem Verhalten während der Therapie mit Clomipramin oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4).

Zentralnervensystem

Sehr häufig: (besonders zu Beginn der Behandlung) Tremor, Schwindel, Kopfschmerzen, Myoklonien

Häufig:    Parästhesien (Taubheitsgefühl, Kribbeln), Sprachstörungen, Delir,

Muskelschwäche, Muskelhypertrophie Gelegentlich: zerebrale Krampfanfälle, Ataxie, Akathisie, Dyskinesien Sehr selten: EEG-Veränderungen, Polyneuropathien, Hyperpyrexie

Vegetativum (anticholinerge Wirkungen)

Sehr häufig: (besonders zu Beginn der Behandlung) Mundtrockenheit, verstopfte Nase,

Schwitzen, Akkommodationsstörungen, verschwommenes Sehen, Obstipation, Miktionsstörungen

Häufig:    Hitzewallungen, Mydriasis

Sehr selten: Glaukomanfälle (insbesondere bei Patienten mit engem Kammerwinkel), Harnsperre

Kardiovaskuläres System

Sehr häufig: (besonders zu Beginn der Behandlung) Hypotonie, orthostatische Dysregulation, Tachykardie

Häufig:    klinisch nicht relevante EKG-Veränderungen (T- und ST-

Streckenveränderungen), Palpitationen Gelegentlich: Kollapszustände, Herzrhythmusstörungen, Blutdruckanstieg

Sehr selten: Reizleitungsstörungen (QRS-Verbreiterung und PQ-Verlängerung, Schenkelblock), Verstärkung einer bestehenden Herzinsuffizienz

Gastrointe stinaltrakt

Sehr häufig: (insbesondere zu Beginn der Behandlung) Darmträgheit, Obstipation, Übelkeit Häufig:    Erbrechen, abdominale Beschwerden, Diarrhoe, Anorexie,

Geschmacksstörungen, Durstgefühl Gelegentlich: paralytischer Ileus

Leber und Gallcngangsvstcm

Sehr häufig: (insbesondere zu Beginn der Behandlung) passagerer Anstieg der Leberenzymaktivitäten

Gelegentlich: klinisch relevante Leberfunktionsstörungen Sehr selten: Hepatitis auch in Verbindung mit einem Ikterus

Haut und Hautanhangsgebilde

Häufig:    allergische Hautreaktionen (Exanthem, Urtikaria), Pruritus, Photosensibilität

Sehr selten: lokale oder generalisierte Ödeme, Haarausfall

Endokrines System

Sehr häufig: (insbesondere zu Beginn der Behandlung) Zunahme des Körpergewichtes, sexuelle Funktionsstörungen (Abnahme von Libido und Potenz)

Häufig:    Galaktorrhoe, Gynäkomastie

Sehr selten: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH)

Hvpersensitivitätsreaktionen

Sehr selten: allergische Alveolitis mit und ohne Eosinophilie, anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen mit arterieller Hypotonie

Hämatopoese

Gelegentlich: Veränderungen des Blutbildes, meist in Form von Leukozytopenien Sehr selten: Eosinophilie, Thrombozytopenie, Agranulozytose teilweise in Verbindung mit Purpura

Sinnesorgane

Häufig:    Geschmacksstörungen, Tinnitus

Weitere Nebenwirkungen

Nach Abbruch der Behandlung ohne vorhergehende stufenweise Dosisreduktion sind Absetzphänomene wie Übelkeit, Erbrechen, abdominelle Schmerzen, Diarrhoe, Schlaflosigkeit, Kopfschmerz, Unruhe und Angstgefühl beobachtet worden.

In epidemiologischen Studien, die hauptsächlich mit Patienten durchgeführt wurden, die 50 Jahre oder älter waren, wurde bei denen, die mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) oder trizyklischen Antidepressiva (TCA) behandelt wurden, ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Knochenbrüchen beobachtet. Der Mechanismus, der zu diesem Risiko führt, ist nicht bekannt.

Hinweise für besondere Patientengruppen

- Trizyklische Antidepressiva können die Krampfschwelle erniedrigen, so dass es bei erhöhter Krampfbereitschaft (Epilepsie, Hirnschäden unterschiedlicher Genese), Alkoholkrankheit, unter Alkoholentzug, gleichzeitiger Anwendung von Neuroleptika, bei Beendigung der Behandlung mit Antikonvulsiva wie Barbituraten und Benzodiazepinen zu cerebralen Anfällen kommen kann. Da die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von cerebralen Anfällen dosisabhängig ist, sollten die empfohlenen Höchstdosen insbesondere bei Risikogruppen nicht überschritten werden.

-    Bei älteren Patienten und Patienten mit einem hirnorganischen Psychosyndrom ist die Auslösung eines pharmakogenen Delirs möglich, das häufig in der Nacht auftritt. Nach Absetzen der Behandlung mit Clomipramin kommt es in der Regel innerhalb weniger Tage zu einem Verschwinden der Symptome.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Clomipramin weist eine erhebliche akute Toxizität auf. Gefährdet sind vornehmlich Kinder und insbesondere Kleinkinder. Es ist zu bedenken, dass bereits der übliche Bedarf für 1-2 Wochen potentiell letal sein kann.

Symptome einer Intoxikation

Die Symptome einer Intoxikation sind grundsätzlich dieselben wie unter anderen trizyklischen Antidepressiva, sie treten innerhalb von 4 h nach Einnahme auf und sind nach 24 h voll ausgeprägt. Wegen der langen Halbwertszeiten und des enterohepatischen Kreislaufes, dem trizyklische Antidepressiva unterliegen, sind intoxikierte Personen über einen Zeitraum von 4-6 Tagen gefährdet.

Bei jeder Beurteilung einer Vergiftung sollte an das Vorliegen einer Mehrfach-Vergiftung durch mögliche Einnahme/Anwendung mehrerer Arzneimittel gedacht werden.

Lebensbedrohliche Symptome betreffen das Zentralnervensystem (Verwirrung, starke Erregungszustände bis zu Krampfanfällen, Bewusstseinstrübung bis zum Koma, Atemstillstand) und das kardiovaskuläre System (Hypotonie, Sinustachykardie, EKG-Veränderungen wie QRS-Verbreiterung, PR-Verlängerung, ST-Streckenveränderungen, T-Abflachung, ventrikuläre Arrhythmien), sonstige Symptome (Atemdepression, Zyanose, Erbrechen, Fieber, Mydriasis, Schwitzen, Oligurie, Anurie) können hinzutreten.

Therapie einer Intoxikation

Da kein spezielles Antidot verfügbar ist, sind symptomorientierte Maßnahmen angezeigt. Kontinuierliche Herz-Kreislauf-Überwachung sollte über mindestens 48 h erfolgen, bei EKG-Veränderungen 72 h über die Normalisierung des EKG hinaus, da es zu Rückfällen kommen kann.

-    gilt nur für Clomipramin-CT 25 mg Filmtabletten

Innerhalb der ersten Stunde nach Einnahme ist eine Magenspülung aussichtsreich, gefolgt von der wiederholten Gabe von Aktivkohle. Hämodialyse und Hämoperfusion sind nur innerhalb weniger Stunden nach Einnahme indiziert und auch dann von unsicherem Wert. Alkalisierung des Plasmas mit Natriumbikarbonat bzw. -laktat hat sich auch in der Behandlung der kardialen Komplikationen gut bewährt.

Physostigmin kann verschiedene zentrale Vergiftungssymptome (Delir, Koma, Myoklonus, extrapyramidale Symptome) schnell und sicher durchbrechen. Auch bei Vergiftungen mit tachykarden Rhythmusstörungen, die häufig mit ventrikulären Extrasystolen und/oder Erregungsleitungsstörungen (Schenkelblock, QRS-Verbreitung, AV-Block) auftreten, eignet sich Physostigmin.

Unter intensivmedizinischer Überwachung (EKG-Kontrolle) werden 2 mg bis maximal 8 mg Physostigmin/h infundiert. Leitsymptome sind die Herzfrequenz und der QRS-Komplex. Vorsicht bei Hypotonie.

Bei Überdosierung mit Physostigmin (Eliminationshalbwertszeit 20-40 Minuten) ist Atropin das Mittel der Wahl. Dabei antagonisieren 0,5 mg Atropin etwa 1 mg Physostigmin.

Eine klinisch-toxikologische Untersuchung von Blut bzw. Plasma, Urin und erster Magenspülflüssigkeit wird empfohlen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidepressiva, Nichtselektive MonoaminWiederaufnahmehemmer ATC-Code: N06AA04

Clomipramin ist eine psychotrope Substanz aus der Klasse der trizyklischen Antidepressiva mit geringer sedierender Wirkkomponente. Darüber hinaus zeigt Clomipramin eine antinozizeptive Wirkung. Akut gegeben zeigt Clomipramin eine sehr starke Hemmwirkung auf die neuronale Aufnahme von Serotonin und eine weniger stark ausgeprägte Hemmwirkung auf die neuronale Aufnahme von Noradrenalin und antagonistische Eigenschaften an den M-Cholinozeptoren (M1 und M₂), Histaminrezeptoren (H₁ stärker als H₂), an a-Adrenozeptoren (a₁ stärker als a₂) und Serotoninrezeptoren (5-HT₂ stärker als 5-HT₁).

Der Hauptmetabolit Desmethylclomipramin hemmt dagegen die neuronale Aufnahme von Noradrenalin stärker als von Serotonin.

Clomipramin ist in allen verhaltens-pharmakologischen und biochemisch-pharmakologischen Experimenten, die derzeit als Modelle bei der Suche nach antidepressiven Substanzen benutzt werden, wirksam.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Die oxidationsempfindliche Base stellt ein Öl vom Siedepunkt 160-170 °C (40 Pa) dar, die ein weißes bis fast weißes oder leicht gelbliches kristallines Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 191192 °C bildet. Dieses ist geruchlos, von bitterem, leicht brennendem Geschmack und ruft eine Oberflächenanästhesie der Zunge hervor. Das Hydrochlorid löst sich in Wasser 1 : 8, in Ethanol 1 : 5, in Chloroform 1 : 3 und ist schwer löslich in Ether (1 : 100). Der pKa beträgt 7,96.

Bei oraler Gabe wird Clomipramin vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt aufgrund des intensiven First-Pass-Effektes bei 50 %. Bei oralen Retardformen kann die relative Bioverfügbarkeit bis zu 90 % betragen. Bei der ersten Leberpassage entsteht das ebenfalls antidepressiv wirksame N-Desmethylclomipramin. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach 3-4 h erreicht bzw. nach 5-8 h für die Retardform. Die höchsten Plasmakonzentrationen des Metaboliten N-Desmethylclomipramin zeigen sich nach 4-14 h. Bei wiederholter oraler Applikation unterliegen die Cmax-Werte großen individuellen Schwankungen. Das Verhältnis der C_max-Werte von N-Desmethylclomipramin zu Clomipramin ist auch genetisch bedingt und kann teilweise > 1 werden (bis zu 3,7), aber auch < 1 sein. Steady-state-Plasmawerte werden nach 7 Tagen erreicht, und zwar unabhängig vom jeweiligen Dosierungsschema (mehrmals täglich oder einmal zur Nacht).

Der Verteilungskoeffizient, berechnet auf die Clomipraminbase, beträgt im System Octanol/Puffer (pH 7,4) 2105 ± 157. Die hohe Lipidlöslichkeit führt zu einer Anreicherung in Organen und Geweben. Dementsprechend ergibt sich ein scheinbares Verteilungsvolumen von 12 l/kg. Im Liquor cerebrospinalis werden Konzentrationen von 2 % der Plasmakonzentration gefunden, in etwa dem ungebundenen Anteil der Substanz im Plasma entsprechen.

Die Plasma-Eiweiß-Bindung beträgt 98 %.

Die oxidative Biotransformation führt zum bereits erwähnten N-Desmethylderivat, das zum primären Amin weiter demethyliert wird. Ferner treten Hydroxylierungen in den Stellungen 10 und 11 sowie an den beiden aromatischen Ringen mit nachfolgender Glucuronidierung ein. Die letzteren Folgemetaboliten sind stellungsmäßig nicht näher identifiziert.

Die Mittelwerte der Plasmahalbwertszeiten betragen nach oraler, intramuskulärer oder intravenöser Gabe 20-26 h und können bei Überdosierungen deutlich verlängert sein. Die Mittelwerte der Plasmahalbwertszeiten von N-Desmethylclomipramin betragen 37-43 h. Die Ausscheidung von Clomipramin und seinen Metaboliten erfolgt zu ²/₃ renal, zu V₃ fäkal. Die Plasma-Clearance beträgt etwa 0,65 l • h^-1 • kg^-1.

Bei Fällen klinischer Intoxikation mit Clomipramin wurden Plasmakonzentrationen über 0,4-0,6 pg/ml gefunden. Clomipramin tritt in die Muttermilch über und überwindet die Plazentaschranke.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Untersuchungen zur chronischen Toxizität wurden Aspermatogenese, Kalzifikation und Atrophie der Testes, Leberveränderungen (Vakuolenbildung und Fettinfiltration, Entzündung, Hypertrophie), Phospholipideinlagerungen in der Lunge und arteriosklerotische Veränderungen in Lunge und Testes beobachtet.

Clomipramin wurde nur unzureichend bezüglich Mutagenität geprüft. Neben negativen In-vitro-Befunden zeigte Clomipramin in Untersuchungen an Drosophila eine mutagene Wirkung. Die Bedeutung dieser Befunde für die klinische Anwendung ist derzeit ungeklärt. In einer Langzeitstudie über 2 Jahre an Ratten ergaben sich keine Hinweise auf eine kanzerogene Wirkung von Clomipramin.

In Tierstudien zur Reproduktionstoxizität wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Bei pränataler Verabreichung und bei Gabe während der Laktationsphase kann Clomipramin Verhaltensstörungen bei den Nachkommen auslösen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Clomipramin-CT 25 mg Filmtabletten

Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Povidon K29/32, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.), Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Hypromellose, Titandioxid, Macrogol 400, Talkum.

Clomipramin-CT 75 mg Retardtabletten

Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat, Polyacrylat-Dispersion 30 %, Hochdisperses Siliciumdioxid, Calciumstearat (Ph.Eur.), Hypromellose, Eisen(III)-oxid, Titandioxid, Macrogolglycerolhydroxystearat (Ph.Eur.).

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Clomipramin-CT 25 mg Filmtabletten 4 Jahre

Clomipramin-CT 75 mg Retardtabletten 3 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Clomipramin-CT 25 mg Filmtabletten 20 Filmtabletten 50 Filmtabletten 100 Filmtabletten

Clomipramin-CT 75 mg Retardtabletten 20 Retardtabletten 50 Retardtabletten 100 Retardtabletten

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNGEN

AbZ-Pharma GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Clomipramin-CT 25 mg Filmtabletten 30918.01.00

Clomipramin-CT 75 mg Retardtabletten 53952.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN

Clomipramin-CT 25 mg Filmtabletten

Datum der Erteilung der Zulassung: 29. April 1994

Datum der Verlängerung der Zulassung: 12. Juli 2000

Clomipramin-CT 75 mg Retardtabletten Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Juni 2003

10. STAND DER INFORMATION

Oktober 2013

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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