Fachinformation
(Zusammenfassung der Produkteigenschaften/SPC)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Coleb-Duriles, 60 mg, Retardtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Retardtablette enthält 60 mg Isosorbidmononitrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe unter 6.1.

3. Darreichungsform

Retardtabletten

Gelbliche, ovale Tabletten (ca. 13 x 7 mm) mit einer Kerbe auf beiden Seiten und der Prägung „A/ID“ auf einer Seite.

Die Retardformulierung ermöglicht die allmähliche Freisetzung des Wirkstoffs über einen längeren Zeitraum. Die polymere Diffusionsmatrix in Coleb-Duriles verhält sich im Verdauungstrakt völlig inaktiv, zerfällt aber im Allgemeinen durch die Einwirkung der Darmperistaltik, sobald der Wirkstoff vollständig freigesetzt wurde.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Prophylaxe und Langzeitbehandlung der Angina pectoris.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Es wird morgens 1-maltäglich 1 Retardtablette Coleb-Duriles (entsprechend 60 mg Isosorbidmononitrat) eingenommen. Das Risiko möglicherweise auftretender Kopfschmerzen lässt sich vermindern, indem man mit 30 mg Isosorbidmononitrat über die ersten 2 bis 4 Tage der Behandlung eine Dosistitration durchführt.

Die Retardtabletten haben eine Bruchkerbe und sind teilbar. Die Tabletten bzw. die Tablettenhälften sind unzerkaut und nicht zerkleinert mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. einem Glas Wasser) einzunehmen. Sie können sowohl mit als auch unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt.

Die polymere Diffusionsmatrix ist unlöslich, zerfällt aber, sobald der Wirkstoff freigesetzt wurde. Gelegentlich kann die Matrix den Verdauungstrakt passieren ohne zu zerfallen und im Stuhlgang sichtbar werden. Dies bedeutet nicht, dass die Wirkung des Arzneimittels herabgesetzt ist.

4.3 Gegenanzeigen

Isosorbidmononitrat darf nicht eingenommen werden bei:

• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Isosorbidmononitrat, anderen Nitratverbindungen oder einem der sonstigen Bestandteile,

• akutem Kreislaufversagen (Schock, Kreislaufkollaps),

• kardiogenem Schock, sofern nicht durch intraaortale Gegenpulsation oder positiv inotrope Pharmaka ein ausreichend hoher linksventrikulärer, enddiastolischer Druck gewährleistet ist,

• ausgeprägter Hypotonie (systolischer Blutdruck weniger als 90 mmHg),

• konstriktiver Kardiomyopathie,

• Perikarditis,

• gleichzeitiger Einnahme von Phosphodiesterase-5-Hemmern, z. B. Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil, weil es in diesem Fall zu einem erheblichen blutdrucksenkenden Effekt kommen kann.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Isosorbidmononitrat darf nur mit Vorsicht angewendet werden bei:

• hypertropher, obstruktiver Kardiomyopathie und Perikardtamponade,

• niedrigen Füllungsdrücken, z. B. bei akutem Herzinfarkt, Linksherzinsuffizienz, eine Blutdrucksenkung unter 90 mmHg systolisch sollte vermieden werden,

• Aorten- und/oder Mitralstenose,

• Neigung zu orthostatischen Kreislaufregulationsstörungen,

• Erkrankungen, die mit einem erhöhten intrakraniellen Druck einhergehen (bisher wurde nur bei hoch dosierter i.v.-Gabe von Glyceroltrinitrat eine weitere Drucksteigerung beobachtet),

• zerebraler Arteriosklerose und niedrigem Blutdruck.

Coleb-Duriles ist nicht geeignet zur Behandlung des akuten Angina-pectoris-Anfalls. In dieser Situation sollten nitroglyzerinhaltige Sublingual- oder Buccaltabletten oder Sprayformulierungen eingesetzt werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Einnahme von anderen Vasodilatatoren, Antihypertensiva, ACE-Hemmern, Betarezeptorenblockern, Calziumantagonisten, Neuroleptika oder trizyklischen Antidepressiva sowie Alkohol kann die blutdrucksenkende Wirkung von Coleb-Duriles verstärken.

Bei gleichzeitiger Gabe von Stickstoffmonoxid-Donatoren, wie z. B. dem Wirkstoff in Coleb-Duriles, und Phosphodiesterase-5-Hemmern wie z. B. Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil, kann es zu einer erheblichen Verstärkung des blutdrucksenkenden Effektes kommen (siehe 4.3). Damit ist die potenzielle Gefahr schwerwiegender Nebenwirkungen, wie z. B. Synkopen oder Myokardinfarkte, verbunden. Aus diesem Grund soll eine Verabreichung eines Phosphodiesterase-5-Hemmers während der Therapie mit Coleb-Duriles nicht erfolgen.

Coleb-Duriles kann bei gleichzeitiger Anwendung von Dihydroergotamin zum Anstieg des DHE-Spiegels führen und damit dessen blutdrucksteigernde Wirkung verstärken.

Die Beeinflussung der Resorption von Isosorbidmononitrat durch die Nahrungsaufnahme ist nicht von klinischer Bedeutung.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Obwohl im Tierversuch keine den Embryo schädigenden Wirkungen festgestellt werden konnten, sollte Coleb-Duriles während der Schwangerschaft und der Stillperiode nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden, da mit der Anwendung bei Schwangeren und Stillenden keine Erfahrungen vorliegen. Es ist nicht bekannt, ob Isosorbidmononitrat in die Muttermilch übergeht. Bei einer Einnahme von Coleb-Duriles in der Stillzeit ist beim Säugling auf mögliche Arzneimittelwirkungen zu achten.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol. Bei Behandlungsbeginn kann Schwindel auftreten. Patienten sollten angewiesen werden diese mögliche Nebenwirkung im Zusammenhang mit ihrer Verkehrstüchtigkeit, dem Bedienen von Maschinen und dem Arbeiten ohne sicheren Halt zu berücksichtigen.

4.8 Nebenwirkungen

Beiden Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die meisten Nebenwirkungen sind pharmakodynamisch bedingt und dosisabhängig.

Sehr häufig können bei Behandlungsbeginn Kopfschmerzen („Nitratkopfschmerzen“) auftreten, die erfahrungsgemäß meistens nach einigen Tagen bei weiterer Einnahme abklingen.

Häufig werden bei der Erstanwendung, aber auch bei einer Dosiserhöhung, ein Abfall des Blutdrucks und/oder orthostatische Hypotension beobachtet, die mit einer reflektorischen Erhöhung der Pulsfrequenz, Benommenheit sowie einem Schwindel- und Schwächegefühl einhergehen können. Diese Symptome verschwinden in der Regel bei fortgesetzter Einnahme.

Störungendes Herz-Kreislauf-Systems

Häufig: Blutdruckabfall, Tachykardie

Gelegentlich: starker Blutdruckabfall mit Verstärkung der Angina-pectoris-Symptomatik, Kollapszustände (auch mit bradykarden Herzrhythmusstörungen und Synkopen)

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen

Häufig: Schwindel

Selten: Ohnmachtsanfälle

Störungen des Magen-Darm-Trakts

Häufig: Übelkeit

Gelegentlich: Erbrechen, Durchfall

Störungen des Bewegungsapparats

Sehr selten: Myalgien

Störungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: flüchtige Hautrötungen (Flush) und allergische Hautreaktionen

Selten: Juckreiz

Sehr selten: exfoliative Dermatitis

Eine Toleranzentwicklung sowie das Auftreten einer Kreuztoleranz gegenüber anderen Nitratverbindungen wurde beschrieben. Zur Vermeidung einer Wirkungsabschwächung oder eines Wirkungsverlustes sollten hohe kontinuierliche Dosierungen vermieden werden.

Hinweis:

Bei der Gabe von Coleb-Duriles kann, bedingt durch eine relative Umverteilung des Blutflusses in hypoventilierte Alveolargebiete, eine vorübergehende Hypoxämie auftreten und bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit eine myokardiale Hypoxie auslösen.

Erhöhung der Dosis und/oder Veränderung des Einnahmeintervalls kann zu Wirkungsabschwächung oder Wirkungsverlust führen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Blutdruckabfall mit orthostatischen Regulationsstörungen, Erregungszustände, reflektorische Tachykardie und pulsierende Kopfschmerzen, Schwächegefühl, Schwindel, Benommenheit, Synkopen, Flush, kaltes Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall können auftreten.

Bei hohen Dosen (größer 20 mg /kg Körpergewicht) ist infolge des beim Isosorbidmononitrat-Abbau entstehenden Nitritions mit Methämoglobinbildung, Zyanose, Atemnot und Tachypnoe zu rechnen.

Bei sehr hohen Dosen kann es zur Erhöhung des intrakraniellen Druckes mit zerebralen Symptomen kommen.

Bei chronischer Überdosierung wurden erhöhte Methämoglobinspiegel gemessen, deren klinische Relevanz umstritten ist.

Maßnahmen

Neben allgemeinen Maßnahmen, wie Auslösen von Erbrechen, Gabe von Aktivkohle, Magenspülung und - im Falle eines ausgeprägten niedrigen Blutdrucks - Horizontallage des Patienten mit Hochlegen der Beine, müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht und ggf. korrigiert werden.

Bei ausgeprägter Hypotonie und/oder Schock sollte eine Volumensubstitution erfolgen; in Ausnahmefällen kann zur Kreislauftherapie Norepinephrin und/oder Dopamin infundiert werden.

Die Gabe von Epinephrin und verwandter Substanzen ist kontraindiziert.

Je nach Schweregrad bieten sich bei Methämoglobinämie folgende Antidote an:

1. Vitamin C:

1 g p.o. oder als Natriumsalz i.v.

2. Methylenblau:

bis zu 50 ml einer 1%igen Methylenblaulösung i.v.

3. Toluidinblau:

initial 2 bis 4 mg/kg Körpergewicht streng intravenös; falls erforderlich mehrfache Wiederholung in einstündigem Abstand mit 2 mg/kg/Körpergewicht möglich.

4. Sauerstoffbehandlung, Hämodialyse, Blutaustausch.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: bei Herzerkrankungen eingesetzte Vasodilatatoren, organische Nitrate

ATC-Code: C01 DA 14

Isosorbidmononitrat (ISMN) ist ein aktiver Metabolit von Isosorbiddinitrat. Es wirkt direkt relaxierend auf die glatte Gefäßmuskulatur und führt zu einer venösen und arteriellen Vasodilatation.

Die postkapillären Kapazitätsgefäße und die großen Arterien, insbesondere die noch reagiblen Teile von Koronararterien, sind hierbei stärker betroffen als die Widerstandsgefäße. Die Wirkung von ISMN ist dosisabhängig. Niedrige Plasmakonzentrationen führen zu einer venösen Vasodilatation. Dies bewirkt eine Zunahme der venösen Kapazität („pooling“); der Rückstrom zum Herzen wird vermindert und der linksventrikuläre enddiastolische Füllungsdruck sinkt („preload-Senkung“). Hohe Plasmakonzentrationen führen auch zu einer arteriellen Vasodilatation. Das hat sowohl eine Abnahme des systemischen Gefäßwiderstandes und des arteriellen Drucks zur Folge („afterload-Senkung“) als auch eine Abnahme des pulmonalen Auswurfwiderstandes. ISMN kann auch eine direkte dilatierende Wirkung auf die Koronararterien haben.

Die Abnahme des enddiastolischen Drucks und Volumens senkt den intramuralen Druck und begünstigt somit die Perfusion ischämiegefährdeter, subendokardialer Wandschichten. Regionale Wandbewegung und Schlagvolumen können verbessert werden. Verkleinerter Ventrikelradius und verminderte systolische Wandspannung senken den myokardialen Energie‑ bzw. O₂‑Bedarf.

Der Netto-Effekt der ISMN-Therapie ist daher eine reduzierte Arbeitsbelastung des Herzens und ein verbessertes Verhältnis von O₂ -Versorgung/O₂ -Bedarf im Myokard.

ISMN bewirkt eine Relaxation der Bronchialmuskulatur, der ableitenden Harnwege, der Muskulatur der Gallenblase, des Gallenganges sowie des Ösophagus, des Dünn‑ und Dickdarmes einschließlich der Sphinkteren.

Auf molekularer Ebene wirken die Nitrate sehr wahrscheinlich über die Bildung von Stickoxid (NO) und zyklischem Guanosylmonophosphat (cGMP), das als Mediator der Relaxation gilt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

ISMN wird nach oraler Gabe rasch und vollständig resorbiert und unterliegt keinem First-pass-Effekt. Dadurch wird die intra- und inter-individuelle Schwankung des Plasmalevels herabgesetzt, welches einen berechenbaren und reproduzierbaren klinischen Effekt zur Folge hat. Die systemische Verfügbarkeit beträgt 90 bis 100 %. ISMN wird in der Leber nahezu vollständig metabolisiert. Die gebildeten Metabolite sind inaktiv. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 4 bis 5 Stunden. Das Verteilungsvolumen von ISMN ist ca. 0,6 l/kg und die Gesamtkörperclearance beträgt 115 bis 140 ml/min. Die Elimination findet durch Denitrierung und Konjugation statt. ISMN wird fast ausschließlich in Form seiner Metabolite über die Niere ausgeschieden. Nur ca. 2 % werden unverändert renal eliminiert. Leber- oder Nierenfunktionsstörungen haben keinen größeren Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Coleb-Duriles.

Coleb-Duriles ist eine Retardformulierung von ISMN. Der Wirkstoff wird unabhängig vom pH-Wert über einen Zeitraum von 10 Stunden freigesetzt. Verglichen mit herkömmlichen Tabletten ist die Resorptionsphase und die Wirkdauer von Coleb-Duriles verlängert. Die Bioverfügbarkeit von Coleb-Duriles beträgt im Vergleich zu schnell freisetzenden Tabletten ca. 90 %.

Die Resorption wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht signifikant beeinflusst. Nach wiederholter, 1-mal täglicher Verabreichung von 60 mg per os wird eine maximale Plasmakonzentration (ca. 3 000 nmol/l) nach etwa 4 Stunden erreicht. Die Plasmakonzentration nimmt dann allmählich bis auf ca. 500 nmol/l zum Ende des Dosisintervalls ab (24 Stunden nach Dosisaufnahme).

Toleranz

Trotz gleichbleibender Dosierung und bei konstanten Nitratspiegeln wurde ein Nachlassen der Wirksamkeit beobachtet. Eine bestehende Toleranz klingt nach Absetzen der Therapie innerhalb von 24 Stunden ab. Bei entsprechend intermittierender Verabreichung wurden keine Toleranzentwicklungen beobachtet.

Eine im Jahr 1988 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 8 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

	Testpräparat Coleb-Duriles	Referenzpräparat CORANGIN 40 mg (Ciba‑Geigy)
Maximale Plasmakonzentration Cmax (nmol/l):	2283 ± 313	1660 ± 264
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration tmax (h):	4,1 ± 0,4	4,3 ± 1,3
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve AUC (nmolּh/l):	29873 ± 5888	21536 ± 3104

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Chronische Toxizität

Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Ratten ergaben keinen Hinweis auf toxische Effekte. Nach oraler Gabe von 191 mg/kg ISMN wurde beim Hund ein Anstieg des Methämoglobinspiegels um lediglich 2,6 % über den Ausgangswert gemessen. Die Nitrit‑Serumkonzentration lag nach 191 mg/kg ISMN per os an der Nachweisgrenze (weniger als 0,02 mg/l); alkalische Phosphate und GPT änderten sich nicht.

b) Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

Untersuchungen zur Mutagenität in mehreren Testsystemen (in vitro und in vivo) verliefen negativ.

Langzeituntersuchungen an der Ratte ergaben keinen Hinweis auf ein tumorerzeugendes Potenzial.

c) Reproduktionstoxizität

Tierexperimentelle Studien zur Embryotoxizität ergaben keine Hinweise auf teratogene oder andere embryotoxische Effekte von Coleb-Duriles.

In Studien zur peri-/postnatalen Toxizität zeigten sich fetotoxische Wirkungen nur nach sehr hohen Dosen im maternaltoxischen Bereich.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Aluminiumsilicat, Paraffin (C₄₅-C₅₀), Hyprolose, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), hochdisperses Siliciumdioxid, Hypromellose, Macrogol 6000, Titandioxid, Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O

6.2 Inkompatibilitäten

Bisher keine bekannt

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Keine

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Retardtabletten in Blisterpackungen.

20 Retardtabletten [N 1]

100 Retardtabletten [N 3]

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

AstraZeneca GmbH

22876 Wedel

Telefon: 0 41 03 / 70 80

Produktanfragen: 0800 22 88 660

Telefax: 0 41 03 / 708 32 93

E-Mail: azinfo@astrazeneca.com

www.astrazeneca.de

8. Zulassungsnummer

5417.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

06.02.1985/15.03.2001

10. Stand der Information

Februar 2009

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig