ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

FACHINFORMATION

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Colistimethat-Natrium Infectopharm 1 Mio. I. E. Pulver zur Herstellung einer Injektions-, Infusions- oder Inhalationslösung

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Durchstechflasche enthält 1 Million I. E. Colistimethat-Natrium, entsprechend ca. 80 mg Colistimethat-Natrium, was 33,3 mg Colistin entspricht.

3.    DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektions-, Infusions- oder Inhalationslösung Cremefarbenes lyophilisiertes Pulver in einer Durchstechflasche aus Glas.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Colistimethat-Natrium Infectopharm ist indiziert zur Behandlung der folgenden Infektionen, die durch empfindliche aerobe Gram-negative Bakterien (siehe Abschnitt 5.1) verursacht werden:

Zur intravenösen Anwendung bei:

•    nosokomialen Pneumonien

•    komplizierten Harnwegsinfektionen

Die Anwendung von Colistimethat-Natrium Infectopharm wird empfohlen, wenn andere antibakterielle Wirkstoffe, die gewöhnlich zur Behandlung dieser Infektionen eingesetzt werden, für den einzelnen Patienten oder den verursachenden Erreger nicht geeignet erscheinen (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1).

Zur Inhalationsbehandlung bei:

•    Patienten mit zystischer Fibrose bei Lungeninfektion durch Pseudomonas aeruginosa

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind zu beachten.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Die Verabreichung von Colistimethat-Natrium Infectopharm sollte unter Aufsicht eines Arztes, der über einschlägige Erfahrung in der Anwendung verfügt, erfolgen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Intravenöse Anwendung:

Die Dosierung von Colistimethat-Natrium Infectopharm ist abhängig von der Empfindlichkeit des Erregers, dem Schweregrad und der Art der Infektion sowie vom Körpergewicht und der Nierenfunktion des Patienten. Im Allgemeinen wird eine Behandlungsdauer von mindestens 5 Tagen empfohlen.

Empfohlene Standarddosis:

Körpergewicht bis 60 kg: 50.000 I. E./kg Körpergewicht bis maximal 75.000 I. E./kg in 24 Stunden. Die Gesamttagesdosis sollte auf drei gleiche Dosen im Abstand von 8 Stunden verteilt werden.

Körpergewicht über 60 kg: 1-2 Millionen I. E. alle 8 Stunden. Die maximale Standarddosis beträgt 6 Millionen I. E. innerhalb von 24 Stunden.

Begrenzte pharmakokinetische Daten von lebensbedrohlich erkrankten Patienten legen nahe, dass die Gabe einer Aufsättigungsdosis sowie von Dosierungen, die über der Standarddosis liegen, notwendig sein können (siehe Abschnitt 5.2). In der Fachliteratur finden sich Angaben zu Dosierungen von bis zu 9 Millionen I. E. pro Tag, verteilt auf mehrere Einzelgaben, bei Patienten mit schweren Infektionen und lebensbedrohlich erkrankten Patienten. Die Daten zur klinischen Wirksamkeit und Sicherheit in diesem Dosierungsbereich sind sehr begrenzt, weshalb zu Vorsicht geraten wird (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Es gelten die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für Erwachsene.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die in der nachfolgenden Tabelle vorgeschlagenen Dosierungsempfehlungen für Patienten mit Nierenfunktionsstörung basieren auf einer Standard-Tagesgesamtdosis von 3-6 Millionen I. E. Für Patienten mit Nierenfunktionsstörung, für die eine höhere Dosierung (z. B. bis zu 9 Millionen I. E./Tag) in Betracht gezogen würde, wenn ihre Nierenfunktion normal wäre, sollte bei der Dosisberechnung eine entsprechende proportionale Anpassung vorgenommen werden. Bei allen Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht bei der Gabe von Colistimethat-Natrium Infectopharm geboten, da nur in begrenztem Umfang Informationen zur Sicherheit und zu geeigneten Dosierungen zur Verfügung stehen (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle: Empfohlene Anpassung der Dosierung von Colistimethat-Natrium Infectopharm bei Erwachsenen mit eingeschränkter Nierenfunktion

		Grad der Nierenfunktionseinschränkung
	Normal	Leicht	Mäßig	Schwer
Kreatinin-Clearance [% von normal]	76 bis 100	41 bis 75	25 bis 40	weniger als 25
Dosis
Dosiseinheit [Million I. E.]	1,3 bis 2	1 bis 1,5	1	1 bis 1,5
Dosierungsintervall	8 h	12 h	12-24 h	36 h
(Anzahl der Einzelgaben pro Tag)	(3)	(2)	(1-2)
Tagesgesamtdosis [Million I. E]	4 bis 6	2 bis 3	1 bis 2	0,6 bis 1

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Es ist nicht bekannt, ob eine Dosisanpassung bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung erforderlich ist, daher ist Vorsicht angebracht.

Inhalative Anwendung

In kleineren, nicht kontrollierten klinischen Studien zeigte sich, dass Dosierungen von 500.000 I. E. zweimal täglich bis zu 2 Millionen I. E. dreimal täglich sicher und wirksam bei Patienten mit zystischer Fibrose sind.

Die folgenden empfohlenen Dosen stellen nur Richtwerte dar und sollten dem klinischen Ansprechen angepasst werden:

Erwachsene:    1-2 Millionen I. E. zweimal täglich

Kinder > 2 Jahre und Jugendliche: 1-2 Millionen I. E. zweimal täglich Kinder < 2 Jahre:    500.000-1 Million I. E. zweimal täglich

Eine initiale Kolonisation mit Colistimethat-Natrium-sensitivem Pseudomonas aeruginosa kann mit einer dreiwöchigen, zweimal täglichen Anwendung von 2 Mio. I. E. zusammen mit weiteren parenteral oder oral gegebenen Antibiotika behandelt werden.

Bei häufigen rezidivierenden Infektionen (innerhalb von 6 Monaten weniger als drei positive Pseudomonas aeruginosa-Kulturen, die gegenüber Colistimethat-Natrium empfindlich sind) kann die Dosis auf maximal 2 Mio. I. E dreimal täglich für die Dauer von maximal 3 Monaten zusammen mit weiteren parenteralen oder oralen Antibiotika erhöht werden.

Bei chronischer Kolonisation (innerhalb von 6 Monaten drei oder mehr positive Pseudomonas aeruginosa-Kulturen, die gegenüber Colistimethat-Natrium empfindlich sind) kann eine Langzeittherapie mit zweimal täglich 1 oder 2 Mio. I. E. angezeigt sein. Zur Behandlung akuter Exazerbationen der Lungeninfektion ist möglicherweise die zusätzliche Gabe parenteraler oder oraler Antibiotika erforderlich.

Art der Anwendung

Intravenöse Anwendung

Die Verabreichung erfolgt als intravenöse Infusion. Jede Dosis kann mit 50 ml verdünnt und über eine Zeitdauer von 30 Minuten intravenös infundiert werden. Patienten mit einem vollständig implantierbaren venösen Portsystem (TIVAD) können Injektionen von bis zu 2 Millionen I. E. in 10 ml über eine Zeitdauer von mindestens 5 Minuten tolerieren.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Inhalative Anwendung

Für die lokale Anwendung bei Infektionen der unteren Atemwege wird Colistimethat-Natrium Infectopharm in 2-4 ml 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung oder in Wasser für Injektionszwecke für den Gebrauch in einem Vernebler gelöst (siehe auch Abschnitt 6.6).

Vernebeltes Colistimethat-Natrium sollte erst nach einer Physiotherapie und anderen Inhalationsbehandlungen, sofern verwendet, angewendet werden. Zu anderen Inhalationstherapien können Mittel zur Reduktion der Visko-Elastizität des Sputums sowie Broncholytika gehören (siehe Abschnitt 4.4).

Kenndaten der Wirkstoffabgabe für Colistimethat-Natrium InfectoPharm 1 Mio. I. E gelöst in 3 ml Wasser. Mittelwerte von in-vitro Untersuchungen mit verschiedenen Verneblersystemen:

	Verneblersystem
	PARI LC SPRINT® mit blauem Aufsatz (Atemmanöver von Erwachsenen)	PARI LC SPRINT® mit gelbem Aufsatz (Atemmanöver von Kindern)	eFlow® rapid (Atemmanöver von Erwachsenen)
Wirkstoffabgabe gesamt	239 T I. E.	183 T I. E.	288 T I. E.
Wirkstoffabgabe pro Minute	37 T I. E./min	19 T I. E./min	99 T I. E./min
Respirable Dosis (< 5 ^m)	130 T I. E.	128 T I. E.	187 T I. E.
Medianer V olumendurchmesser (VMD)	4,7 (im	3,6 ^m	4,2 ^m
Geometrische Standardabweichung	1,9	1,9	1,6

T I. E. = Tausend Internationale Einheiten

•    Der Patient sollte während der Inhalation aufrecht sitzen. Während der Inhalation sollte das normale Atmungsmuster ohne Unterbrechung beibehalten werden.

•    Der Vernebler muss unter Beachtung der Gebrauchsanweisung des benutzten Verneblers nach Gebrauch gereinigt und desinfiziert werden.

•    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung siehe Abschnitt 6.6

4.3    Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Colistimethat-Natrium, Colistin oder andere Polymyxine.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Colistimethat-Natrium Infectopharm darf bei Patienten mit Porphyrie nur mit äußerster Vorsicht angewendet werden.

Colistimethat-Natrium reduziert die Menge an Acetylcholin, die präsynaptisch an den neuromuskulären Endplatten freigesetzt wird, und sollte daher nicht bei Patienten mit Myasthenia gravis angewendet werden, außer in lebensbedrohlichen Situationen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss Colistimethat-Natrium Infectopharm mit Vorsicht angewendet werden, da Colistimethat-Natrium über die Nieren ausgeschieden wird.

Bei Neugeborenen und Säuglingen ist besondere Vorsicht geboten, da in dieser Patientenpopulation die Nierenfunktion nur unzureichend entwickelt ist.

Nephrotoxizität oder Neurotoxizität können insbesondere dann auftreten, wenn die empfohlene Dosis überschritten wird (siehe Abschnitt 4.5). Für die Gabe von Colistimethat-Natrium in Dosen über 6 Millionen I. E./Tag liegen nur wenige Sicherheitsdaten vor. Bei inhalativer Gabe ist das Risiko wegen der geringeren Bioverfügbarkeit reduziert, jedoch sollte Colistimethat-Natrium bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nur unter Vorsicht angewendet werden.

Vor Beginn der Therapie mit Colistimethat-Natrium Infectopharm sollte die Nierenfunktion des Patienten überprüft werden. Der Serum-Kreatininwert ist während der Therapie in regelmäßigen Abständen (bei der intravenösen Therapie mindestens einmal täglich) kontinuierlich zu überwachen. Besondere Vorsicht ist bei der Gabe von Dosen über 6 Millionen I. E./Tag geboten. Wenn die Serum-Kreatininkonzentration steigt oder den oberen Normwert überschreitet, muss die Dosis von Colistimethat-Natrium Infectopharm eventuell reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Es gibt Hinweise, dass die kumulative Gesamtdosis (nicht die Tagesdosis) von Colistimethat-Natrium mit dem Risiko einer Nephrotoxizität korreliert.

Nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln mit nephrotoxischer oder neurotoxischer Wirkung anwenden, außer bei äußerster Vorsicht (siehe auch Abschnitt 4.5).

Eine Clostridium difficile assoziierte Diarrhoe (CDAD), deren Schweregrad von leichter Diarrhoe bis hin zur tödlich verlaufenden Colitis reicht, wurde bei der Anwendung fast aller antibakterieller Wirkstoffe beobachtet. Die Therapie mit antibakteriellen Wirkstoffen verändert die normale Dickdarmflora und führt zu einem übermäßigen Wachstum von C. difficile. Bei Patienten, die während oder nach einer Behandlung mit Colistimethat-Natrium an Diarrhoe erkranken, muss daher diese Diagnose unbedingt in Betracht gezogen werden. Ein Abbruch der Behandlung mit Colistimethat-Natrium und die Einleitung einer gegen C. difficile gerichteten Behandlung sollte erwogen werden. Arzneimittel, welche die Peristaltik hemmen, sollten nicht verabreicht werden.

Bei Inhalation von Antibiotika können Husten und Bronchospasmus auftreten. Zur Prävention oder Behandlung kann ein geeignetes Broncholytikum (Beta-2-Agonist) angewendet werden. Bei Problemen sollte die Anwendung beendet werden.

Die Gabe der ersten Dosis sollte unter Aufsicht von medizinisch erfahrenem Personal erfolgen. Es wird empfohlen, vor der Inhalation möglichst routinemäßig ein Broncholytikum anzuwenden, insbesondere, wenn dies zum Regime des betreffenden Patienten gehört. Die forcierte Einsekundenkapazität (FEV1) sollte vor und nach der Inhalation gemessen werden. Wenn bei einem Patienten ohne vorheriges Broncholytikum Hinweise auf Colistimethat-Natrium-induzierte Bronchialobstruktionen auftreten, sollte der Test mit einem Broncholytikum bei einer anderen Anwendung wiederholt werden. Eine bronchiale Hyperreaktivität in Anwesenheit eines Broncholytikum kann auf eine allergische Reaktion hinweisen. In diesem Falle sollte die Anwendung von Colistimethat-Natrium Infectopharm beendet werden. Auftretende Bronchospasmen sollten wie medizinisch angezeigt behandelt werden.

Bei fortgesetzter Anwendung von Colistimethat-Natrium kann sich eine bronchiale Hyperreaktivität entwickeln, daher sollte die forcierte Einsekundenkapazität (FEV1) vor und nach der Inhalation regelmäßig bei klinischen Untersuchungen gemessen werden.

Im Falle einer Überempfindlichkeit auf die empfohlenen Dosen und Volumina sollten durch Hinzufügen von 1-3 ml isotonischer Kochsalzlösung zu den empfohlenen Dosisstärken und Volumina verdünntere Lösungen verwendet werden.

Colistimethat-Natrium Infectopharm enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Auf Grund der Wirkung von Colistimethat-Natrium auf die Freisetzung von Acetylcholin dürfen nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien bei Patienten, die Colistimethat-Natrium Infectopharm erhalten, nur mit äußerster Vorsicht angewendet werden, da ihre Wirkung länger anhalten könnte (siehe auch Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Colistimethat-Natrium mit anderen Arzneimitteln mit neurotoxischem und/oder nephrotoxischem Potenzial ist größte Vorsicht geboten. Hierzu zählen Aminoglykosid-Antibiotika wie Gentamicin, Amikacin, Netilmicin und Tobramycin sowie Cephalotin-Natrium, Ciclosporin und nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien.

Das Potenzial von Colistimethat-Natrium, die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel zu beeinflussen, wurde noch nicht untersucht. Vorsicht ist geboten, wenn Colistimethat-Natrium mit Arzneimitteln mit einer engen therapeutischen Breite kombiniert wird.

Werden Inhalationsnarkotika (z. B. Ether, Halothan), Muskelrelaxanzien und Aminoglykoside zusammen mit Colistimethat-Natrium Infectopharm angewendet, sollte aufgrund prolongierter Effekte durch Inhalationsnarkotika sorgfältig auf neurotoxische Reaktionen geachtet werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Daten zum möglichen Einfluss von Colistimethat-Natrium auf die menschliche Fertilität liegen nicht vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf Wirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Colistimethat-Natrium bei schwangeren Frauen vor. Studien mit Einmalgaben bei Schwangeren zeigen jedoch, dass Colistimethat die Plazenta passiert, daher besteht bei wiederholter Gabe bei Schwangeren das Risiko einer fetalen Toxizität. Tierexperimentelle Studien sind hinsichtlich der Wirkung von Colistimethat-Natrium auf die Reproduktionsfähigkeit und Entwicklung unzureichend (siehe Abschnitt 5.3).

Colistimethat-Natrium sollte in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Fetus überwiegt.

Stillzeit

Colistimethat-Natrium geht in die Muttermilch über. Es wird daher empfohlen, während der Behandlung auf das Stillen zu verzichten.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Während der Behandlung mit Colistimethat-Natrium können neurotoxische Effekte wie Schwindel, Verwirrtheit oder Sehstörungen auftreten. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, bei Auftreten dieser Nebenwirkungen das Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen zu unterlassen.

4.8    Nebenwirkungen

Die bei der intravenösen Anwendung am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen sind Nierenfunktionsstörungen und etwas seltener Nierenversagen, üblicherweise nach höheren Dosierungen als empfohlen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion bzw. nach nicht erfolgter Dosisreduzierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei gleichzeitiger Gabe anderer nephrotoxischer Antibiotika. Diese Wirkungen sind normalerweise nach Therapieabbruch reversibel, nur in seltenen Fällen ist eine Intervention erforderlich (Nierenersatztherapie).

Die bei inhalativer Anwendung am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen sind Husten oder Bronchospasmus. Entzündungen im Bereich von Rachen und Mund sind berichtet worden und können Folge einer Candida albicans-Infektion oder einer Überempfindlichkeitsreaktion sein. Exantheme können ebenfalls Zeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion sein. In diesem Fall sollte die Behandlung beendet werden.

Hohe Serumkonzentrationen von Colistimethat-Natrium, z. B. infolge einer Überdosierung oder nicht erfolgter Dosisreduzierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz, können zu neurotoxischen Effekten wie Parästhesie im Bereich des Gesichts, Muskelschwäche, Schwindel, undeutliche Sprache, vasomotorische Instabilität, Sehstörungen, Verwirrtheit, Psychose und Apnoe führen. Die gleichzeitige Gabe von nicht-depolarisierenden Muskelrelaxantien oder Antibiotika mit ähnlichen neurotoxischen Wirkungen kann ebenfalls neurotoxische Effekte hervorrufen. Die Reduktion der Colistimethat-Natrium-Dosis kann die Symptome abschwächen.

Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag und Angioödem können auftreten. Falls solche Reaktionen auftreten, sollte die Behandlung mit Colistimethat-Natrium abgebrochen werden.

Die möglichen Nebenwirkungen sind in der nachstehenden Tabelle nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt.

Die Häufigkeitsangaben sind überwiegend aus Erfahrungen mit der parenteralen Applikation (i. v.) abgeleitet, mit Ausnahme der Atemwegsreaktionen.

Organklasse	Sehr häufig: > 1/10	Selten: > 1/10.000, <1/1.000	Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar
Erkrankungen des Immunsystems			Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag und Angioödem
Erkrankungen des Nervensystems	Neurotoxizität wie Parästhesien im Bereich von Gesicht und Mund sowie perioral, Kopfschmerzen und Muskelschwäche		Benommenheit Ataxie
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Pruritus
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Nierenfunktionsstörung, die sich durch erhöhten Kreatinin- und/oder Harnstoffwert im Blut und/oder verminderte renale Kreatinin-Clearance äußert	Nierenversagen
Allgemeine Erkrankungen und			Reaktionen an der Injektionsstelle

Organklasse	Sehr häufig: > 1/10	Selten: > 1/10.000, <1/1.000	Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar
Beschwerden am V erabreichungsort
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums*	Schmerzen im Oropharynx und Mund, oropharyngeale Entzündungen, z. B. durch Candida albicans, Bronchospasmus, Husten, Dyspnoe, Pfeifatmung, Kurzatmigkeit, verringerte forcierte Einsekundenkapazität, Apnoe

* Diese Nebenwirkungen wurden bei inhalativer Gabe beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das folgende Meldesystem anzuzeigen.

[In der Druckversion wird an dieser Stelle die nationale Meldeadresse eingetragen (gemäß annotated QRD template und Anhang V).]

4.9 Überdosierung

Eine Überdosierung kann eine neuromuskuläre Blockade zur Folge haben und mit Muskelschwäche, Apnoe und eventuell Atemstillstand einhergehen. Schwindel, vorübergehende Parästhesie im Bereich des Gesichts, undeutliche Sprache, vasomotorische Instabilität, Sehstörungen, Verwirrtheit und Psychose wurden ebenfalls beobachtet.

Daneben kann eine Überdosierung zu akutem Nierenversagen führen, welches sich durch eine verminderte Harnleistung und erhöhte Konzentrationen von Blut-Harnstoff-Stickstoff und Kreatinin äußert.

Es ist kein spezifisches Antidot verfügbar.

Einer Überdosierung sollte mit Hilfe von unterstützender Behandlung und Maßnahmen zur Erhöhung der Clearance von Colistimethat-Natrium, wie Einleitung einer osmotischen Diurese mit Mannitol, einer Peritonealdialyse oder längerer Hämodialyse begegnet werden.

5.    PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antibiotika, Polymyxine ATC-Code: J01X B01

Wirkmechanismus

Colistimethat-Natrium ist ein zyklisches Polypeptid-Antibiotikum, das aus Bacillus polymyxa var. colistinus isoliert wurde und zur Gruppe der Polymyxine gehört.

Polymyxin-Antibiotika sind kationische, oberflächenaktive Wirkstoffe, die ihre Wirkung durch Bindung an und Zerstörung der Zellmembran entfalten. Die daraus resultierenden physiologischen Effekte verursachen den bakteriellen Zelltod. Polymyxine wirken selektiv gegen Gram-negative Bakterien mit einer hydrophoben Außenmembran.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die bakterizide Wirkung von Polymyxinen auf empfindliche Bakterien ist

konzentrationsabhängig.

Resistenzmechanismen

Die erworbene Resistenz von Pseudomonas aeruginosa gegen Colistimethat-Natrium scheint mit Veränderungen der äußeren Membran des Bakteriums assoziiert zu sein. In-vitro-Studien mit Salmonella und E. coli haben gezeigt, dass sich durch Modifikation der Phosphatgruppen der Lipopolysaccharide in der Zellwand eine Resistenz entwickeln kann. Dabei werden die Phosphatgruppen durch Ethanolamin oder Aminoarabinose ersetzt.

Bei Proteus mirabilis, Burkholderia cepacia und anderen Gram-negativen Bakterien mit einer natürlichen Resistenz wurde die vollständige Substitution ihrer Lipopolysaccharid-Gruppen nachgewiesen.

Polymyxine (einschließlich Colistimethat-Natrium) unterscheiden sich in ihrem Wirkungsmechanismus von anderen Antibiotika. Es gibt Hinweise, dass Gram-negative Bakterien, die gegen andere Antibiotika resistent sind, möglicherweise empfindlich auf Colistimethat-Natrium reagieren.

Es liegt keine Kreuzresistenz zwischen Polymyxinen und anderen Antibiotikagruppen vor.

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

	Sensibel (S)	Resistent (R)*
Acinetobacter	< 2 mg/l	> 2 mg/l
Enterobacteriaceae	< 2 mg/l	> 2 mg/l
Pseudomonas spp.	< 4 mg/l	> 4 mg/l

Grenzwerte gelten für eine Dosierung von 3 x täglich 2-3 Millionen I. E. Eine Aufsättigungsdosis (9 Millionen I. E.) kann erforderlich sein.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Anwendung des Wirkstoffs zumindest bei einigen Infektionen in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden.

Üblicherweise empfindliche Spezies

Acinetobacter spp.

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Stenotrophomonas maltophila Achromobacter xylosoxidans

Von Natur aus resistente Spezies

Burkholderia cepacia und verwandte Spezies Proteus spp.

Providencia spp.

Serratia spp.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Bei gesunden Personen findet keine nennenswerte Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt statt.

Bei Inhalation zeigte sich eine unterschiedliche Resorption, die von der Aerosoltröpfchengröße, dem Verneblersystem und dem Lungenstatus abhängt. Studien mit gesunden Probanden und Patienten mit verschiedenen Infektionen ergaben Serumspiegel von 0 mg/l bis zu potentiell therapeutischen Konzentrationen von 4 mg/l und höher. Eine mögliche systemische Resorption sollte daher stets berücksichtigt werden, wenn Patienten eine Inhalationsbehandlung erhalten.

Verteilung

Bei Mukoviszidose-Patienten, die 7,5 mg/kg/Tag in mehreren Einzeldosen als 30-minütige intravenöse Infusion bis zum Steady-state erhalten haben, betrug die maximale Plasmakonzentration (Cmax) 23 (±6) mg/l und die minimale Plasmakonzentration (Cmm) nach 8 Stunden 4,5 (±4) mg/l. In einer anderen Studie mit Mukoviszidose-Patienten, die 12 Tage lang alle 8 Stunden 2 Millionen I. E. erhielten, betrug Cmax 12,9 mg/l (5,7-29,6 mg/l) und Cmm lag bei 2,76 mg/l (1,0-6,2 mg/l). Bei gesunden Probanden, die eine Bolusinjektion von 150 mg (ca. 2 Millionen I. E.) erhielten, wurden 10 Minuten nach der Injektion maximale Serumspiegel von 18 mg/l beobachtet.

Die Proteinbindung ist gering. Polymyxine persistieren in der Leber, in Nieren, Gehirn, Herz und Muskeln.

Das Verteilungsvolumen von Colistin nach der intravenösen Verabreichung von Colistimethat-Natrium bei gesunden Probanden und Patienten mit zystischer Fibrose beträgt 12,4 l bzw. 20,4 l. Im Vergleich dazu beträgt das Verteilungsvolumen von Colistin nach der intravenösen Verabreichung von Colistimethat-Natrium bei lebensbedrohlich erkrankten Patienten zwischen 90,6 l und 139,9 l. Der Anstieg des Verteilungsvolumens bei lebensbedrohlich erkrankten Patienten kann zu Verzögerungen beim Erreichen der wirksamen Plasmakonzentrationen führen. Daher empfiehlt sich, vor allem bei lebensbedrohlich erkrankten Patienten, eine initiale Aufsättigungsdosis von bis zu 9 Millionen I. E.

Bei lebensbedrohlich erkrankten Patienten, die intravenös dreimal täglich 2 Millionen I. E. bzw. 3 Millionen I. E. Colistimethat-Natrium erhielten, wurden maximale ColistinPlasmakonzentrationen von 2,21 mg/l bzw. 2,93 mg/l gemessen.

Biotransformation

Colistimethat-Natrium wird in vivo teilweise in die freie Base Colistin umgewandelt. Elimination

Nach parenteraler Gabe erfolgt die Ausscheidung von unverändertem Colistimethat-Natrium vorwiegend über die Nieren, wobei etwa 60 % der parenteralen Dosis innerhalb von 8 Stunden in den Urin gelangen. Da Colistimethat-Natrium überwiegend renal ausgeschieden wird, ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung eine Dosisreduktion erforderlich, um eine

Kumulation zu vermeiden (s. Tabelle in Abschnitt 4.2). Die freie Base Colistin wird über den nicht renalen Eliminationsweg ausgeschieden.

Die Eliminations-Halbwertszeit von Colistimethat-Natrium beträgt nach einer intravenösen Verabreichung bei gesunden Erwachsenen etwa 1,5 Stunden. In einer Studie mit Mukoviszidose-Patienten, die eine einzige intravenöse Infusion über eine Zeitdauer von 30 Minuten erhielten, betrug die Halbwertszeit 3,4 ± 1,4 Stunden.

Die Elimination von Colistimethat-Natrium nach Inhalation wurde nicht untersucht. In einer Studie mit Patienten mit zystischer Fibrose war bei zweimal täglicher Inhalation von 1 Mio.

I. E. über 3 Monate kein Colistimethat-Natrium im Urin nachweisbar.

Die Halbwertszeit von Colistin nach intravenöser Verabreichung von Colistimethat-Natrium bei gesunden Probanden und Patienten mit zystischer Fibrose beträgt 3 Stunden bzw. 4,2 Stunden. Bei lebensbedrohlich erkrankten Patienten steigt die Halbwertszeit von Colistin nach Verabreichung von Colistimethat-Natrium im Vergleich zu gesunden Probanden an, wobei die durchschnittliche Halbwertszeit nach der intravenösen Verabreichung bei lebensbedrohlich erkrankten Patienten auf ca. 5,9 bis 7,4 Stunden geschätzt wird.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Ausscheidung von Colistimethat-Natrium verringert, so dass ein größerer Anteil in Colistin umgewandelt werden kann, was zu gesteigerten Plasmakonzentrationen von Colistin führen kann.

Die Pharmakokinetik von Colistimethat scheint bei Kindern und Erwachsenen (einschließlich älterer Menschen) vergleichbar zu sein, sofern die Nierenfunktion nicht beeinträchtigt ist. Zur Anwendung bei Neugeborenen liegen nur in beschränktem Umfang Informationen vor. Diese lassen vermuten, dass die Pharmakokinetik mit der von Kindern und Erwachsenen vergleichbar ist, jedoch sollte die Möglichkeit höherer maximaler Serumspiegel und einer verlängerten Halbwertszeit bei diesen Patienten in Betracht gezogen werden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Es liegen nur wenige Informationen zur potenziellen Genotoxizität vor. Angaben zur Karzinogenität von Colistimethat-Natrium fehlen. In vitro konnte gezeigt werden, dass Colistimethat-Natrium Chromosomenaberrationen in menschlichen Lymphozyten induziert. Dieser Effekt kann mit Zytotoxizität zusammenhängen, da auch ein Rückgang des Mitoseindex beobachtet wurde.

In Studien mit Ratten und Mäusen zur Reproduktion wurden keine teratogenen Effekte gesehen. Die intramuskuläre Gabe von 4,15 mg/kg und 9,3 mg/kg Colistimethat-Natrium führte jedoch bei Kaninchen während der Organogenese zur Bildung eines Klumpfußes bei 2,6 % bzw. 2,9 % der Feten. Diese Dosen entsprechen dem 0,5- bzw. 1,2-fachen der maximalen Tagedosis für den Menschen. Daneben kam es bei Behandlung mit 9,3 mg/kg zu einer erhöhten Resorptionsrate von Embryonen.

Die Fertilität von Ratten und Mäusen war nach intravenösen Dosen bis zu 25 mg/kg/Tag nicht beeinträchtigt.

Es liegen keine weiteren präklinischen Daten zur Sicherheit vor, die für den verschreibenden Arzt von Bedeutung sind, und die nicht bereits in anderen Abschnitten dieser Fachinformation aufgeführt wurden.

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Keine

6.2    Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Die gebrauchsfertige Lösung zur parenteralen Gabe ist nicht länger als 24 Stunden im Kühlschrank (2-8 °C) aufzubewahren. Die gebrauchsfertige Lösung zur inhalativen Gabe ist sofort zu verwenden.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen    für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht einfrieren.

Aufbewahrungsbedigungen nach Rekonstitution des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

10 ml Durchstechflasche aus Glas.

Jeder Karton enthält 1 oder 10 Durchstechflaschen.

Klinikpackung: 10 Durchstechflaschen Bündelpackung: 10 (10 x 1) Durchstechflaschen

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Intravenöse Anwendung:

Zur Rekonstitution und Verdünnung dürfen nur 0,9%ige Natriumchlorid-Lösung oder Wasser für Injektionszwecke verwendet werden.

Das rekonstituierte Arzneimittel ist eine klare Lösung.

Inhalative Anwendung:

Die benötige Pulvermenge wird bevorzugt in 2-4 ml 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung durch leichtes Schwenken gelöst und in den Vernebler überführt. Alternativ kann Wasser für Injektionszwecke verwendet werden. Die Lösung ist klar bis leicht getrübt und kann beim Schwenken schäumen. Die Herstellerangaben zum vorschriftsmäßigen Gebrauch des verwendeten Verneblers sollten beachtet werden.

Durch Entlüftungssysteme oder Filter sollte überschüssiges Aerosol möglichst aus der Umgebungsluft entfernt werden. Die Inhalation sollte in einem gut belüfteten Raum erfolgen.

Die Außenfläche der Durchstechflasche ist nicht steril. Das Arzneimittel ist nur zum Einmalgebrauch bestimmt. Nicht verwendete Lösung ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Das Arzneimittel enthält keine Konservierungsmittel.

INHABER DER ZULASSUNG

Infectopharm Arzneimittel und Consilium GmbH Von-Humboldt-Str. 1 64646 Heppenheim Deutschland

Tel.: +49 (0) 62 52/95 70 00 Fax: +49 (0) 62 52/95 88 44 Internet: www.infectopharm.com E-Mail: kontakt@infectopharm.com

ZULASSUNGSNUMMER

89172.00.00

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

03.06.2013

STAND DER INFORMATION

April 2015

VERKAUFSABGRENZUNG V erschreibungspflichtig

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