Fachinformation

Colistin CF

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Colistin CF

1 Million I.E., Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff: Colistimethat-Natrium

1 Flasche Colistin CF enthält in 80 mg Pulver 80 mg Colistimethat-Natrium (entsprechend 1 Million I.E.), entsprechend 33,3 mg Colistin.

Sonstige Bestandteile: Eine Lösungsmittel-Ampulle enthält 27 mg Natriumchlorid (entsprechend 0,46 mmol Na⁺) in 3 ml wässriger Lösung

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler.

Weißes bis fast weißes Pulver

Lösungsmittel: klare, farblose Flüssigkeit

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Aerosoltherapie zur Eradikation von Pseudomonas aeruginosa bei früher Kolonisa­tion/Infektion und als Erhaltungstherapie bei chronischer Infektion mit Pseudomonas aeruginosa bei Patienten mit zystischer Fibrose (siehe Abschnitt 4.4).

Die allgemein anerkannten Empfehlungen für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Colistin CF zu berücksichtigen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Tagesdosis von Colistin CF beträgt für Erwachsene und Kinder ab 6 Jahren 2-mal 1 Million I.E.. Bei Persistenz des Erregers kann die Dosis bis auf 3-mal 2 Millionen I.E. erhöht werden.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisreduktion nicht notwendig. Auf neurologische Nebenwirkungen sollte jedoch sorgfältig geachtet und die Nierenfunk­tion regelmäßig kontrolliert werden.

Erfahrungen in der Behandlung von Kindern unter 6 Jahren liegen nur in sehr eingeschränktem Umfang vor. Insbesondere liegen keine wissenschaftlich begründeten Dosierungsempfehlungen vor. Deshalb ist Colistin CF für die Verwendung bei Kindern un­ter 6 Jahren nicht geeignet.

Art der Anwendung

Die Lösung von Colistimethat-Natrium kann mit Hilfe eines Verneblers inhaliert werden.

Angaben zur Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung siehe Abschnitt 6.6.

Colistin CF wird inhaliert, während der Patient aufrecht sitzt oder steht und normal und ru­hig, mit möglichst tiefen Atemzügen durch das Mundstück des Verneblers atmet. Nasenklemmen können dem Patienten das Atmen durch den Mund erleichtern.

Bei Patienten, die mehrere Atemwegstherapien erhalten, sollte die inhalative Applikation von Colistin CF im Anschluss an einen Bronchodilatator, nach Dornase alfa sowie nach der Brustkorb-Physiotherapie erfolgen. Bei vorangegangener Inhalation von Dornase alfa sollte die Inhalation von Colistin CF zeitlich versetzt erfolgen.

Die erste Anwendung von Colistin CF sollte unter Aufsicht von medizinischem Personal erfolgen, das Erfahrung mit der Erkrankung zystische Fibrose hat (siehe Abschnitt 4.4).

Dauer der Anwendung

Zur Eradikationstherapie bei initialer PseudomonasKolonisation/Infektion liegt die Therapiedauer zwischen 3 Wochen und 3 Monaten. Für die Therapiedauer bei chroni­scher PseudomonasInfektion wird keine zeitliche Begrenzung empfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

Colistin CF darf nicht angewendet werden

• bei Überempfindlichkeit gegen Colistin oder Polymyxin B.

• bei Myasthenia gravis

• bei Früh- und Neugeborenen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Colistin CF ist als alleinige Therapie zur Behandlung akuter Exazerbationen chronischer Infektionen mit Pseudomonas aeruginosa nicht geeignet.

Bronchospasmus:

Inhalative Arzneimittel wie Colistin CF können bei empfindlichen Patienten zu akuten Bronchokonstriktionen führen. Deshalb sollte die erste Dosis Colistin CF unter Aufsicht von medizinisch erfahrenem Personal erfolgen, wobei vor der Inhalation ein Broncholyti­kum eingesetzt werden sollte, falls dies zum gegenwärtigen Regime des betreffenden Patienten gehört. Die forcierte Einsekundenkapazität (FEV₁) sollte vor und nach der Inhalation gemessen werden. Wenn bei einem Patienten, der nicht mit einem Broncholyti­kum behandelt wurde, Hinweise auf therapieinduzierte Bronchialobstruktionen auftreten, sollte der Test bei der nächsten Colistin CF Verabreichung mit einem Broncholytikum wiederholt werden.

Hämoptysis:

Die Inhalation von Colistin CF kann einen Hustenreflex auslösen. Deshalb sollte der Ein­satz von Colistin CF bei Patienten mit aktiver Hämoptysis nur unter Abwägung des Nut­zen-Risiko Verhältnisses erfolgen.

Nephrotoxizität und Neurotoxizität:

Bei parenteraler Anwendung von Colistin wurde unter der Therapie über Nierenfunktionsstörungen und neurotoxische Reaktionen (Schwindel, vorübergehende Parästhesie im Gesicht, inartikulierte Sprache, vasomotorische Instabilität, Sehstörungen, Verwirrung, Psychose und Apnoe) berichtet. Sie traten gewöhnlich entweder bei Patienten mit normaler Nierenfunktion bei höheren als den empfohlenen intravenösen bzw. intramuskulären Dosierungen oder bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nach nicht erfolgter Reduzierung der intravenösen bzw. intramuskulären Dosis oder bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen nephrotoxischen oder neurotoxischen Arzneimitteln auf. Diese Effekte sind normalerweise bei Abbruch der Therapie reversibel.

Deshalb sollte auch die Behandlung mit Colistin CF bei Patienten, die gleichzeitig potentiell nephrotoxische oder neurotoxische Arzneimittel erhalten, mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.5). Die Gefahr ist aber aufgrund der geringen systemischen Bioverfügbarkeit nach inhalativer Verabreichung als gering anzusehen.

Nierenfunktionsstörungen:

Wenn Colistin CF bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angewendet werden soll, sollte sorgfältig auf neurologische Nebenwirkungen geachtet und die Nierenfunktion regelmäßig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 5.2).

Resistenz:

Unter der Therapie mit Colistin CF ist in seltenen Fällen eine Erhöhung der minimalen Hemmkonzentration bei Pseudomonas aeruginosa Keimen möglich. Nach Absetzen und/oder Änderung der Therapie kann es zu einer Wiederherstellung der Wirksamkeit kommen.

Kinder:

Erfahrungen in der Behandlung von Kindern unter 6 Jahren liegen nur in sehr eingeschränktem Umfang vor. Insbesondere liegen keine wissenschaftlich begründeten Dosierungsempfehlungen vor. Deshalb ist Colistin CF für die Verwendung bei Kindern unter 6 Jahren nicht geeignet (siehe Abschnitt 4.2).

Porphyrie:

Colistin kann zur Exazerbation von Porphyrie führen. Daher sollte die Behandlung mit Colistin bei Patienten mit Porphyrie mit Vorsicht durchgeführt werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkun­gen

Bei Patienten, die gleichzeitig potentiell nephrotoxische Präparate (z. B. Aminoglykoside, Cephalosporine, Ciclosporin) erhalten, sollte die Behandlung mit Colistin CF mit Vorsicht durchgeführt werden, weil eine verstärkte Beeinträchtigung der Nierenfunktion durch sol­che Kombinationen nicht ausgeschlossen werden kann (siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Gabe von Inhalationsnarkotika (z. B. Ether, Halothan), Muskelrelaxanzien bzw. curareartige Arzneimittel (z. B. Tubocurarin, Succinylcho­lin) oder Aminoglykosiden und parenteraler Gabe von Colistin besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer neuromuskulären Blockade. Deshalb sollte auch bei gleichzeitiger Gabe von Colistin CF und Inhalationsnarkotika, Muskelrelaxanzien bzw. curareartigen Arzneimitteln oder Aminoglykosiden sorgfältig auf neurotoxische Reaktio­nen geachtet werden.

Bei vorheriger Inhalation von Dornase alfa sollte die Inhalation von Colistin CF zeitlich versetzt erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine dokumentierten Erfahrungen mit einer Anwendung von Colistin CF an Schwangeren vor. Colistin passiert die Plazenta. Tierexperimentelle Studien mit Colistin zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund der möglichen Resorption und des dadurch vorhandenen Risikos nephro- bzw. neurotoxischer Reaktio­nen beim Ungeborenen, darf die Anwendung von Colistin CF während der Schwanger­schaft nur bei zwingender Indikation erfolgen.

Stillzeit

Colistin geht in die Muttermilch über. Falls die Mutter während der Stillzeit mit Colistin CF behandelt werden muss, soll die Milch während dieser Zeit verworfen werden. Beim gestillten Säugling ist die Möglichkeit einer Beeinflussung der physiologischen Darmflora mit Durchfall oder Sprosspilzbesiedelung zu beachten. An die Möglichkeit einer Sensibilisierung sollte gedacht werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Be­die­nen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch z. B. durch Auftre­ten von Schwindel (siehe Abschnitt 4.8) das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträch­tigt wird. Dies gilt im verstärkten Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei inhalativer Anwendung von Colistin sind die häufigsten Nebenwirkungen (mehr als 10 %) Bronchospasmus, Dyspnoe, vermehrter Husten, vermehrte Sputumproduktion, Schleimhautentzündung und Pharyngitis.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde ge­legt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Organklasse	Sehr häufig ≥ 1/10	Selten ≥ 1/10.000 bis < 1/1.000	Sehr selten < 1/10.000	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der ver­fügbaren Da­ten nicht ab­schätzbar)
Infektionen und parasi-täre Erkrankungen				Orale Candidose. Bei Langzeitan­wendung kann es zu Überwuche­rung mit resisten­ten Keimen kom­men.
Erkrankungen des Immunsystems	.			Überempfindlich­keitsreaktionen wie Hautaus­schlag, Juckreiz, Angioödem.
Erkrankungen des Nervensystems				Schwindel, Pa­rästhesien
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediasti­nums	Bronchospasmus,vermehrter Hus­ten, vermehrte Sputumproduk­tion, Dyspnoe, Schleimhautent­zündungen, Pha­ryngitis.
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts				Übelkeit, Zungenbrennen, schlechter Ge­schmack.
Erkrankungen der Niere und Harnwege				Akutes Nierenversagen.

4.9 Überdosierung

Die systemische Verfügbarkeit von Colistimethat nach inhalativer Verabreichung ist ge­ring. Das Risiko von Intoxikationen nach inhalativer Verabreichung von Colistimethat ist als sehr gering anzusehen. Entsprechende Beobachtungen sind bislang nicht bekannt gewor­den.

Bei versehentlicher oraler Einnahme von Colistin CF sind toxische Wirkungen unwahrschein­lich, da Colistimethat aus dem intakten Gastrointestinaltrakt kaum resorbiert wird.

Bei parenteraler Gabe können nach Überdosierung nephro- und neurotoxische Reaktio­nen auftreten. Als besonders schwere Reaktion kann es dabei zur neuromuskulären Blo­ckade mit Atemstillstand kommen (siehe Abschnitt 4.5). In solchen Fällen sind geeignete Gegenmaßnahmen zu treffen. Durch Hämo- und Peritonealdialyse werden nur geringfü­gige Mengen Colistin entfernt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Polymyxin

ATC-Code:J01 XB01.

Wirkungsweise

Colistin ist ein zyklisches Polypeptidantibiotikum, das von Bacillus polymyxa subsp. colisti­nusproduziert wird. Colistimethat ist das Methansulfonsäure-Derivat des Colistins. Colistin wirkt als Kationendetergenz bakterizid auf sich teilende und ruhende Erreger durch Störung der Struktur und Funktion der äußeren Membran und Zytoplasmamembran gramnegativer Erreger.

Resistenzmechanismus

Polymyxine sind kationisch und zeigen eine hohe Affinität zu negativ geladenen Oberflä­chen. Die Resistenz von Bakterien gegenüber Colistin beruht auf einer Substitution der nega­tiv geladenen Phosphatgruppen des Lipopolysaccharids in der äußeren Membran. In die­sen Fällen werden die Phosphatgruppen durch Aminoarabinose oder Ethanolamin er­setzt. Auf diesem Mechanismus beruht z. B. die natürliche Resistenz von Proteus mirabi­lis bzw. Burkholderia cepacia.

Zwischen Colistin und Polymyxin B besteht eine komplette Kreuzresistenz. Es besteht je­doch keine Kreuzresistenz zwischen Colistin und anderen Antibiotika.

Grenzwerte (Breakpoints)

Die anerkannten Empfindlichkeitsgrenzen für die parenterale Verabreichung von Colisti­methat können bei inhalativer Verabreichung des Arzneimittels nicht aufrechterhalten wer­den. Bei der Definition der Empfindlichkeitsgrenzen empfindlich oder resistent für die Verab­reichung von Colistimethat mittels Inhalation ist Vorsicht geboten. Auf der Grund­lage von Erfahrungen aus klinischen Studien und/oder invitroUntersuchungen kann man die Keime, die mit einer Lungeninfektion bei zystischer Fibrose assoziiert sind einteilen (siehe Tabelle).

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation wünschenswert. Sollte auf Grund der lokalen Prävalenz der Resistenz die Anwendung von Colistin CF zumindest bei einigen Infektionen bedenklich erscheinen, sollte eine Beratung durch Experten ange­strebt werden.

Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagern ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Colistin anzustreben.

Üblicherweise empfindliche Spezies	Haemophilus influenzae Pseudomonas aeruginosa
Von Natur aus resistente Mikroorganismen	Staphylococcus aureus Burkholderia cepacia

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Verteilung:

Die Resorption von Colistimethat-Natrium nach Inhalation kann von Patient zu Patient stark schwanken. Die bisher ermittelten maximalen Konzentrationen im Serum liegen nach Inhalation von 2 Millionen I.E. Colistimethat-Natrium zwischen „nicht messbar“ und 0,53 mg/l. Im Mittel liegen die Werte bei ca. 0,25 mg/l. Vergleicht man diese Werte mit den Serumkonzentrationen nach parenteraler Gabe gleicher Dosen, die zwischen 16 und 23 mg/l liegen, kann man schlussfolgern, dass die Resorption sehr gering ist. Dafür spricht auch der Befund, dass im Urin nach Inhalation von 2 Millio­nen I.E. Colistimethat–Natrium die mittlere kumulative Ausscheidung bei ca. 4% liegt.

Eine Stunde nach Ende der Inhalation von 1 bzw. 2 Millionen I.E. Colisti­methat-Natrium wurden im Sputum Konzentrationen von 16 bis 180 mg/l gefunden. Die pulmonale Deposition liegt bei ca. 15 % der verabreichten Dosis.

Elimination:

Nach intravenöser Gabe erfolgt die Elimination vorwiegend durch glomeruläre Filtration. Innerhalb von 8 Stunden werden ca. 60 % der verabreichten Dosis in unveränderter Form im Urin ausgeschieden. Dies dürfte grundsätzlich auch für den resorbierten Teil der inhalativ verabreichten Dosis zutreffen.

Colistimethat-Natrium, das nach inhalativer Gabe nicht resorbiert wird, wird vermutlich pri­mär über expektoriertes Sputum ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Pharmakokinetik von Colistimethat nach inhalativer Verabreichung an niereninsuffizienten Patienten ist nicht bekannt. Insbesondere ist nicht bekannt, ob Co­listin bei Niereninsuffizienz nach inhalativer Gabe kumuliert. Die Gefahr ist aber aufgrund der geringen systemischen Bioverfügbarkeit nach inhalativer Verabreichung als gering anzusehen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Colistin war bei längerfristiger Verabreichung mittels unterschiedlicher Applikationsformen in hohen Dosierungen bei Ratte und Hund nephrotoxisch.

In vitround in vivoUntersuchungen zur Mutagenität haben keine Hinweise hinsichtlich ei­nes klinisch relevanten genotoxischen Potentials von Colistin ergeben.

Langzeituntersuchungen zum kanzerogenen Potential liegen nicht vor.

Unzureichend dokumentierte reproduktionstoxikologische Untersuchungen, in denen Co­listin bei Mäusen, Ratten und Kaninchen mittels unterschiedlicher Applikationsformen verabreicht wurde, erbrachten keine Hinweise auf teratogene Wirkungen. Embryotoxische Effekte (verzögerte Ossifikationen, erhöhte Resorptionsraten) wurden bei i. v.-Applikation in höheren Dosierungen bei allen getesteten Spezies beobachtet. Die Fertilität männlicher und weiblicher Nager war nicht beeinträchtigt. Bei Ratten wurde ein negativer Einfluss auf die Geburtenrate und das Säugen festgestellt, die postnatale Entwicklung war nicht beeinträchtigt. Bei Mäusen führte die i. v.-Gabe von Colistin jedoch zu einer geringeren Spontanaktivität der Nachkommen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

1 Ampulle mit Lösungsmittel enthält 3 ml isotonische Natriumchloridlösung (= 27 mg Natriumchlorid entsprechend 0,46 mmol Na⁺ ).

6.2 Inkompatibilitäten

Die zubereitete Lösung von Colistimethat-Natrium für einen Vernebler sollte nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit von Colistin CF beträgt 3 Jahre.

Lösungen von Colistin CF im beigefügten Lösungsmittel (3 ml physiologische Natriumchloridlösung) sind bei Raumtemperatur bis zu 6 Stunden stabil.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packung mit 14 Flaschen Pulver und 14 Ampullen mit 3 ml Lösungsmittel (physiologische Kochsalzlösung)

Packung mit 56 Flaschen Pulver und 56 Ampullen mit 3 ml Lösungsmittel (physiologische Kochsalzlösung)

Klinikpackung mit 8 Flaschen Pulver und 8 Ampullen mit 3 ml Lösungsmittel (physiologi­sche Kochsalzlösung)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise für die Handhabung

Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Hinweise für die Handhabung

Nur zur einmaligen Anwendung. Die Lösung soll unmittelbar vor der Inhalation frisch hergestellt werden. Unverbrauchte Lösung ist sofort nach der ersten Anwendung zu verwerfen.

Das Pulver wird in den beigefügten 3 ml steriler physiologischer Kochsalzlösung durch leichtes Umschwenken gelöst. Starkes Schütteln sollte dabei wegen übermäßiger Schaumbildung vermieden werden. Die Lösung wird in einen Vernebler überführt und durch Inhalation verabreicht. Bei der Anwendung mit einem dafür vorgesehenen Kompressor sollte dieser in Verbindung mit dem Vernebler einen Sprühnebel erzeugen, in dem die Mehrheit der einzuatmenden Partikel einen Durchmesser von < 5 µm besitzen, damit sie effektiv in die Lunge gelangen können. Dabei sind die Anweisungen des Herstellers bezüglich Anwendung und Pflege des Verneblers und Kompressors zu befolgen.

Geeignete Vernebler sind z. B. die wieder verwendbaren Düsenvernebler PARI LC PLUS und PARI LC STAR, die mit einem geeigneten Kompres­sor verwendet werden oder der Membranvernebler eFlow rapid. Aufgrund der kleineren Teilchengröße und der besseren invitroPerformance sollte primär der PARI LC STAR Verwendung finden.

Herkömmliche Vernebler erzeugen einen kontinuierlichen Aerosolstrom, so dass Teile des vernebelten Colistins beim Ausatmen in die Umgebung gelangen können. Deshalb sollte die Anwendung von Colistin, wenn herkömmliche Vernebler verwendet werden, in gut belüfteten Räumen erfolgen. Durch Verwendung von speziellen Filter/Ventil Sets kann verhindert werden, dass das inhalierte Arzneimittel beim Ausatmen in die Umgebungsluft gelangt.

Der Vernebler ist nach jeder Benutzung zu reinigen und zu desinfizieren, wobei die Anweisungen des Herstellers zu beachten sind.

7. Inhaber der Zulassung

Forest Laboratories Nederland B.V.

Newtonlaan 115

3584 BH Utrecht

Niederlande

E-Mail: info@forestlabs.de

8. ZULASSUNGSNUMMER

6728664.00.00

9. DATUM DER Erteilung derZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

09. März 2005

10. STAND DER INFORMATION

06/2011

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig