FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Convulex^®300 mg Retardtabletten

Convulex^®500 mg Retardtabletten

Wirkstoff: Natriumvalproat

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Retardtablette enthält 300 mg bzw. 500 mg Natriumvalproat.

Sonstige Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Retardtablette.

Weiße, ovale Retardtablette mit Bruchrille und Prägung „CC3“ bzw. „CC5“ auf einer Seite.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung von primär-generalisierten epileptischen Anfällen, sekundär-generalisierten epileptischen Anfällen und fokalen epileptischen Anfällen.

Behandlung von manischen Episoden bei einer bipolaren Störung, wenn Lithium kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird. Die weiterführende Behandlung nach einer manischen Episode kann bei Patienten in Erwägung gezogen werden, die auf Natriumvalproat bei der Behandlung der akuten Manie angesprochen haben.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Convulex^®Retardtabletten sind zum Einnehmen.

Convulex^®Retardtabletten sind eine Darreichungsform von Natriumvalproat mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, welche Plasmaspitzenwerte vermindert und annähernd gleichbleibende Plasmaspiegel über den ganzen Tag ermöglicht.

Convulex^®Retardtabletten sind ein- oder zweimal täglich einzunehmen. Die Tabletten sollen im Ganzen mit Flüssigkeit eingenommen und nicht zerkleinert oder zerkaut werden. Wenn zu Beginn oder während der Behandlung gastrointestinale Beschwerden auftreten, sollten Convulex^®Retardtabletten während oder nach dem Essen eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen).

Die Tagesdosierung ist abhängig von Alter und Körpergewicht. Die optimale Dosierung soll vor allem anhand der Anfallskontrolle bestimmt werden, Routinemessungen der Plasmaspiegel sind im Normalfall nicht erforderlich. Dennoch steht eine Methode zur Bestimmung der Plasmaspiegel zur Verfügung und kann hilfreich sein, wenn keine ausreichende Anfallskontrolle erreicht werden kann oder der Verdacht auf Nebenwirkungen besteht (siehe Abschnitt 5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften).

Epilepsie:

Monotherapie:

Im Allgemeinen werden die folgenden Dosierungen empfohlen:

Erwachsene

Die Dosierung sollte mit 600 mg (5 - 10 mg/kg Körpergewicht) täglich beginnen, gefolgt von einer schrittweisen Erhöhung um 5 - 10 mg/kg Körpergewicht in 3- bis 7-tägigen Intervallen, bis eine Anfallskontrolle erreicht ist. Im Allgemeinen liegt die dafür erforderliche Dosierung im Bereich von 1000 - 2000 mg pro Tag, entsprechend ca. 20 - 30 mg/kg Körpergewicht. Wird in diesem Bereich keine ausreichende Anfallskontrolle erzielt, kann die Dosis auf bis zu 2500 mg pro Tag erhöht werden.

Kinder

Für Kinder ist die Initialdosierung von Natriumvalproat 10 - 20 mg/kg KG und die Erhaltungsdosis liegt zwischen 20 - 30 mg/kg KG; Dosierungen über 40 mg/kg KG täglich können im Einzelfall erforderlich sein (siehe Dosierungstabelle zur Orientierung).

Kinder über 20 kg

Die empfohlene Initialdosierung von Convulex^®Retardtabletten beträgt 300 mg/Tag mit einer schrittweisen Erhöhung in 3 - 7 Tagesintervallen, bis die Anfallskontrolle erreicht ist, gewöhnlich im Bereich von 20 - 30 mg/kg KG täglich. Sofern eine ausreichende Kontrolle mit diesem Dosisbereich nicht erzielt wird, kann die Dosis auf bis zu 35 mg/kg KG pro Tag gesteigert werden.

Für Kinder, bei denen eine Dosis von über 40 mg/kg KG/Tag erforderlich ist, sollen klinisch-chemische und hämatologische Parameter überwacht werden.

Kinder unter 20 kg

Für diese Patientengruppe sollte wegen der erforderlichen Dosistitration eine alternative Darreichungsform von Valproat verwendet werden.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Valproat kann bei älteren Patienten verändert sein. Die Dosierung sollte anhand der Anfallskontrolle bestimmt werden (Siehe Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften).

Die folgenden Tagesdosen für Natriumvalproat werden empfohlen (Tabelle zur Orientierung)

Patienten mit Niereninsuffizienz und/oder Leberfunktionsstörungen

Eine Erniedrigung der Dosis kann erforderlich sein. Die Dosis soll anhand des klinischen Bildes angepasst werden, da die Plasmaspiegel irreführend sein können (siehe Abschnitt 5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften).

Kombinationstherapie:

Wenn eine Behandlung mit Convulex^®Retardtabletten bei Patienten begonnen wird, die bereits mit anderen Antiepileptika behandelt werden, muss deren Dosierung langsam verringert werden. Die Einleitung der Therapie mit Convulex^®Retardtabletten sollte dann einschleichend erfolgen, wobei die Zieldosis nach etwa 2 Wochen erreicht werden soll. In gewissen Fällen kann es notwendig sein, die Dosis um 5 - 10 mg/kg KG/Tag zu erhöhen, wenn die Anwendung in Kombination mit anderen Antiepileptika erfolgt, welche die Leberenzymaktivität induzieren, z.B. Phenytoin, Phenobarbital und Carbamazepin.

Nach Absetzen bekannter Leberenzyminduktoren kann unter Umständen auch mit einer verringerten Dosierung von Convulex^®Retardtabletten eine ausreichende Anfallskontrolle aufrechterhalten werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Barbituraten und speziell bei Anzeichen von Sedierung (besonders bei Kindern) sollte die Dosis der Barbiturate reduziert werden.

Manische Episoden bei bipolaren Störungen:

Erwachsene:

Die tägliche Dosis sollte individuell vom behandelnden Arzt festgelegt und kontrolliert werden. Die initial empfohlene tägliche Dosis beträgt 750 mg. Zudem zeigte in klinischen Studien eine Anfangsdosis von 20 mg Natriumvalproat/kg Körpergewicht ebenfalls ein akzeptables Sicherheitsprofil. Die Retardzubereitungen können ein- oder zweimal täglich gegeben werden. Die Dosis sollte so schnell wie möglich gesteigert werden, um die niedrigste therapeutische Dosis zu erreichen, die den gewünschten klinischen Effekt erzielt. Die tägliche Dosis sollte an das klinische Ansprechen angepasst werden, um die niedrigste wirksame Dosis für den Patienten individuell zu ermitteln.

Die durchschnittliche tägliche Dosis beträgt üblicherweise zwischen 1.000 und 2.000 mg Natriumvalproat. Patienten, die tägliche Dosierungen über 45 mg/kg/Tag Körpergewicht erhalten, sollten sorgfältig überwacht werden.

Die weiterführende Behandlung einer manischen Episode bei einer bipolaren Störung sollte unter Verwendung der niedrigsten effektiven Dosis individuell angepasst werden.

Kinder und Jugendliche:

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Convulex^®Retardtabletten bei der Behandlung einer manischen Episode bei einer bipolaren Störung wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.

4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegenüber Natriumvalproat oder einem der sonstigen Bestandteile,

- bestehende Lebererkrankungen,

- schwere Leberfunktionsstörungen in der Familienanamnese, besonders wenn sie auf Arzneimittel zurückzuführen sind,

- manifeste, schwere Funktionsstörung des Pankreas,

- hepatische Porphyrie.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Suizidgedanken und suizidales Verhalten

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Natriumvalproat nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Leber:Routinemessungen der Leberfunktion sind vor Behandlungsbeginn sowie in regelmäßigen Abständen während der ersten 6 Monate der Therapie, vor allem bei Patienten mit hohem Risiko und solchen mit Lebererkrankungen in der Anamnese, durchzuführen. Diese Patienten sind engmaschig klinisch zu überwachen (siehe auch unter Abschnitt 4.8. Nebenwirkungen).

Die Leberfunktionstests sollten beinhalten: Thromboplastinzeit, Transaminase und/oder Bilirubin und/oder Fibrinogen-Abbauprodukte. Initial kann ein Anstieg der Transaminasen auftreten, der üblicherweise vorübergehend ist und auf eine Reduzierung der Dosis reagiert.

Patienten mit biochemischen Anomalien sind erneut klinisch zu beurteilen, und die Prüfung der Leberfunktion einschließlich der Thromboplastinzeit ist bis zur Normalisierung regelmäßig durchzuführen. Dennoch erfordert eine ungewöhnlich verlängerte Thromboplastinzeit, vor allem in Zusammenhang mit weiteren einschlägigen Anomalien, eine Beendigung der Therapie.

Leberfunktionsstörungen, einschließlich Leberversagen mit tödlichem Ausgang, traten bei Patienten auf, bei deren Behandlung auch Valproinsäure oder Natriumvalproat angewendet wurde. Patienten mit dem höchsten Risiko sind Kinder, besonders jene unter 3 Jahren und solche, die an angeborenen Stoffwechselstörungen, degenerativen Erkrankungen, organischen Hirnschäden oder schweren Anfallsformen verbunden mit geistiger Retardierung leiden. Diese Zwischenfälle traten vorwiegend während der ersten sechs Monate der Therapie auf, wobei das Risiko zwischen der 2. und 12. Woche am größten ist, und zumeist bei gleichzeitiger Anwendung anderer Antiepileptika. Eine Monotherapie sollte bei dieser Patientengruppe bevorzugt angewendet werden.

In den frühen Stadien eines Leberversagens sind klinische Symptome hilfreicher als Laboruntersuchungen. Schwerwiegender oder tödlicher Lebertoxizität können unspezifische, meist plötzlich einsetzende Symptome, wie etwa Verlust der Anfallskontrolle, körperliches Unwohlsein, Schwächegefühl, Lethargie, Ödeme, Appetitlosigkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden, Benommenheit und Gelbsucht, vorausgehen. Beim Auftreten dieser Symptome sollte das Arzneimittel sofort abgesetzt werden. Die Patienten sind anzuweisen, alle derartigen Symptome unverzüglich vom behandelnden Arzt abklären zu lassen. Da es schwierig ist, anzugeben, welche Untersuchung, wenn überhaupt, aussagekräftig ist, können Tests, welche die Proteinsynthese widerspiegeln, z.B. die Thromboplastinzeit, die größte Relevanz haben.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen soll jegliche gleichzeitig Einnahme von Salicylaten gestoppt werden, da diese dem gleichen Metabolismus unterliegen und daher das Risiko von Leberversagen erhöht wird.

Blut:Vor Behandlungsbeginn sowie vor chirurgischen Eingriffen sollte sich der Arzt mit Hilfe geeigneter hämatologischer Untersuchungen (Blutbild, Blutungszeit, Gerinnungsparameter) versichern, dass kein erhöhtes Blutungsrisiko besteht (siehe auch Abschnitt 4.8. Nebenwirkungen). Patienten mit einer Anamnese von Knochenmarksschäden sollten engmaschig überwacht werden.

Bauchspeicheldrüse:Über schwere Pankreatitis, die tödlich verlaufen kann, wurde selten berichtet. Das Risiko eines tödlichen Ausgangs ist bei Kleinkindern am höchsten und verringert sich mit zunehmendem Alter. Schwere Anfälle oder schwere neurologische Störungen bei gleichzeitiger antikonvulsiver Kombinationstherapie können Risikofaktoren für schwere Pankreatitis sein. Leberversagen zusammen mit Pankreatitis erhöht das Risiko eines tödlichen Ausgangs.

Die Patienten sind anzuweisen, beim Auftreten möglicher Anzeichen einer Pankreatitis (wie Oberbauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen) unverzüglich den Arzt zu konsultieren. Eine medizinische Untersuchung (einschließlich Bestimmung der Serumamylase) sollte bei Patienten, die Symptome einer Pankreatitis aufweisen, erfolgen, und Natriumvalproat ist abzusetzen, wenn eine Pankreatitis diagnostiziert wird. Patienten mit Pankreatitis in der Anamnese sollten unter engmaschiger klinischer Beobachtung stehen (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen).

Gewichtszunahme:Valproat führt sehr häufig zu Gewichtszunahme, die ausgeprägt und fortschreitend sein kann. Alle Patienten sind zu Behandlungsbeginn wegen dieses Risikos zu warnen, und geeignete Maßnahmen sind festzulegen, um die Gewichtszunahme zu minimieren.

Systemischer Lupus erythematodes:Valproat kann, wenn auch selten, einen systemischen Lupus erythematodes auslösen oder einen bestehenden Lupus erythematodes verschlimmern.

Hyperammonämie: Bei Verdacht auf eine enzymatische Störung des Harnstoffzyklus sollte vor Behandlungsbeginn aufgrund des Risikos einer Hyperammonämie unter Valproat eine Untersuchung des Stoffwechsels durchgeführt werden.

Schilddrüsenhormone:Abhängig von seiner Plasmakonzentration kann Valproat Schilddrüsenhormone aus deren Plasmaproteinbindungen verdrängen und deren Metabolisierung erhöhen, was zur falschen Diagnose einer Schilddrüsenunterfunktion führen kann.

Schwangerschaft:Es wird empfohlen, Natriumvalproat bei Frauen im gebärfähigen Alter wegen des potentiellen teratogenen Risikos für den Fötus, der im Uterus Valproat ausgesetzt ist, nur in schweren Fällen bzw. wenn sie auf eine andere Behandlung nicht angesprochen haben, einzusetzen. Frauen im gebärfähigen Alter sind über die potentiellen Risiken und den Nutzen einer antiepileptischen Therapie während der Schwangerschaft aufzuklären (siehe auch Abschnitt 4.6. Schwangerschaft und Stillzeit).

Diabetiker:Valproat wird hauptsächlich über die Nieren, teilweise in Form von Ketonkörpern ausgeschieden: dies kann zu falsch positiven Ergebnissen im Urintest zur Feststellung von Diabetes führen.

Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure/Valproaten und Carbapenemenwird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Auswirkungen von Valproat auf andere Arzneimittel

- Neuroleptika, MAO-Hemmer, Antidepressiva, Benzodiazepine

Valproat kann die Wirkung anderer psychotroper Substanzen, wie Neuroleptika, MAO-Hemmern, Antidepressiva und Benzodiazepinen, verstärken; daher ist eine sorgfältige klinische Überwachung angeraten und sofern erforderlich soll die Dosis angepasst werden. Die Kombination mit Clonazepam kann Absencen auslösen.

- Alkohol:

Valproat kann die Wirkung von Alkohol verstärken.

- Phenobarbital

Valproat erhöht die Plasmakonzentrationen von Phenobarbital (wegen der Hemmung des hepatischen Metabolismus) und kann vor allem bei Kindern zu Sedierung führen. Daher wird eine klinische Überwachung während der ersten 15 Tage einer Kombinationstherapie mit sofortiger Verringerung der Phenobarbitaldosierung beim Auftreten von Sedierung und, sofern notwendig, die Bestimmung der Plasmaspiegel von Phenobarbital empfohlen.

- Primidon

Valproat erhöht die Plasmaspiegel von Primidon, wodurch es zu Verstärkung seiner Nebenwirkungen (wie z.B. Sedierung) kommt; diese Anzeichen verschwinden bei längerdauernder Behandlung. Besonders zu Beginn einer Kombinationsbehandlung wird eine sorgfältige klinische Überwachung mit eventueller Anpassung der Dosierung empfohlen.

- Phenytoin

Valproat senkt die Gesamtplasmakonzentration von Phenytoin. Darüber hinaus erhöht Valproat freies Phenytoin und führt dadurch möglicherweise zu Überdosierungssymptomen (Valproinsäure verdrängt Phenytoin aus der Plasmaproteinbindung und hemmt seinen hepatischen Abbau). Daher wird eine sorgfältige klinische Überwachung empfohlen. Bei Bestimmung der Plasmaspiegel von Phenytoin ist der freie Anteil zu untersuchen.

- Carbamazepin

Über klinische Toxizität wurde in Fällen, in denen Valproat zusammen mit Carbamazepin verabreicht wurde, berichtet, da Valproat die toxischen Effekte von Carbamazepin verstärken kann. Klinische Überwachung, speziell zu Beginn der Kombinationsbehandlung, gegebenenfalls mit Dosisanpassung, wird empfohlen.

- Lamotrigin

Valproat kann den Metabolismus von Lamotrigin hemmen und seine mittlere Halbwertzeit erhöhen; die Dosierung ist sofern erforderlich anzupassen (Senkung der Lamotrigin-Dosis). Die Kombination von Lamotrigin und Valproat kann das Risiko von (schweren) Hautreaktionen, speziell bei Kindern, erhöhen.

- Zidovudin

Valproat kann die Plasmakonzentration von Zidovudin erhöhen, was zur Erhöhung der Toxizität von Zidovudin führt.

- Vitamin K-abhängige Antikoagulantien und Acetylsalicylsäure

Die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin, anderen Antikoagulantien vom Cumarin-Typ, sowie die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von Acetylsalicylsäure können infolge ihrer Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung durch Valproinsäure erhöht sein. Die Thromboplastinzeit sollte bei Anwendung von oralen Antikoagulantien engmaschig überwacht werden.

- Temozolomid

Die gleichzeitige Anwendung von Temozolomid und Valproat kann eine geringfügige Reduzierung der Clearance von Temozolomid verursachen, was aber nicht als klinisch relevant erachtet wird.

- Felbamat

Valproinsäure kann den Serumspiegel von Felbamat um etwa 50% erhöhen.

- Diazepam

Bei gesunden Probanden verdrängte Valproat Diazepam aus der Plasmaalbuminbindung und hemmte dessen Metabolismus. Bei gleichzeitiger Anwendung kann die Konzentration des ungebundenen Diazepams erhöht und die Plasma-Clearance sowie das Verteilungsvolumen des freien Diazepam-Anteils erniedrigt sein (um 25% bzw. 20%). Die Halbwertszeit bleibt jedoch unverändert.

- Lorazepam

Bei gesunden Personen führte eine gleichzeitige Behandlung mit Valproat und Lorazepam zu einer Reduktion der Plasma-Clearance von Lorazepam um bis zu 40%.

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Valproat

Antiepileptika mit enzyminduzierender Wirkung (einschließlich Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Carbamazepin) senken die Valproinsäurekonzentration im Plasma. In Kombinationstherapie sollte die Dosierung anhand des Blutspiegels angepasst werden.

Andererseits kann die Kombination von Felbamatund Valproat zur Erhöhung der Valproinsäurespiegel führen. Die Dosierung von Valproat sollte kontrolliert werden.

Sowohl Mefloquinals auch Chloroquinkönnen eine Herabsetzung der Anfallsschwelle bewirken. Zudem kann Mefloquin den Valproatspiegel herabsetzen. Gegebenenfalls ist die Dosierung von Natriumvalproat entsprechend anzupassen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Valproat und Präparaten mit ausgeprägter Proteinbindung (z. B. Acetylsalicylsäure) können die Plasmaspiegel der freien Valproinsäure erhöht sein. Eine gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Valproinsäure und Acetylsalicylsäure enthalten, sollte bei Kindern unter 12 Jahren unterbleiben und bei Jugendlichen nur nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Bewertung erfolgen.

Die Plasmaspiegel von Valproinsäure können (als Ergebnis des verminderten hepatischen Metabolismus) bei gleichzeitiger Anwendung mit Cimetidinoder Erythromycinerhöht sein.

Ein Absinken der Serumkonzentrationen von Valproinsäure wurde beschrieben, wenn gleichzeitig Carbapenemeangewendet wurden, was zu einer 60-100%igen Senkung der Valproinsäurespiegel in etwa 2 Tagen führte. Aufgrund des raschen Eintritts und des Ausmaßes des Absinkens werden die Folgen einer Wechselwirkung zwischen Valproinsäure und Carbapenemen bei Patienten, die stabil auf Valproinsäure eingestellt sind, als nicht kontrollierbar angesehen und eine gleichzeitige Anwendung sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Cholestyraminkann die Resorption von Valproat verringern.

Die Serumkonzentration von Valproinsäure kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluoxetinerhöht sein. In einigen Fällen war die Valproinsäure-Konzentration im Serum bei gleichzeitiger Einnahme von Fluoxetinerniedrigt.

Sowohl Arzneimittel mit potentiell hepatotoxischer Wirkung als auch Alkohol können die Lebertoxizität von Valproinsäure verstärken.

Sonstige Wechselwirkungen

Vorsicht ist bei der Anwendung von Natriumvalproat in Kombination mit neueren Antiepileptika, deren pharmakodynamische Eigenschaften noch nicht hinreichend bekannt sind, geboten.

Natriumvalproat hat nur eine geringe leberenzyminduzierende Wirkung, die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva scheint nicht beeinflusst zu werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Dieses Arzneimittel sollte nicht während der Schwangerschaft und von Frauen im gebärfähigen Alter verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich (z. B. in Situationen, in denen andere Behandlungen unwirksam sind oder nicht vertragen werden). Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

Ein erhöhtes Auftreten von angeborenen Missbildungen (einschließlich fazialer Dysmorphie, Neuralrohrdefekten und Mehrfachdefekten, besonders der Gliedmaßen) wurde bei Kindern von Epilepsiepatientinnen beobachtet, sowohl bei Nicht-Behandelten als auch Behandelten, einschließlich solcher, die Natriumvalproat erhalten hatten.

Die Inzidenz von Neuralrohrdefekten bei Kindern, deren Mütter im ersten Schwangerschaftsdrittel Valproat erhielten, wird auf etwa 1-2% geschätzt. Folsäuresubstitution führte nachweislich zu einer Verringerung der Inzidenz von Neuralrohrdefekten bei Kindern von Hochrisikopatientinnen. Deshalb kann es von Nutzen sein, Folsäure vor und während der Schwangerschaft einzunehmen.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter und speziell während der Schwangerschaft soll Natriumvalproat so weit wie möglich nur in Form einer Monotherapie angewendet werden, da die Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika das Risiko von Missbildungen erhöht. Wenn eine Schwangerschaft während der Therapie mit Natriumvalproat eintritt oder wenn die Behandlung mit Natriumvalproat während einer Schwangerschaft als notwendig erachtet wird, sollte die Notwendigkeit einer Anfallskontrolle bei der Mutter sorgfältig gegen die möglichen Risiken für den Fötus abgewogen werden. Dies ist besonders in den ersten drei Monaten der Schwangerschaft wichtig. In erster Linie soll zwischen Tag 20 und 40 der Schwangerschaft die niedrigste anfallskontrollierende Dosis verabreicht werden, da Missbildungen wahrscheinlich durch hohe Plasmakonzentrationen verursacht werden. Die Kontrolle des Plasmaspiegels wird empfohlen, da trotz gleicher Dosierung erhebliche Schwankungen während der frühen und späten Schwangerschaft beobachtet wurden.

Schwangere Frauen sollen darüber informiert werden, dass die Therapie mit Natriumvalproat während der Schwangerschaft nicht ohne ärztlichen Rat abgebrochen werden darf.

Die Schwangerschaft sollte sorgfältig mit Hilfe von Alpha-Fetoprotein-Bestimmung (AFP), Ultraschall und anderen geeigneten Techniken überwacht werden.

Es liegen wenig Fallberichte über das Auftreten eines hämorrhagischen Syndroms bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Natriumvalproat behandelt wurden, vor. Dieses hämorrhagische Syndrom steht im Zusammenhang mit einer Hypofibrinogenämie. Über Afibrinogenämie, die tödlich verlaufen kann, wurde ebenfalls berichtet. Die Hypofibrinogenämie hängt möglicherweise mit einer Verminderung von Gerinnungsfaktoren zusammen. Es ist zu beachten, dass das hämorrhagische Syndrom auch durch Phenobarbital und andere Enzyminduktoren ausgelöst werden kann. Thrombozytenzahl, Plasmafibrinogen und Gerinnungsstatus sollten bei Neugeborenen kontrolliert werden.

Stillzeit

Die Konzentration von Valproinsäure, die in der Muttermilch gefunden wurde, ist sehr niedrig und liegt zwischen 1 - 10% des mütterlichen Serumspiegels. Es liegen keine Berichte über Nebenwirkungen bei gestillten Kindern vor. Die Entscheidung, ob die Patientin stillen darf, soll unter Berücksichtigung aller bekannten Fakten getroffen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Durch die Behandlung mit Convulex^®Retardtabletten können die Anfälle soweit kontrolliert werden, dass der Patient zum Erwerb eines Führerscheins befähigt ist.

Dennoch sind Patienten für den Fall, dass sie Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen, auf das Risiko der vorübergehenden Benommenheit, speziell bei antikonvulsiver Mehrfachtherapie oder in Verbindung mit Benzodiazepinen, aufmerksam zu machen.

4.8 Nebenwirkungen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Valproinsäure hemmt die sekundäre Phase der Thrombozytenaggregation, wodurch es zu einer Verlängerung der Blutungszeit und häufig zu Thrombozytopenie kommt. Diese Veränderungen treten gewöhnlich beim Überschreiten der empfohlenen Dosierung auf und sind reversibel. Eine Thrombozytopathie hervorgerufen durch einen Mangel an Faktor VIII / von-Willebrand-Faktor, kann ebenso zu einer Verlängerung der Blutungszeit führen.

Eine isolierte Abnahme des Fibrinogens kann auch auftreten.

Häufig kann es zu leichten, reversiblen Knochenmarkssuppressionen kommen. Spontane Hämatome oder Blutungen sind eine Indikation, die Medikation bis zur Klärung der Ursachen abzusetzen. Agranulozytose und gelegentlich Lymphozytose können auftreten. Erythrozytenhypoplasien und Panzytopenien wurden selten berichtet; Leukopenien wurden häufig berichtet; das Blutbild normalisierte sich jedoch nach Behandlungsende wieder.

Erkrankungen des Immunsystems:

Gelegentlich wurde über das Auftreten von Vaskulitis berichtet. Allergische Reaktionen (von Ausschlägen bis hin zu Überempfindlichkeitsreaktionen) wurden beobachtet. Selten wurde von systemischem Lupus erythematodes berichtet.

Endokrine Erkrankungen:

Dysmenorrhoe oder Amenorrhoe wurden selten berichtet. Sehr selten trat Gynäkomastie auf.

Selten wurden erhöhte Testosteronspiegel gefunden.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Eine Hyperammonämie ohne Veränderung der Leberfunktionswerte kann auftreten. Isolierte, mittelgradige Hyperammonämien können häufig auftreten, sind üblicherweise vorübergehend und im Allgemeinen kein Grund für einen Therapieabbruch. Sie können jedoch von klinischen Symptomen wie Erbrechen, Ataxie und zunehmender Bewusstseinstrübung begleitet sein. Bei Auftreten derartiger Symptome ist Natriumvalproat abzusetzen. Auch über Hyperammonämie mit neurologischen Begleitsymptomen wurde berichtet (siehe unter 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Gelegentlich wurde über das Auftreten von Ödemen berichtet.

Psychiatrische Erkrankungen:

Depressionen.

Erkrankungen des Nervensystems:

Ataxie und Schwindel wurden gelegentlich berichtet. Tremor wurde häufig berichtet; diese Effekte scheinen dosisabhängig zu sein.

Häufig kommt es zu Sedierung, gewöhnlich bei Kombinationsbehandlung mit anderen Antiepileptika. Bei Monotherapie tritt diese Wirkung in seltenen Fällen in einem frühen Behandlungsstadium auf und ist im Allgemeinen vorübergehend. Selten wurde von Lethargie und gelegentlich von Verwirrung, die sich manchmal bis zum Stupor steigern können und manchmal von Halluzinationen oder Krampfanfällen begleitet sind, berichtet. Enzephalopathien wurden selten beobachtet und Koma wurde sehr selten beobachtet. Diese Fälle wurden häufig mit überhöhten Anfangsdosen, zu schneller Dosissteigerung oder gleichzeitiger Anwendung anderer Antiepileptika, vor allem Phenobarbital, in Verbindung gebracht. Sie bildeten sich üblicherweise nach Absetzen der Medikation oder Senkung der Dosis zurück.

Sehr selten wurde über das Auftreten reversibler extrapyramidaler Störungen einschließlich Parkinsonismus oder reversibler Demenz gemeinsam mit reversibler zerebraler Atrophie berichtet.

Eine Steigerung der Vigilanz kann auftreten. Diese Wirkung ist im Allgemeinen positiv, doch kann es gelegentlich auch zu Aggression, Hyperaktivität und Verhaltensauffälligkeit kommen.

Über Gehörschädigung, sowohl reversibel als auch irreversibel, wurde in seltenen Fällen berichtet, wobei ein Kausalzusammenhang jedoch nicht belegt werden konnte.

Von Kopfschmerzen ist gelegentlich und von Nystagmus selten berichtet worden.

Von Parästhesien wurde häufig berichtet.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Von Tinnitus wurde berichtet.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Selten wurde vom Auftreten einer Pankreatitis, die manchmal tödlich verlaufen kann, berichtet (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Es kann zu einer Appetitsteigerung kommen, und die Einnahme von Valproat führt sehr häufig zu Gewichtszunahme, die ausgeprägt und fortschreitend verlaufen kann (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Andererseits wurde häufig Gewichtsverlust berichtet. Häufig kommt es zu Behandlungsbeginn zu leichten Beschwerden im Magen-Darm-Bereich sowie, weniger häufig, zu Übelkeit. Derartige Erscheinungen können üblicherweise durch Einnahme von Convulex^®Retardtabletten während oder nach einer Mahlzeit oder durch Verwendung der magensaftresistenten Convulex^®Kapseln verhindert werden. Erbrechen, Durchfall, Appetitlosigkeit und Verstopfung können auftreten. Vermehrter Speichelfluss wurde gelegentlich berichtet.

Leber- und Gallenerkrankungen:

Anfänglich kann es zu einer vorübergehenden Erhöhung der Transaminasen kommen. Gelegentlich wurde von schweren Leberschäden mit manchmal tödlichem Verlauf nach der Einnahme von Natriumvalproat berichtet (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Selten wurde von Porphyrie berichtet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Bei einigen Patienten wurde häufig vorübergehender Haarausfall festgestellt, der jedoch dosisabhängig ist. Das Haar beginnt üblicherweise innerhalb von 6 Monaten nachzuwachsen, wobei das Haar jedoch gewellter sein kann als vorher. Selten wurde über Porphyrie berichtet. Sehr selten wurde über das Auftreten von Hirsutismus und Akne berichtet.

Selten wurde von Hautreaktionen, wie z.B. Exanthemen, berichtet. In Einzelfällen traten Lyell-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom und selten Erythema multiforme auf.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Es gibt Fallberichte über die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteoporose bis hin zu pathologischen Frakturen bei Patienten, die Natriumvalproat über eine lange Zeit angewendet haben. Der Mechanismus, über den Natriumvalproat den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Ein reversibles Fanconi-Syndrom (proximale Tubulopathie, die zu Glukosurie, Aminoazidurie, Phosphaturie und Urikosurie führt) wurde selten im Zusammenhang mit Valproat-Behandlung berichtet, aber der Wirkmechanismus ist nicht geklärt.

Von Enuresis bei Kindern wurde berichtet.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Selten wurden polyzystische Ovarien beobachtet.

4.9 Überdosierung

Fälle von versehentlicher oder absichtlicher Überdosierung wurden berichtet. Bei Plasmakonzentrationen, die das 5- bis 6-fache der maximalen therapeutischen Spiegel betragen, sind keine anderen Symptome als Übelkeit, Erbrechen und Schwindel zu erwarten.

Bei massiver Überdosierung, d.h. bei Plasmakonzentrationen, die 10- bis 20-mal höher sind als die maximalen therapeutischen Spiegel, kann es zu schwerer zentralnervöser Dämpfung und Atemdepression kommen. Die Symptomatik kann allerdings stark variieren, und bei sehr hohen Plasmaspiegeln traten auch epileptische Anfälle auf (siehe auch Abschnitt 5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften). Über das Auftreten zerebraler Ödeme und intrakranieller Hypertonie wurde berichtet. Nach extrem hoher Überdosierung kam es zu mehreren Todesfällen. Die Behandlung der Überdosierung sollte stationär erfolgen und induziertes Erbrechen, Magenspülung, künstliche Beatmung sowie weitere unterstützende Maßnahmen umfassen.

Hämodialyse und Hämoperfusion haben sich als wirksam erwiesen. Auch Naloxon i.v. wurde, teils in Kombination mit oraler Aktivkohle, verabreicht.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika, Fettsäurederivate

ATC-Code: N03AG01

Natriumvalproat ist ein Antiepileptikum.

Als Wirkmechanismus wird am ehesten eine Verstärkung der inhibitorischen Wirkung von Gamma-Aminobuttersäure (GABA) durch eine Beeinflussung der weiteren Synthese bzw. Metabolisierung der GABA angenommen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Valproat wird gut resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt nahezu 100%. Maximale Plasmaspiegel werden nach ca. 1 – 6 Stunden erreicht, abhängig von der Darreichungsform. Mit Convulex^®Retardtabletten wird der mittlere maximale Plasmaspiegel nach ca. 6 – 14 Stunden erreicht. Der Plasmaspiegel im Steady-State wird innerhalb von 3 – 4 Tagen erzielt. Therapeutisch wirksame Plasmaspiegel befinden sich im Bereich von 40 – 100 mg/l (278 – 694 µmol/l). Die Plasmaspiegel zeigen eine hohe inter- und intraindividuelle Variabilität.

Verteilung

Die Valproinsäurebindung an die Serumproteine beträgt ungefähr 80 - 95%. Bei einem Plasmaspiegel über 100 mg/l erhöht sich die freie Fraktion. Die Valproinsäure ist hauptsächlich im Blut verteilt. Die Konzentration von Valproinsäure in der zerebrospinalen Flüssigkeit ist vergleichbar mit der freien Valproinsäurekonzentration im Plasma. Valproinsäure passiert die Plazenta und tritt in die Muttermilch über (1 - 10% der totalen Serumkonzentration).

Metabolismus

Valproinsäure wird in der Leber metabolisiert, hauptsächlich glukuronidiert. Valproinsäure inhibiert das Cytochrom P₄₅₀ Enzymsystem.

Ausscheidung

Valproinsäure wird hauptsächlich über den Urin in Form von Glukuronidaten ausgeschieden. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit beträgt 10 – 15 Stunden und ist bei Kindern mit 6-10 Stunden signifikant kürzer.

Convulex^®Retardtabletten sind eine Darreichungsform mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, die in pharmakokinetischen Studien geringere Fluktuation der Plasmakonzentration, verglichen mit anderen etablierten konventionellen Formulierungen von Valproinsäure, gezeigt hat. Für Convulex^®Retardtabletten korreliert die pharmakologische Wirkung nicht eindeutig mit dem totalen oder freien (ungebundenen) Plasmavalproinsäurespiegel. In Fällen, in denen die Messung der Plasmakonzentration für notwendig erachtet wird, ist aufgrund der Pharmakokinetik von Convulex^®Retardtabletten die Bestimmung der Plasmaspiegel wenig abhängig vom Zeitpunkt der Blutabnahme.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten:

Die Pharmakokinetik von Valproinsäure kann bei älteren Patienten wegen eines erhöhten Verteilungsvolumens und einer verminderten Proteinbindung, die zu einer Erhöhung der freien Wirkstoffkonzentration führen kann, verändert sein.

Patienten mit Niereninsuffizienz:

Die Pharmakokinetik der Valproinsäure kann bei Patienten mit renaler Insuffizienz aufgrund der verminderten Proteinbindung, die zu einer Erhöhung der freien Wirkstoffkonzentration führt, verändert sein.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen:

Die Eliminationshalbwertszeiten bei Patienten mit Zirrhose und bei Patienten, die von einer akuten Hepatitis genesen, waren im Vergleich zu Kontrollgruppen signifikant verlängert, was auf eine beeinträchtigte Clearance bei Patienten mit Leberfunktionsstörung hindeutet.

Convulex^®Retardtabletten sind hinsichtlich der mittleren Flächen unter der Plasmakonzentrationszeitkurve zu anderen verzögert freisetzenden Valproinsäureformulierungen bioäquivalent. Pharmakokinetische Daten im Steady-State zeigen, dass die maximale Plasmakonzentration (C_max) und die minimale Plasmakonzentration (C_min) von Convulex^®Retardtabletten innerhalb des therapeutisch wirksamen Bereichs des Plasmaspiegels, der allgemein für Natriumvalproat akzeptiert wird, liegen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien zur chronischen Toxizität mit Valproinsäure wurde eine Verringerung der Spermatogenese und Hodenatrophie an Ratten und Hunden beobachtet. Genotoxizitätsstudien zeigten kein mutagenes Potential. In Studien zum karzinogenen Potential wurde eine erhöhte Inzidenz von subkutanen Fibrosarkomen bei männlichen Ratten beobachtet. Die Signifikanz dieser Beobachtungen für den Menschen ist nicht bekannt. Valproinsäure erwies sich beim Tier eindeutig als teratogen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Citronensäure-Monohydrat

Ethylcellulose

Ammoniummethacrylat-Copolymer (Typ B)(enthält Sorbinsäure)

Talkum

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Filmüberzug:

Ammoniummethacrylat Copolymer (Typ A & B) (enthält Sorbinsäure)

Talkum

Carmellose-Natrium

Titandioxid (E 171)

Triethylcitrat

Vanillin

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Das Behältnis fest verschlossen halten.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

a) Braunglas-Flasche (hydrolytische Resistenz Klasse III, Ph. Eur.) mit weißem HDPE-Originalitäts-Schraubverschluss und weißem HDPE-Bruchring, in einem Umkarton.

bzw. alternativ

b) zylindrischer HDPE-Tablettenbehälter mit LDPE-Originalitäts-Schnappverschluss mit LDPE-Bruchring und LDPE-Dichtlippe, in einem Umkarton.

Packungsgrößen: 50, 100, 200 (2x100) Retardtabletten, Klinikpackungen mit 500 (5x100) Retardtabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

G.L. Pharma GmbH

Schlossplatz 1

A-8502 Lannach

Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Convulex^®300 mg Retardtabletten: 54240.00.00

Convulex^®500 mg Retardtabletten: 54240.01.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

02/07/2002

Datum der letzten Verlängerung:

08/06/2006

10. STAND DER INFORMATION

07/2013

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.