Document: 22.05.2014   Fachinformation (deutsch) change

• 22.05.2014   Fachinformation (deutsch)
• 23.07.2012   Fachinformation (deutsch)

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1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Copegus® 200 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 200 mg Ribavirin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtabletten

Leicht rosafarbene, flache ovale Filmtablette (mit der Prägung „RIB 200“ auf der einen Seite und „ROCHE“ auf der anderen Seite).

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Copegus ist indiziert zur Behandlung der chronischen Hepatitis C und darf nur als Teil einer Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a oder mit Interferon alfa-2a angewendet werden. Copegus darf nicht als Monotherapie angewendet werden.

Die Kombination von Copegus mit Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a ist indiziert bei erwachsenen Patienten, die Serum-HCV-positiv sind, einschließlich Patienten mit kompensierter Zirrhose (siehe Abschnitt 4.4). Die Kombination mit Peginterferon alfa-2a ist auch indiziert bei Patienten mit einer klinisch stabilen HIV-Begleitinfektion, einschließlich Patienten mit kompensierter Zirrhose (siehe Abschnitt 4.3). Die Kombination von Copegus und Peginterferon alfa-2a ist indiziert bei unvorbehandelten Patienten und bei Patienten, bei denen eine vorhergehende Therapie mit Interferon alfa (pegyliert oder nicht pegyliert) alleine oder in der Kombinationstherapie mit Ribavirin versagt hat.

Bitte beachten Sie die Fachinformation von Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a für Informationen zur Anwendung des jeweiligen Arzneimittels.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von chronischer Hepatitis C eingeleitet und überwacht werden.

Art der Anwendung

Copegus Filmtabletten werden, aufgeteilt auf zwei Dosen (morgens und abends), oral mit der Nahrung eingenommen. Wegen des teratogenen Potenzials von Ribavirin dürfen die Tabletten nicht zerbrochen oder zerdrückt werden.

Dosierung

Copegus wird in Kombination mit Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a angewendet. Die genaue Dosierung und die Dauer der Behandlung sind vom verwendeten Interferon abhängig.

Bitte beachten Sie die Fachinformation von Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a für weitere Informationen zur Dosierung und Behandlungsdauer, wenn Copegus in Kombination mit einem dieser Produkte angewendet wird.

Dosierung in Kombination mit Peginterferon alfa-2a:

Zu verabreichende Dosis

Die empfohlene Dosis von Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a Injektionslösung hängt vom Genotyp des Virus und vom Körpergewicht des Patienten ab (siehe Tabelle 1).

Behandlungsdauer

Die Dauer der Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a hängt vom Genotyp des Virus ab. Patienten, die mit HC-Viren vom Genotyp 1 infiziert sind und bei denen in Woche 4 der Behandlung noch HCV-RNA nachweisbar ist, sollten ungeachtet der Ausgangsviruslast 48 Wochen behandelt werden.

Eine Behandlung über 24 Wochen kann für Patienten in Betracht gezogen werden, die eine Infektion aufweisen mit

-    Genotyp 1 mit niedriger Ausgangsviruslast (LVL) (< 800.000 I.E./ml) oder

-    Genotyp 4

und die bis Woche 4 HCV-RNA-negativ werden und bis Woche 24 HCV-RNA-negativ bleiben. Jedoch kann eine Gesamtbehandlungsdauer von 24 Wochen mit einem höheren Rückfallrisiko verbunden sein als eine Behandlung über 48 Wochen (siehe Abschnitt 5.1). Bei diesen Patienten sollte die Verträglichkeit der Kombinationstherapie und zusätzliche prognostische Faktoren wie der Fibrosegrad bei der Entscheidung über die Behandlungsdauer berücksichtigt werden. Eine Verkürzung der Behandlungsdauer sollte mit noch mehr Vorsicht betrachtet werden bei Patienten mit einer Infektion vom Genotyp 1 und einer hohen Ausgangsviruslast (HVL) (> 800.000 I.E./ml), und die bis Woche 4 HCV-RNA-negativ werden und bis Woche 24 HCV-RNA-negativ bleiben, da die begrenzt verfügbaren Daten darauf hinweisen, dass sich dies signifikant negativ auf das anhaltende virologische Ansprechen auswirken kann.

Patienten, die mit HC-Viren vom Genotyp 2 oder 3 infiziert sind und bei denen in Woche 4 der Behandlung noch HCV-RNA nachweisbar ist, sollten ungeachtet der Ausgangsviruslast 24 Wochen therapiert werden. Eine Behandlungsdauer von nur 16 Wochen kann bei bestimmten Patienten, die mit dem Genotyp 2 oder 3 infiziert sind und eine niedrige Ausgangsviruslast (< 800.000 I.E./ml) aufweisen, in Betracht gezogen werden, wenn sie bis Woche 4 HCV-negativ geworden sind und bis Woche 16 HCV-negativ bleiben. Insgesamt kann eine Behandlungsdauer von 16 Wochen mit einer geringeren Ansprechwahrscheinlichkeit verbunden sein und hat ein höheres Rückfallrisiko als eine Behandlung über 24 Wochen (siehe Abschnitt 5.1). Bei diesen Patienten sollte die Verträglichkeit gegenüber der Kombinationstherapie und zusätzliche klinische oder prognostische Faktoren wie der Fibrosegrad berücksichtigt werden, wenn eine Abweichung von der üblichen Behandlungsdauer von 24 Wochen in Betracht gezogen wird. Eine Verkürzung der Behandlungsdauer bei Patienten mit einer Infektion vom Genotyp 2 oder 3, die bis Woche 4 HCV-RNA-negativ geworden sind und eine hohe Ausgangsviruslast (> 800.000 I.E./ml) aufweisen, sollte mit noch mehr Vorsicht betrachtet werden, da sich diese signifikant negativ auf das anhaltende virologische Ansprechen auswirken kann (siehe Tabelle 1).

Es sind nur begrenzt Daten von Patienten mit einer Infektion vom Genotyp 5 oder 6 verfügbar; deshalb wird eine Kombinationstherapie mit 1.000/1.200 mg Ribavirin über 48 Wochen empfohlen.

Tabelle 1 Dosierungsempfehlungen für Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a bei HCV-Patienten
Genotyp	Tägliche Copegus Dosis	Behandlungsdauer	Anzahl der 200/400-mg-T abletten
Genotyp 1 niedrige Viruslast mit raschem virologischem Ansprechen*	< 75 kg = 1.000 mg > 75 kg = 1.200 mg	24 Wochen oder 48 Wochen	5    x 200 mg (2 morgens, 3 abends) 6    x 200 mg (3 morgens, 3 abends)
Genotyp 1 hohe Viruslast mit raschem virologischem Ansprechen*	< 75 kg = 1.000 mg > 75 kg = 1.200 mg	48 Wochen	5    x 200 mg (2 morgens, 3 abends) 6    x 200 mg (3 morgens, 3 abends)
Genotyp 4 mit raschem virologischem Ansprechen*	< 75 kg = 1.000 mg > 75 kg = 1.200 mg	24 Wochen oder 48 Wochen	5    x 200 mg (2 morgens, 3 abends) 6    x 200 mg (3 morgens, 3 abends)
Genotyp 1 oder 4 ohne rasches virologisches Ansprechen*	< 75 kg = 1.000 mg > 75 kg = 1.200 mg	48 Wochen	5    x 200 mg (2 morgens, 3 abends) 6    x 200 mg (3 morgens, 3 abends)
Genotyp 2 oder 3 niedrige Viruslast mit raschem virologischem Ansprechen**	800(a) mg	16 Wochen(a) oder 24 Wochen	4 x 200 mg (2 morgens, 2 abends) oder 2 x 400 mg (1 morgens, 1 abends)
Genotyp 2 oder 3 hohe Viruslast mit raschem virologischem Ansprechen**	800 mg	24 Wochen	4 x 200 mg (2 morgens, 2 abends) oder 2 x 400 mg (1 morgens, 1 abends)
Genotyp 2 oder 3 ohne rasches virologisches Ansprechen**	800 mg	24 Wochen	4 x 200 mg (2 morgens, 2 abends) oder 2 x 400 mg (1 morgens, 1 abends)

* Rasches virologisches Ansprechen (HCV-RNA nicht nachweisbar) in Woche 4 und HCV-RNA nicht nachweisbar nach 24 Wochen;

** Rasches virologisches Ansprechen (HCV-RNA negativ) in Woche 4;

Niedrige Viruslast = < 800.000 I.E./ml; hohe Viruslast = > 800.000 I.E./ml (a) Derzeit ist noch unklar, ob bei einer Verkürzung der Behandlung auf 16 Wochen eine höhere Dosierung von Copegus (z.B. 1.000/1.200 mg/Tag je nach Körpergewicht) zu einer höheren Rate von anhaltendem virologischen Ansprechen führt als 800 mg/Tag.

Die endgültige klinische Auswirkung einer verkürzten Anfangsbehandlung von 16 Wochen statt 24 Wochen ist nicht bekannt; die Notwendigkeit einer Wiederaufnahme der Behandlung bei Patienten ohne Ansprechen und bei Rückfallpatienten muss in Betracht gezogen werden.

Chronische Hepatitis C - vorbehandelte Patienten

Die empfohlene Dosis von Copegus in Kombination mit 180 Mikrogramm Peginterferon alfa-2a einmal wöchentlich, beträgt 1.000 mg/Tag bei Patienten < 75 kg, bzw. 1.200 mg/Tag bei Patienten > 75 kg, unabhängig vom Genotyp.

Patienten mit nachweisbarer Viruslast in Woche 12 sollten die Therapie abbrechen. Die empfohlene Gesamtdauer der Behandlung beträgt 48 Wochen. Wenn bei Patienten, die mit dem Genotyp-1-Virus infiziert sind und die auf eine vorhergehende Behandlung mit Peginterferon und Ribavirin nicht

angesprochen haben, eine Behandlung in Betracht gezogen wird, beträgt die empfohlene Gesamtdauer der Behandlung 72 Wochen (siehe Abschnitt 5.1).

HIV-HCV-Koinfektion

Die empfohlene Dosierung für Copegus in Kombination mit 180 Mikrogramm Peginterferon alfa-2a einmal wöchentlich über 48 Wochen beträgt:

-    Patienten mit einer HCV-Genotyp 1 Infektion < 75 kg: 1.000 mg/Tag

-    Patienten mit einer HCV-Genotyp 1 Infektion > 75 kg: 1.200 mg/Tag

-    Patienten mit einer Infektion eines anderen Genotypen als Genotyp 1 sollten 800 mg täglich anwenden

Eine Therapiedauer von weniger als 48 Wochen ist nicht hinreichend untersucht worden.

Prognosemöglichkeit für ein Ansprechen und Nichtansprechen - unvorbehandelte Patienten Ein frühes virologisches Ansprechen nach 12 Wochen, definiert als Abfall der Viruslast um 2 dekadische Logarithmen oder HCV-RNA-Level unter der Nachweisgrenze, konnte zur Prognose eines anhaltenden Ansprechens herangezogen werden (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2 Prognosewert des virologischen Ansprechens nach 12 Wochen unter der Kombinationstherapie mit Copegus und Peginterferon mit dem empfohlenen Dosierungsschema
Genotyp	Negativ			Positiv
	kein Ansprechen nach 12 Wochen	kein anhaltendes Ansprechen	Prognosewert	Ansprechen nach 12 Wochen	anhaltendes Ansprechen	Prognosewert
Genotyp 1 (n = 569)	102	97	95 % (97/102)	467	271	58 % (271/467)
Genotyp 2 und 3 (n = 96)	3	3	100 % (3/3)	93	81	87 % (81/93)

Ein ähnlicher negativer Prognosewert wurde bei HIV-HCV koinfizierten Patienten beobachtet, die mit Peginterferon alfa-2a alleine oder in Kombination mit Ribavirin behandelt worden waren (100 % [130/130] bzw. 98 % [83/85]). Ein positiver Prognosewert von 45 % (50/110) bzw. 70 % (59/84) wurde bei Patienten beobachtet, die eine Koinfektion mit HIV und HCV des Genotyp 1 bzw.

Genotyp 2/3 aufwiesen und eine Kombinationstherapie erhielten.

Prognosemöglichkeit für ein Ansprechen und Nichtansprechen - vorbehandelte Patienten Bei Patienten, die nicht angesprochen hatten und die erneut für 48 oder 72 Wochen behandelt wurden, war die Virussuppression in Woche 12 (nicht nachweisbare HCV-RNA definiert als < 50 I.E./ml) prädiktiv für anhaltendes virologisches Ansprechen. Wenn die Virussuppression in Woche 12 nicht erreicht wurde, betrug die Wahrscheinlichkeit, kein anhaltendes virologisches Ansprechen bei 48-oder 72-wöchiger Behandlung zu erreichen, 96 % (363 von 380) bzw. 96 % (324 von 339). Wenn die Virussuppression in Woche 12 erreicht wurde, betrug die Wahrscheinlichkeit, ein anhaltendes virologisches Ansprechen bei 48- oder 72-wöchiger Behandlung zu erreichen, 35 % (20 von 57) bzw. 57 % (57 von 100).

Dosierung in Kombination mit Interferon alfa-2a:

Zu verabreichende Dosis

Die empfohlene Dosis von Copegus in Kombination mit Interferon alfa-2a Injektionslösung hängt vom Körpergewicht des Patienten ab (siehe Tabelle 3).

Dauer der Behandlung

Patienten sollten mindestens 6 Monate mit der Kombinationstherapie mit Interferon alfa-2a behandelt werden. Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1 sollten 48 Wochen mit der

Kombinationstherapie behandelt werden. Bei Patienten, die mit HC-Viren anderer Genotypen infiziert sind, sollte die Entscheidung, die Therapie auf 48 Wochen auszudehnen, auf anderen prognostischen Faktoren beruhen (wie eine hohe Viruslast als Ausgangswert, männlich, Alter > 40 Jahre, Nachweis einer Bindegewebsbrücke in der Leberhistologie).

Tabelle 3 Dosierungsempfehlungen für Copegus in Kombination mit Interferon alfa-2a
Gewicht des Patienten (kg)	Tägliche Copegus Dosis	Behandlungsdauer	Anzahl der 200-mg-T abletten
< 75 kg	1.000 mg	24 oder 48 Wochen	5 (2 morgens, 3 abends)
> 75 kg	1.200 mg	24 oder 48 Wochen	6 (3 morgens, 3 abends)

Dosisanpassung bei Nebenwirkunsen

Bitte beachten Sie die Fachinformation von Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a für weitere Informationen zur Dosisanpassung und zum Abbruch der Behandlung mit dem jeweiligen Arzneimittel.

Treten während der Behandlung mit Copegus und Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a schwere Nebenwirkungen oder abnorme Laborwerte auf, ist die Dosierung eines jeden Arzneimittels entsprechend abzuändern, bis die Nebenwirkungen abklingen. In klinischen Studien wurden Richtlinien zur Dosisanpassung entwickelt (siehe Tabelle 4).

Wenn die Unverträglichkeit nach der Dosisanpassung weiter besteht, kann ein Abbruch der Behandlung mit Copegus oder mit Copegus und Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a notwendig sein.

Tabelle 4 Richtlinien zur Dosisanpassung bei behandlungsbedingter Anämie
Laborwerte	Reduzierung nur der Copegus Dosis auf 600 mg/Tag* dann, wenn:	Absetzen von Copegus wenn:**
Hämoglobin bei Patienten ohne Herzerkrankung	< 10 g/dl	< 8,5 g/dl
Hämoglobin bei Patienten mit stabiler Herzerkrankung in der Anamnese	Hämoglobinabfall > 2 g/dl innerhalb eines beliebigen 4-wöchigen Zeitraumes während der Behandlung (dauerhafte Dosisreduzierung)	< 12 g/dl trotz 4 Wochen mit reduzierter Dosis

* Patienten, deren Copegus Dosis auf 600 mg täglich reduziert wurde, erhalten eine 200-mg-Filmtablette morgens und entweder zwei 200-mg-Filmtabletten oder eine 400-mg-Filmtablette abends.

** Bei einer Rückkehr auf Normalwerte kann die Behandlung mit Copegus mit 600 mg täglich wieder aufgenommen und nach Ermessen des behandelnden Arztes auf 800 mg täglich erhöht werden. Eine Rückkehr zu höheren Dosierungen wird jedoch nicht empfohlen.

Besondere Patientengruppen

Anwendung bei Nierenfunktionsstörungen: Das empfohlene Dosierungsschema von Ribavirin (ausgerichtet auf ein Körpergewicht von über oder unter 75 kg), verursacht einen erheblichen Anstieg der Plasmakonzentrationen von Ribavirin bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen. Es gibt nicht genügend Daten zur Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Ribavirin bei Patienten mit einem Serumkreatininwert > 2 mg/dl oder einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min, mit oder ohne Hämodialyse, um spezifische Empfehlungen für eine Dosisanpassung geben zu können (siehe Abschnitt 5.2). Deshalb sollte Ribavirin bei solchen Patienten nur angewendet werden, wenn dies als unbedingt notwendig erachtet wird. Die Therapie sollte mit äußerster Vorsicht und intensiver

Beobachtung der Hämoglobinkonzentrationen begonnen werden (oder fortgesetzt werden, wenn sich eine Nierenfunktionsstörung während der Therapie entwickelt hat), und soweit notwendig, sollten Korrekturen während des ganzen Behandlungszeitraumes vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Anwendung bei Leberfunktionsstörungen: Die Leberfunktion beeinflusst die Pharmakokinetik von Ribavirin nicht (siehe Abschnitt 5.2). Daher ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen keine Dosisanpassung von Copegus erforderlich. Die Anwendung von Peginterferon alfa-2a und Interferon alfa-2a ist bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose und anderen Formen von schweren Leberfunktionsstörungen kontraindiziert.

Anwendung bei älteren Patienten über 65 Jahre: Es scheint keine signifikanten altersbedingten Effekte auf die Pharmakokinetik von Ribavirin zu geben. Dennoch muss, wie auch bei jüngeren Patienten, die Nierenfunktion vor Beginn einer Therapie mit Copegus untersucht werden.

Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren: Copegus wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahren) aufgrund nicht ausreichender Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit in Kombination mit Peginterferon alfa-2a und Interferon alfa-2a. Bei Kindern und Jugendlichen (6 - 18 Jahre) liegen nur begrenzte Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit in Kombination mit Peginterferon alfa-2a vor (siehe Abschnitt 5.1).

4.3    Gegenanzeigen

Beachten Sie zu den Gegenanzeigen auch die jeweiligen Informationen zur Anwendung von Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a.

-    Überempfindlichkeit gegen Ribavirin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

-    Schwangere Frauen (siehe Abschnitt 4.4). Die Behandlung mit Copegus darf so lange nicht begonnen werden, bis ein negatives Ergebnis eines Schwangerschaftstests vorliegt, der unmittelbar vor dem Beginn der Therapie durchgeführt wurde.

-    Stillende Frauen (siehe Abschnitt 4.6).

-    Anamnestisch bekannte vorbestehende schwere Herzkrankheit, einschließlich instabiler oder nicht beherrschter Herzerkrankung in den letzten 6 Monaten.

-    Schwere Leberfunktionsstörung oder dekompensierte Leberzirrhose.

-    Hämoglobinopathien (z.B. Thalassämie, Sichelzellenanämie).

-    Die Anwendung von Peginterferon alfa-2a ist bei HIV-HCV-Patienten mit Zirrhose und einem Child-Pugh-Wert > 6 kontraindiziert, es sei denn, dies beruht ausschließlich auf einer indirekten Hyperbilirubinämie, die durch Arzneimittel wie Atazanavir und Indinavir verursacht wurde.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Patienten mit normalen GPT-Werten erfolgt die Entwicklung einer Fibrose im Durchschnitt langsamer als bei Patienten mit erhöhten GPT-Werten. Dies sollte im Zusammenhang mit anderen Faktoren, welche die Entscheidung für oder gegen eine Behandlung beeinflussen, berücksichtigt werden, wie z.B. HCV-Genotyp, Alter, extrahepatische Manifestationen, Übertragungsrisiko usw.

Teratogenes Risiko: siehe Abschnitt 4.6

Vor Beginn der Behandlung mit Ribavirin muss der Arzt den Patienten umfassend über das teratogene Risiko von Ribavirin informieren sowie über die Notwendigkeit einer wirksamen und kontinuierlichen Empfängnisverhütung, die Möglichkeit des Versagens der empfängnisverhütenden Methoden und die möglichen Konsequenzen einer Schwangerschaft, sollte diese während der Behandlung mit Ribavirin eintreten. Hinsichtlich Laboruntersuchungen zur Schwangerschaft siehe auch Abschnitt Laboruntersuchungen.

Kanzerogenität: In einigen genotoxischen Untersuchungen in vivo und in vitro erwies sich Ribavirin als mutagen. Eine potenzielle kanzerogene Wirkung von Ribavirin kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.3).

Hämolyse und kardiovaskuläres System: Bei bis zu 15 % der Patienten, die 48 Wochen mit 1.000/1.200 mg Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a behandelt wurden, und bei bis zu 19 % der Patienten, die in Kombination mit Interferon alfa-2a behandelt worden waren, wurde eine Abnahme des Hämoglobinspiegels auf < 10 g/dl beobachtet. Bei Patienten, die 24 Wochen mit 800 mg Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a behandelt worden waren, zeigten 3 % der Patienten eine Abnahme des Hämoglobinspiegels auf < 10 g/dl. Das Risiko für die Entwicklung einer Anämie ist bei weiblichen Patienten höher. Obwohl Ribavirin keine direkten kardiovaskulären Wirkungen aufweist, kann eine durch Copegus verursachte Anämie zu einer Verschlechterung der Herzfunktion oder zu einer Exazerbation der Symptome einer Koronarerkrankung oder zu beidem führen. Daher muss Copegus bei Patienten mit vorbestehenden kardialen Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden. Die Herzfunktion muss vor Therapiebeginn bestimmt und während der Therapie klinisch überwacht werden. Tritt eine Verschlechterung ein, muss die Therapie abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.2). Patienten, bei denen aus der Vorgeschichte eine Herzinsuffizienz oder ein Myokardinfarkt bekannt ist und/oder die Herzrhythmusstörungen als Vor- oder Begleiterkrankung aufweisen, müssen eng überwacht werden. Es wird empfohlen, bei Patienten mit vorbestehenden kardialen Abweichungen vor und während der Behandlung ein Elektrokardiogramm anzufertigen. Herzrhythmusstörungen (vor allem supraventrikuläre) sprechen in der Regel auf konventionelle Therapiemaßnahmen an, sie können aber auch einen Abbruch der Behandlung erfordern.

In der Literatur ist das Auftreten von Panzytopenie und Knochenmarksuppression innerhalb von 3 bis 7 Wochen nach Verabreichung von Ribavirin und einem Peginterferon bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin berichtet worden. Diese Myelotoxizität war nach Absetzen der antiviralen Therapie gegen HCV und gleichzeitiger Behandlung mit Azathioprin innerhalb von 4 bis 6 Wochen reversibel und trat nach Wiederaufnahme von einer der beiden Behandlungen allein nicht wieder auf (siehe Abschnitt 4.5).

Die Anwendung von Copegus und Peginterferon alfa-2a als Kombinationstherapie bei Patienten mit chronischer Hepatitis C, die auf eine vorhergegangene Behandlung nicht angesprochen haben, ist bei den Patienten, welche die vorhergegangene Behandlung wegen unerwünschter hämatologischer Ereignisse abgebrochen hatten, nicht ausreichend untersucht worden. Ärzte, die eine Behandlung dieser Patienten in Betracht ziehen, sollten sorgfältig das Nutzen-Risiko-Verhältnis dieser Wiederbehandlung abwägen.

Akute Überempfindlichkeitsreaktion: Wenn eine akute Überempfindlichkeitsreaktion (z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion, Anaphylaxie) auftritt, muss Copegus unverzüglich abgesetzt und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden. Ein vorübergehendes Auftreten von Hautausschlägen erfordert keine Unterbrechung der Therapie.

Leberfunktion: Bei Patienten, die während der Behandlung Anzeichen einer Leberdekompensation entwickeln, sollte Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a abgesetzt werden. Wenn der Anstieg der GPT-Spiegel trotz Dosisreduktion fortschreitet und klinisch signifikant ist, oder mit ansteigendem direktem Bilirubin einhergeht, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Nierenfunktionsstörungen: Die pharmakokinetischen Parameter von Ribavirin sind bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen aufgrund einer Verminderung der scheinbaren Clearance verändert. Daher wird empfohlen, bei allen Patienten vor der Anwendung von Copegus die Nierenfunktion zu bestimmen, vorzugsweise durch die Bestimmung der Kreatinin-Clearance des Patienten. Erhebliche Anstiege der Ribavirin-Plasma-Konzentrationen sind beim empfohlenen Dosierungsschema bei Patienten mit einem Serumkreatinin von > 2 mg/dl oder mit einer Kreatinin-Clearance von < 50 ml/min gefunden worden. Es gibt nicht genügend Daten zur Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Copegus bei diesen Patienten, um spezifische Empfehlungen für eine Dosisanpassung geben zu können (siehe Abschnitt 5.2). Bei diesen Patienten, mit oder ohne Hämodialyse, darf keine Copegus Therapie begonnen werden (oder fortgesetzt, wenn eine Nierenfunktionsstörung während der Behandlung auftritt), außer es wird als unbedingt notwendig erachtet. Äußerste Vorsicht ist geboten. Die Hämoglobinkonzentrationen sollen während der Behandlung intensiv überwacht und wenn nötig, Korrekturmaßnahmen vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Okuläre Veränderungen: Copegus wird in Kombination mit alfa-Interferonen angewendet. Über Retinopathien einschließlich Netzhautblutungen, Cotton-Wool-Herde, Papillenödem, Optikusneuropathie und retinalen Arterien- bzw. Venenverschluss, was zum Verlust des Sehvermögens führen kann, wurde bei der Kombinationstherapie mit alfa-Interferonen berichtet. Bei allen Patienten sollte vor Beginn der Behandlung eine Augenuntersuchung durchgeführt werden.

Jeder Patient, der über eine Minderung oder den Verlust des Sehvermögens klagt, muss sofort einer vollständigen Augenuntersuchung unterzogen werden. Bei Patienten mit vorbestehenden ophthalmologischen Störungen (z.B. diabetische oder hypertensive Retinopathie) sollten während der Kombinationstherapie mit alfa-Interferonen wiederholt Augenuntersuchungen durchgeführt werden. Die Kombinationstherapie mit alfa-Interferonen muss bei den Patienten abgebrochen werden, bei denen Augenerkrankungen neu auftreten oder sich verschlechtern.

Transplantation: Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit einer Behandlung mit Peginterferon alfa-2a in Kombination mit Copegus wurde bei Patienten nach einer Transplantation der Leber oder anderer Organe nicht untersucht. Transplantatabstoßungen der Leber und der Niere wurden im Zusammenhang mit Peginterferon alfa-2a alleine oder in Kombination mit Copegus berichtet.

HIV-HCV-Koinfektion: Bitte beachten Sie die jeweilige Fachinformation der antiretroviralen Arzneimittel, die zusammen mit der HCV-Therapie angewendet werden, zu produktspezifischen Toxizitäten und das Potenzial für überschneidende Toxizitäten mit Peginterferon alfa-2a, mit oder ohne Ribavirin, sowie zu deren Beherrschung. In der Studie NR15961, in der Patienten gleichzeitig mit Stavudin und einer Interferon-Therapie mit oder ohne Ribavirin behandelt wurden, betrug die Inzidenz für Pankreatitis und/oder Laktazidose 3 % (12/398).

Patienten mit chronischer Hepatitis C, die mit HIV koinfiziert sind und eine hochaktive, antiretrovirale Therapie (HAART) erhalten, können ein erhöhtes Risiko für schwere Nebenwirkungen aufweisen (z.B. Laktazidose, periphere Neuropathie, Pankreatitis).

Koinfizierte Patienten mit einer fortgeschrittenen Zirrhose, die eine HAART erhalten, können bei der Behandlung mit Copegus in Kombination mit Interferonen ein erhöhtes Risiko haben, eine Leberdekompensation zu entwickeln, möglicherweise mit Todesfolge. Ausgangssituationen bei Zirrhose-Patienten mit einer Koinfektion, die mit einer Leberdekompensation assoziiert sein können, umfassen: erhöhtes Serum-Bilirubin, vermindertes Hämoglobin, erhöhte alkalische Phosphatase oder verminderte Thrombozytenzahl und die Behandlung mit Didanosin (DDI). Deshalb ist Vorsicht geboten, wenn Peginterferon alfa-2a und Copegus zusätzlich zu einer HAART verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Gabe von Ribavirin und Zidovudin wird wegen des erhöhten Risikos einer Anämie nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Während der Behandlung müssen koinfizierte Patienten eng auf Anzeichen und Symptome einer hepatischen Dekompensation (einschließlich Aszites, Enzephalopathie, Varizenblutung, eingeschränkte hepatische Synthesefunktion; z.B. Child-Pugh-Punktewert von 7 oder größer) überwacht werden. Der Child-Pugh-Punktewert kann durch Faktoren, die im Zusammenhang mit der Behandlung stehen (d.h. indirekte Hyperbilirubinämie, erniedrigtes Albumin), beeinflusst werden und ist nicht unbedingt der hepatischen Dekompensation zuzuschreiben. Die Behandlung mit Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a sollte bei Patienten mit hepatischer Dekompensation sofort abgebrochen werden.

Die gleichzeitige Gabe von Copegus und Didanosin wird wegen des Risikos der mitochondrialen Toxizität nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Darüber hinaus sollte die gleichzeitige Gabe von Copegus und Stavudin vermieden werden, um das Risiko einer überschneidenden mitochondrialen Toxizität zu begrenzen.

Labortests: Vor Beginn der Therapie müssen bei allen Patienten die hämatologischen und klinischchemischen Standarduntersuchungen (vollständiges Blutbild und Differenzialblutbild, Thrombozytenzahl, Elektrolyte, Serumkreatinin, Leberfunktionstest, Harnsäure) durchgeführt werden. Die folgenden Ausgangswerte können als Richtlinie vor der Einleitung der Therapie mit Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a als akzeptabel erachtet werden:

Hämoglobin > 12 g/dl (Frauen); > 13 g/dl (Männer)

Thrombozyten > 90.000/mm³ Neutrophilenzahl > 1.500/mm³

Bei Patienten mit einer HIV-HCV-Koinfektion und CD4-Zahlen unter 200 Zellen/Mikroliter liegen begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vor. Deshalb ist bei der Behandlung von Patienten mit niedrigen CD4-Zahlen Vorsicht geboten.

Die Laboruntersuchungen sind 2 und 4 Wochen nach Therapiebeginn und danach, wenn klinisch indiziert, in regelmäßigen Abständen durchzuführen.

Frauen im gebärfähigen Alter: Bei weiblichen Patienten muss während der Behandlung und 4 Monate nach Abschluss der Behandlung routinemäßig monatlich ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Partnerinnen von männlichen Patienten müssen sich während der Behandlung und über 7 Monate nach Abschluss der Behandlung routinemäßig monatlich einem Schwangerschaftstest unterziehen.

Bei Anwendung von Copegus können wegen einer Hämolyse die Harnsäurewerte ansteigen, und deshalb müssen prädisponierte Patienten hinsichtlich der Entwicklung einer Gicht sorgfältig beobachtet werden.

Dentale undperiodontale Erkrankungen: Dentale und periodontale Erkrankungen, die zu einem Verlust der Zähne führen können, sind bei Patienten berichtet worden, die Copegus und Peginterferon alfa-2a als Kombinationstherapie erhielten. Des Weiteren könnte während einer Langzeitbehandlung mit der Kombinationstherapie von Copegus und Peginterferon alfa-2a Mundtrockenheit eine schädigende Wirkung auf die Zähne und die Schleimhäute des Mundes haben. Die Patienten sollten ihre Zähne zweimal täglich gründlich putzen und sich regelmäßig einer zahnärztlichen Untersuchung unterziehen. Außerdem können einige Patienten unter Erbrechen leiden. Im Falle einer solchen Reaktion sollte man ihnen raten, ihren Mund anschließend gründlich auszuspülen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es sind Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen von Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2a, Interferon alfa-2b und Antacida durchgeführt worden. Die RibavirinKonzentrationen bei alleiniger Gabe oder bei gleichzeitiger Gabe mit Interferon alfa-2b oder Peginterferon alfa-2a sind gleich.

Die Möglichkeit für Wechselwirkungen kann aufgrund der langen Halbwertszeit bis zu 2 Monate (5 Halbwertszeiten von Ribavirin) nach Beendigung der Copegus Therapie bestehen bleiben.

Ergebnisse von In-vitro--Studien, bei denen Leber-Mikrosomen-Präparationen von Ratte und Mensch verwendet wurden, zeigten keinen Cytochrom P450 vermittelten Metabolismus von Ribavirin. Ribavirin hemmt nicht die Cytochrom-P450-Enzyme. Toxizitätsstudien ergaben keinen Hinweis, dass Ribavirin Leberenzyme induziert. Daher ist die Wahrscheinlichkeit für P450-Enzym-vermittelte Wechselwirkungen sehr gering.

Antazida: Die Bioverfügbarkeit von 600 mg Ribavirin wurde durch die gleichzeitige Anwendung eines Magnesium-, Aluminium- und Methicon-haltigen Antazidums vermindert. Die AUCtf nahm um 14 % ab. Möglicherweise war die verminderte Bioverfügbarkeit in dieser Studie auf eine verzögerte Passage von Ribavirin oder einen veränderten pH-Wert zurückzuführen. Diese Wechselwirkung wird jedoch als klinisch nicht relevant angesehen.

Nukleosid-Analoga: Es wurde gezeigt, dass Ribavirin in vitro die Phosphorylierung von Zidovudin und Stavudin hemmt. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt. Jedoch resultiert aus diesen In-vitro-Ergebnissen die Möglichkeit, dass die gleichzeitige Verabreichung von Copegus mit Zidovudin oder Stavudin zu einer erhöhten HIV-Plasma-Virämie führen könnte. Daher wird empfohlen, dass bei Patienten, die gleichzeitig mit einem dieser beiden Arzneistoffe und Copegus behandelt werden, die Plasma-HIV-RNA-Spiegel eng überwacht werden sollen. Bei einem Anstieg der HIV-RNA-Spiegel ist die gleichzeitige Anwendung von Copegus und Reverse-Transkriptase-Inhibitoren zu überdenken.

Didanosin (DDI): Die gleichzeitige Gabe von Ribavirin und Didanosin wird nicht empfohlen. Die Verfügbarkeit von Didanosin oder seines aktiven Metaboliten (Dideoxyadenosin 5’-triphosphat) ist in vitro erhöht, wenn Didanosin gleichzeitig mit Ribavirin verabreicht wird. Fälle von tödlichem Leberversagen, ebenso wie periphere Neuropathie, Pankreatitis und symptomatische Hyperlaktatämie/Laktazidose sind im Zusammenhang mit der Anwendung von Ribavirin berichtet worden.

Azathioprin: Durch die inhibitorische Wirkung von Ribavirin auf die InosinmonophosphatDehydrogenase kann der Azathioprin-Metabolismus beeinträchtigt werden, was möglicherweise zu einer Akkumulation von 6-Methylthioinosin-Monophosphat (6-MTIMP) führen kann, die bei Patienten unter Behandlung mit Azathioprin mit einer Myelotoxizität in Verbindung gebracht wurde. Die gleichzeitige Anwendung von Copegus und Peginterferon alfa-2 mit Azathioprin sollte vermieden werden. In Einzelfällen, wenn der Nutzen einer gleichzeitigen Anwendung von Copegus mit Azathioprin das potenzielle Risiko überwiegt, sollten während der gleichzeitigen Anwendung von Azathioprin engmaschige hämatologische Kontrollen durchgeführt werden, um Anzeichen einer Myelotoxizität festzustellen und dann gegebenenfalls die Behandlung mit diesen Arzneimitteln zu beenden (siehe Abschnitt 4.4).

HIV-HCV koinfizierte Patienten

Bei 47 HIV-HCV koinfizierten Patienten, die eine 12-wöchige pharmakokinetische Substudie abschlossen, um die Wirkung von Ribavirin auf die intrazelluläre Phosphorylierung einiger nukleosidanaloger Reverse-Transkriptase-Hemmer (Lamivudin und Zidovudin oder Stavudin) zu prüfen, gab es keinen ersichtlichen Hinweis auf Wechselwirkungen. Jedoch waren die Konfidenzintervalle wegen der hohen Variabilität sehr weit. Die Plasmaverfügbarkeit von Ribavirin schien bei gleichzeitiger Gabe von nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTIs) nicht beeinflusst zu werden.

Die Verschlimmerung einer durch Ribavirin verursachten Anämie wurde berichtet, wenn Zidovudin Teil des Schemas der HIV-Behandlung war, wenngleich der genaue Mechanismus noch ungeklärt ist. Die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Zidovudin wird wegen des erhöhten Risikos einer Anämie nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Es sollte in Betracht gezogen werden, Zidovudin in einem antiretroviralen Therapieschema zu ersetzen, auch wenn dieses schon eingesetzt wird. Dies wäre besonders bei Patienten wichtig, die in der Vorgeschichte eine durch Zidovudin induzierte Anämie aufweisen.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Präklinische Daten: Bei allen Tierspezies, bei denen entsprechende Studien durchgeführt wurden, zeigte Ribavirin ein deutliches teratogenes und/oder embryotoxisches Potenzial, das bei Dosen auftrat, die weit unterhalb der für Menschen empfohlenen Dosis lagen. Missbildungen an Schädel, Gaumen, Augen, Kiefer, Gliedmaßen, Knochengerüst und Gastrointestinaltrakt wurden festgestellt. Die Häufigkeit und der Schweregrad der teratogenen Wirkungen nahmen mit der Steigerung der Ribavirin-Dosis zu. Das Überleben der Feten und der Nachkommenschaft war reduziert.

Weibliche Patienten: Copegus darf nicht bei Schwangeren angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3 und Abschnitt 4.4). Besondere Vorsicht ist nötig, um eine Schwangerschaft bei weiblichen Patienten zu vermeiden. Eine Therapie mit Copegus darf so lange nicht begonnen werden, bis ein negatives Ergebnis eines Schwangerschaftstests vorliegt, der unmittelbar vor dem Beginn der Therapie durchgeführt wurde. Jegliche Methode der Empfängnisverhütung kann versagen. Deshalb ist es von entscheidender Bedeutung, dass Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung und für 4 Monate nach Abschluss der Behandlung eine Methode zur wirksamen Empfängnisverhütung anwenden; während dieser Zeit muss routinemäßig monatlich ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Tritt während der Therapie oder innerhalb von 4 Monaten nach dem Behandlungsende eine Schwangerschaft auf, muss die Patientin über das deutlich erhöhte teratogene Risiko für den Fetus durch Ribavirin beraten werden.

Männliche Patienten und deren weibliche Partner : Besondere Vorsicht ist nötig, um eine Schwangerschaft bei Partnerinnen männlicher Patienten, die Copegus einnehmen, zu vermeiden. Ribavirin kumuliert intrazellulär und wird sehr langsam aus dem Körper eliminiert. In tierexperimentellen Studien führte Ribavirin in Dosierungen, die unter der klinischen Dosis lagen, zu Veränderungen der Spermien. Es ist nicht bekannt, ob in den Spermien enthaltenes Ribavirin seine bekannte teratogene Wirkung bei der Befruchtung der Eizelle ausübt. Männlichen Patienten oder deren Partnerinnen im gebärfähigen Alter muss daher geraten werden, während der Behandlung mit Copegus und bis 7 Monate nach Behandlungsende eine Methode zur wirksamen Empfängnisverhütung anzuwenden. Vor Beginn der Therapie muss ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Männer, deren Partnerinnen schwanger sind, müssen angewiesen werden, ein Kondom zu benutzen, um ein Übertreten von Ribavirin auf die Partnerin zu minimieren.

Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Ribavirin in die Muttermilch übertritt. Im Hinblick auf das Nebenwirkungspotenzial für gestillte Säuglinge ist vor dem Beginn der Behandlung abzustillen.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Copegus hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch kann Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a in Kombination mit Copegus eine Wirkung haben. Bitte beachten Sie die Fachinformation von Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a für weitere Informationen.

4.8    Nebenwirkungen

Beachten Sie zu weiteren Nebenwirkungen auch die jeweiligen Informationen zur Anwendung von Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a.

Für Patienten, die Copegus in Kombination mit Interferon alfa-2a erhalten haben, wurden im Wesentlichen dieselben unerwünschten Ereignisse gemeldet wie bei der Kombinationstherapie von Copegus und Peginterferon alfa-2a.

Innerhalb der jeweiligen Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet.

Chronische Hepatitis C

Die bei der Anwendung von Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a 180 Mikrogramm am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse waren meist leicht bis mäßig schwer. Die meisten dieser unerwünschten Ereignisse ließen sich ohne Therapieabbruch beherrschen.

Chronische Hepatitis C bei Patienten mit vorhergehendem Nichtansprechen

Insgesamt war das Sicherheitsprofil für Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a bei Patienten mit vorhergehendem Nichtansprechen ähnlich wie das Sicherheitsprofil bei unvorbehandelten Patienten. In einer klinischen Studie mit Patienten, die zuvor auf pegyliertes Interferon alfa-2b/Ribavirin nicht angesprochen hatten und die eine 48- oder 72-wöchige Behandlung erhielten, betrug die Häufigkeit eines Abbruchs der Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und Copegus wegen unerwünschter Ereignisse oder auffälliger Laborwerte im 48-wöchigen Behandlungsarm 6 % bzw. 7 % und im 72-wöchigen Behandlungsarm 12 % bzw. 13 %. Gleichermaßen war bei Patienten mit Zirrhose oder mit dem Übergang zu einer Zirrhose die Häufigkeit des Abbruchs der Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und Copegus im 72-wöchigen Behandlungsarm höher (13 % bzw. 15 %) als im 48-wöchigen Behandlungsarm (6 % bzw. 6 %). Patienten, die eine vorhergegangene Behandlung mit pegyliertem Interferon alfa-2b/Ribavirin wegen hämatologischer Toxizität abgebrochen hatten, waren aus dieser Studie ausgeschlossen.

In einer anderen klinischen Studie wurden Patienten mit Nichtansprechen und fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose (Ishak Score von 3 bis 6) und niedrigen Thrombozytenausgangswerten von 50.000/Mikroliter über 48 Wochen behandelt. Folgende Auffälligkeiten hämatologischer Laborwerte wurden während der ersten 20 Wochen der klinischen Prüfung beobachtet: Anämie (26 % der Patienten hatten einen Hämoglobinwert < 10 g/dl), Neutropenie (30 % hatten eine absolute Neutrophilenzahl < 750/Mikroliter) und Thrombozytopenie (13 % hatten eine Thrombozytenzahl < 50.000/Mikroliter), (siehe Abschnitt 4.4).

Koinfektion von chronischer Hepatitis C mit dem humanen Immunschwäche-Virus

Bei HIV-HCV koinfizierten Patienten sind die Profile der klinisch unerwünschten Ereignisse, über die bei Peginterferon alfa-2a als Mono- oder als Kombinationstherapie mit Ribavirin berichtet wurde, ähnlich den Profilen, die bei Patienten mit alleiniger HCV-Infektion beobachtet wurden. Weitere Nebenwirkungen wurden bei > 1 % bis < 2 % der HIV-HCV-Patienten, die mit Copegus und Peginterferon alfa-2a als Kombinationstherapie behandelt wurden, berichtet: Hyperlaktazidämie/Laktazidose, Influenza, Pneumonie, Affektlabilität, Apathie, Tinnitus, pharyngolaryngeale Schmerzen, Lippenentzündung, erworbene Lipodystrophie und Chromaturie. Die Behandlung mit Peginterferon alfa-2a war mit einer Abnahme der absoluten CD4+ Zellzahlen innerhalb der ersten 4 Wochen verbunden, ohne prozentuale Abnahme der CD4+ Zellen. Die Abnahme der CD4+ Zellzahlen war nach Dosisreduktion oder Beendigung der Therapie reversibel. Die Anwendung von Peginterferon alfa-2a hatte keinen erkennbar negativen Einfluss auf die Kontrolle der HIV-Virämie während der Therapie oder danach. Begrenzte Sicherheitsdaten sind bei koinfizierten Patienten mit einer CD4+ Zellzahl < 200/Mikroliter verfügbar (siehe Fachinformation zu Peginterferon alfa-2a).

Tabelle 5 zeigt die Nebenwirkungen, von denen bei Patienten berichtet wurde, die mit Copegus und Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a behandelt wurden.

Tabelle 5 Nebenwirkungen, über die bei Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a bei HCV-Patienten berichtet wurde
Systemorganklass e	Sehr häufig > 1/10	Häufig > 1/100 bis < 1/10	Gelegentlich > 1/1.000 bis < 1/100	Selten > 1/10.000 bis < 1/1.000	Sehr selten < 1/10.000	Häufigkeit nicht bekannt*
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Infektion der oberen Atemwege, Bronchitis, orale Candidamykose, Herpes simplex	Infektion der unteren Atemwege, Pneumonie, Infektion des Harntrakts, Hautinfektionen	Endokarditis, Otitis externa
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen			Lebertumor
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Anämie	Thrombozyto penie, Lymphadenopath ie		Panzytopenie	aplastische Anämie	Isolierte Aplasie der Erythropoes e
Erkrankungen des Immunsystems			Sarkoidose, Thyreoiditis	Anaphylaxie, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis	idiopathische oder thrombotisch- thrombozyto penische Purpura	Abstoßung von Leberund Nierentrans plantaten, Vogt- Koyanagi- Harada Syndrom
Endokrine Erkrankungen		Hypothyreose, Hyperthyreose	Diabetes
Stoffwechsel- und Ernährungsstörung en	Anorexie		Dehydration
Psychiatrische Erkrankungen	Depression, Schlaflosigkeit	Stimmungs schwankungen, emotionale Verstimmung, Angstgefühl, Aggressivität, Nervosität, verminderte Libido	Selbstmord gedanken, Halluzinationen, Zorn	Selbstmord, psychotische Erkrankungen		Manie, bipolare Störungen, Mordgedan ken
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen Benommenheit, Konzentrations schwäche	Gedächtnis störungen, Synkopen, Schwäche, Migräne, Hypoästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, Tremor, Geschmacks störungen, Albträume, Somnolenz	periphere Neuropathie	Koma, Konvulsionen, Gesichtslähmung

Tabelle 5 Nebenwirkungen, über die bei Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a bei HCV-Patienten berichtet wurde
Systemorganklass e	Sehr häufig > 1/10	Häufig > 1/100 bis < 1/10	Gelegentlich > 1/1.000 bis < 1/100	Selten > 1/10.000 bis < 1/1.000	Sehr selten < 1/10.000	Häufigkeit nicht bekannt*
Augenerkrankunge n		Verschwommen sehen, Augenschmerzen Augenentzündun g, Xerophthalmie	Netzhautblutung	Optikusneuro pathie, Papillenödem, retinale Gefäßstörung, Retinopathie, Hornhautulkus	Verlust des Sehvermögen s	Seröse Netzhautab lösung
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths		Vertigo, Ohrenschmerzen	Gehörverlust
Herzerkrankungen		Tachykardie, Palpitationen, periphere Ödeme		Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, Angina pectoris, supraventrikuläre Tachykardie, Arrhythmien, Vorhofflimmern, Perikarditis
Gefäßerkrankunge n		Erröten	Bluthochdruck	Hirnblutungen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Dyspnoe, Husten	Belastungsdyspnoe, Epistaxis, Nasopharyngitis, SinusSekretstauungen, NasenSekretstauungen, Rhinitis, rauer Hals	pfeifendes Atmen	interstitielle Pneumonitis mit letalem Ausgang, Lungenembolie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Diarrhö, Übelkeit, Abdominal schmerzen	Erbrechen, Dyspepsie, Dysphagie, Mundgeschwüre, Zahnfleischblute n, Glossitis, Stomatitis, Flatulenz, Verstopfung, Mundtrockenheit	Magen-Darm blutungen, Lippenent zündung, Zahnfleisch entzündung	peptisches Ulkus, Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankunge n			Leberfunktions störungen	Leberversagen, Cholangitis, Fettleber
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Haarausfall, Dermatitis, Pruritus, trockene Haut	Exanthem, vermehrtes Schwitzen, Psoriasis, Urtikaria, Ekzem, Hauterkrankunge n, Lichtempfindlich keitsreaktionen, Nachtschweiß			Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens Johnson Syndrom, Angioödem, Erythema multiforme

Tabelle 5 Nebenwirkungen, über die bei Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a bei HCV-Patienten berichtet wurde
Systemorganklass e	Sehr häufig > 1/10	Häufig > 1/100 bis < 1/10	Gelegentlich > 1/1.000 bis < 1/100	Selten > 1/10.000 bis < 1/1.000	Sehr selten < 1/10.000	Häufigkeit nicht bekannt*
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Myalgie, Arthralgie	Rückenschmerze n, Arthritis, Muskelschwäche, Knochenschmerzen, Nackenschmerze n, Schmerzen der Skelettmuskulatu r, Muskelkrämpfe		Myositis		Rhabdomyo lyse
Erkrankungen der Nieren und Harnwege						Nierenversa gen, nephrotisch es Syndrom
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse		Impotenz
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Fieber, Rigor, Schmerzen, Schwäche, Müdigkeit, Reaktionen an der Applikations stelle, Reizbarkeit	Schmerzen im Brustkorb, Grippe-ähnliche Erkrankung, Unwohlsein, Lethargie, Hitzewallungen, Durstempfindung
Untersuchungen		Gewichtsverlust
Verletzungen und Vergiftungen				Überdosis gleichzeitig eingenommener Substanzen

*Nach der Markteinführung aufgetreten

Laborwerte: In klinischen Studien mit Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a konnten die meisten Fälle abnormer Laborwerte durch Dosisanpassung wieder normalisiert werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Kombinationsbehandlung mit Peginterferon alfa-2a und Copegus führte bei bis zu 2 % der Patienten zu erhöhten GPT-Spiegeln, was zu einer Dosisanpassung oder zu einem Abbruch der Therapie führte.

Hämolyse ist die dosislimitierende Toxizität der Ribavirin-Therapie. Bei bis zu 15 % der Patienten, die 48 Wochen mit 1.000/1.200 mg Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a behandelt worden waren, und bei bis zu 19 % der Patienten, die in Kombination mit Interferon alfa-2a behandelt worden waren, wurde eine Abnahme des Hämoglobinspiegels auf < 10 g/dl beobachtet. Bei Patienten, die 24 Wochen mit 800 mg Copegus und Peginterferon alfa-2a behandelt worden waren, zeigten 3 % eine Abnahme des Hämoglobinspiegels auf < 10 g/dl. In den meisten Fällen trat der Hämoglobinabfall in der frühen Behandlungsphase auf und stabilisierte sich gleichzeitig mit einem kompensatorischen Anstieg der Retikulozyten.

Die meisten Fälle von Anämie, Leukopenie und Thrombozytopenie waren mäßig (WHO-Grad 1). Veränderungen der Laborwerte mit WHO-Grad 2 traten auf bei Hämoglobin (4 % der Patienten), Leukozyten (24 % der Patienten) und Thrombozyten (2 % der Patienten). Mäßige (absolute Neutrophilenzahl [ANC]: 0,749 - 0,5 x 10⁹/l) und schwere (ANC: < 0,5 x 10⁹/l) Neutropenie wurde in

24 % (216/887) bzw. 5 % (41/887) der Patienten beobachtet, die 48 Wochen mit Copegus 1.000/1.200 mg in Kombination mit Peginterferon alfa-2a behandelt wurden.

Eine Erhöhung der Harnsäurewerte und der indirekten Bilirubinwerte, verbunden mit einer Hämolyse, wurde bei einigen Patienten beobachtet, die mit Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a behandelt wurden. Diese Werte gingen innerhalb von vier Wochen nach Therapieende auf den Ausgangswert zurück. In seltenen Fällen (2/755) war dies mit einer klinischen Manifestation (akute Gicht) verbunden.

Laborwerte bei HIV-HCVkoinfizierten Patienten

Obwohl hämatologische Toxizitäten wie Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie bei HIV-HCV-Patienten häufiger auftraten, konnten diese in den meisten Fällen durch Dosisanpassung und den Gebrauch von Wachstumsfaktoren bewältigt werden und erforderten nur vereinzelt eine vorzeitige Beendigung der Behandlung. Ein Abfall der ANC-Spiegel unter 500 Zellen/mm³ wurde bei 13 % bzw. 11 % der Patienten beobachtet, die Peginterferon alfa-2a als Monotherapie bzw. als Kombinationstherapie erhielten. Ein Abfall der Thrombozyten unter 50.000/mm³ wurde bei 10 % bzw. 8 % der Patienten beobachtet, die Peginterferon alfa-2a als Monotherapie bzw. als Kombinationstherapie erhielten. Über Anämie (Hämoglobin < 10 g/dl) wurde bei 7 % bzw. 14 % der Patienten berichtet, die Peginterferon alfa-2a als Monotherapie bzw. als Kombinationstherapie erhielten.

4.9 Überdosierung

In klinischen Studien wurden keine Fälle von Überdosierung mit Copegus berichtet. Hypokalzämie und Hypomagnesiämie wurden bei Patienten beobachtet, denen mehr als das 4-Fache der maximal empfohlenen Dosis verabreicht wurde. In vielen dieser Fälle wurde Ribavirin intravenös verabreicht. Da Ribavirin ein hohes Verteilungsvolumen besitzt, werden große Mengen Ribavirin durch Hämodialyse nur unzureichend entfernt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Nukleoside und Nukleotide (ausgenommen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren), ATC-Code: J05A B04

Wirkmechanismus: Ribavirin ist ein synthetisch hergestelltes Nukleosid-Analogon, das in vitro Wirksamkeit gegen einige RNA- und DNA-Viren zeigt. Der Mechanismus, durch den Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a seine Wirkung gegen HCV entfaltet, ist unbekannt.

Bei Patienten mit Hepatitis C, die eine Therapie mit 180 Mikrogramm Peginterferon alfa-2a erhalten und darauf ansprechen, nehmen die HCV-RNA-Level biphasisch ab. Die erste Phase der Abnahme tritt 24 bis 36 Stunden nach der ersten Dosis von Peginterferon alfa-2a ein, gefolgt von der zweiten Phase der Abnahme, die bei den Patienten mit anhaltendem Ansprechen über die nächsten 4 bis 16 Wochen fortdauert. Copegus hatte keinen signifikanten Effekt auf die anfängliche virale Kinetik während der ersten 4 - 6 Wochen bei Patienten, die mit der Kombination von Copegus und pegyliertem Interferon alfa-2a oder Interferon alfa behandelt wurden.

Orale Darreichungsformen von Ribavirin als Monotherapie wurden in mehreren klinischen Studien zur Therapie der chronischen Hepatitis C geprüft. Die Ergebnisse dieser Studien zeigten nach 6 bis 12 Monaten Therapie und einer weiteren 6-monatigen Nachbeobachtungszeit keine Wirkung der Ribavirin-Monotherapie hinsichtlich der Eliminierung des Hepatitis-Virus (HCV-RNA) oder einer Besserung des leberhistologischen Befundes.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a

Prognosemöglichkeit für ein Ansprechen Beachten Sie bitte Abschnitt 4.2, Tabelle 2.

Studienergebnisse bei unvorbehandelten Patienten

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination von Copegus und Peginterferon alfa-2a wurde in 2 zulassungsrelevanten Studien (NV15801 + NV15942) mit insgesamt 2.405 Patienten geprüft. Bei allen klinischen Studien wurden Interferon-naive Patienten mit chronischer Hepatitis C ausgewählt, die durch nachweisbare Serum-HCV-RNA-Spiegel, erhöhte GPT-Spiegel und eine Leberbiopsie, die mit einer chronischen Hepatitis C übereinstimmte, gesichert war. In der Studie NR15961 waren nur HIV-HCV koinfizierte Patienten eingeschlossen (siehe Tabelle 14). Diese Patienten hatten eine stabile HIV-Erkrankung und die mittlere CD4-T-Zellzahl lag bei etwa 500 Zellen/Mikroliter.

Studie NV15801 (1.121 behandelte Patienten) verglich die Wirksamkeit einer 48-wöchigen Behandlung mit Peginterferon alfa-2a (180 Mikrogramm einmal wöchentlich) und Copegus (1.000/1.200 mg täglich) mit entweder Peginterferon alfa-2a Monotherapie oder der Kombinationstherapie von Interferon alfa-2b und Ribavirin. Die Kombination von Peginterferon alfa-2a und Copegus war signifikant wirksamer als entweder die Kombinationstherapie mit Interferon alfa-2b und Ribavirin oder die Peginterferon alfa-2a Monotherapie.

Studie NV15942 (1.284 behandelte Patienten) verglich die Wirksamkeit über zwei Behandlungszeiträume (24 Wochen und 48 Wochen) und zwei Dosierungen von Copegus (800 mg und 1.000/1.200 mg).

Zu den Behandlungsschemata für HCV-Patienten und HIV-HCV koinfizierte Patienten, zur Dauer der Behandlung und zu den Studienergebnissen siehe jeweils Tabelle 6, 7, 8 und 14. Virologisches Ansprechen wurde definiert als HCV-RNA unterhalb der Nachweisgrenze, bestimmt mit dem COBAS AMPLICOR™ HCV Test, Version 2.0 (Nachweisgrenze 100 Kopien/ml, entsprechend 50 Internationalen Einheiten/ml) und anhaltendes Ansprechen wurde definiert als negative Probe etwa 6 Monate nach Beendigung der Behandlung.

Tabelle 6 Virologisches Ansprechen der gesamten Population (einschließlich nicht zirrhotischen und zirrhotischen Patienten)
	Studie NV15942	Studie NV15801
	Copegus 1.000/1.200 mg + Peginterferon alfa-2a 180 Mikrogramm	Copegus 1.000/1.200 mg + Peginterferon alfa-2a 180 Mikrogramm	Ribavirin 1.000/1.200 mg + Interferon alfa-2b 3 Mio.I.E.
	(n = 436) 48 Wochen	(n = 453) 48 Wochen	(n = 444) 48 Wochen
Ansprechen bei Therapieende	68 %	69 %	52 %
Anhaltendes Ansprechen über alle Genotypen	63 %	54 %*	45 %*

* 95 % Konfidenzintervall für die Differenz: 3 % bis 16 %, p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,003

Das virologische Ansprechen bei Patienten, die nur mit HCV infiziert sind und die mit Copegus und Peginterferon alfa-2a in Kombination behandelt wurden, ist in Abhängigkeit vom Genotyp und von der Ausgangsviruslast sowie in Abhängigkeit vom Genotyp, der Ausgangsviruslast und dem raschen virologischen Ansprechen in Woche 4 in Tabelle 7 bzw. in Tabelle 8 zusammengefasst. Die Ergebnisse aus der Studie NV15942 bilden die Grundlage für eine Dosierungsempfehlung aufgrund der Genotypen, der Ausgangviruslast und dem virologischen Ansprechen in Woche 4 (siehe Tabellen 1, 7 und 8).

Der Unterschied zwischen den Behandlungsschemata war grundsätzlich nicht durch die Ausbildung/Nichtausbildung einer Zirrhose beeinflusst. Deshalb sind die Therapieempfehlungen für Genotyp 1, 2 oder 3 unabhängig von diesem Ausgangsparameter.

Tabelle 7	Anhaltendes virologisches Ansprechen bezogen auf Genotyp und Ausgangsviruslast nach
	einer Kombinationstherapie mit Copegus und Peginterferon alfa-2a
	Studie NV15942				Studie NV15801
	Copegus	Copegus	Copegus	Copegus	Copegus	Ribavirin
	800 mg	1.000/1.200 mg	800 mg	1.000/1.200 mg	1.000/1.200 mg	1.000/1.200 mg
	+	+	+	+	+	+
	Peginterferon	Peginterferon alfa-	Peginterferon	Peginterferon alfa-	Peginterferon alfa-	Interferon alfa-
	alfa-2a	2a	alfa-2a	2a	2a	2b
	180 Mikrogramm	180 Mikrogramm	180 Mikrogramm	180 Mikrogramm	180 Mikrogramm	3 Mio.I.E.
	24 Wochen	24 Wochen	48 Wochen	48 Wochen	48 Wochen	48 Wochen
Genotyp 1	29 % (29/101)	42 % (49/118)f	41 %	52 % (142/271)* f	45 % (134/298)	36 % (103/285)
			(102/250)*
Niedrige Viruslast	41 % (21/51)	52 % (37/71)	55 % (33/60)	65 % (55/85)	53 % (61/115)	44 % (41/94)
Hohe Viruslast	16 % (8/50)	26 % (12/47)	36 % (69/190)	47 % (87/186)	40 % (73/182)	33 % (62/189)
Genotyp 2/3 Niedrige	84 % (81/96)	81 % (117/144)	79 % (78/99)	80 % (123/153)	71 % (100/140)	61 % (88/145)
	85 % (29/34)	83 % (39/47)	88 % (29/33)	77 % (37/48)	76 % (28/37)	65 % (34/52)
Viruslast
Hohe Viruslast	84 % (52/62)	80 % (78/97)	74 % (49/66)	82 % (86/105)	70 % (72/103)	58 % (54/93)
Genotyp 4	0 % (0/5)	67 % (8/12)	63 % (5/8)	82 % (9/11)	77 % (10/13)	45 % (5/11)

Niedrige Viruslast = < 800.000 I.E./ml; hohe Ausgangslast = > 800.000 I.E./ml

* Copegus 1.000/1.200 mg + Peginterferon alfa-2a 180 Mikrogramm, 48 Wochen vs. Copegus 800 mg + Peginterferon alfa-2a 180 Mikrogramm, 48 Wochen: Chancen-Verhältnis (Odds ratio) (95 % Konfidenzintervall) = 1,52 (1,07 bis 2,17), p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,020

f Copegus 1.000/1.200 mg + Peginterferon alfa-2a 180 Mikrogramm, 48 Wochen vs. Copegus 1.000/1.200 mg + Peginterferon alfa-2a 180 Mikrogramm, 24 Wochen: Chancen-Verhältnis (Odds ratio) (95 % Konfidenzintervall) = 2,12 (1,30 bis 3,46), p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,002

Eine mögliche Verkürzung der Behandlungsdauer auf 24 Wochen bei Genotyp 1 und 4 wurde auf der Grundlage eines anhaltenden raschen virologischen Ansprechens geprüft, welches bei Patienten mit einem raschen virologischen Ansprechen in Woche 4 in den Studien NV15942 und ML17131 beobachtet worden war (siehe Tabelle 8).

Tabelle 8 Anhaltendes virologisches Ansprechen nach raschem virologischem Ansprechen in
Woche 4 bei Genotyp 1 und 4 nach einer		Kombinationstherapie mit Pegasys und
Ribavirin bei HCV-Patienten
	Studie NV15942		Studie ML17131
	Copegus	Copegus	Copegus
	1.000/1.200 mg	1.000/1.200 mg	1.000/1.200 mg
	+	+	+
	Peginterferon alfa-2a	Peginterferon alfa-2a	Peginterferon alfa-2a
	180 Mikrogramm	180 Mikrogramm	180 Mikrogramm
	24 Wochen	48 Wochen	24 Wochen
Genotyp 1 rasches virologisches	90 % (28/31)	92 % (47/51)	77 % (59/77)
Ansprechen Niedrige Viruslast	93 % (25/27)	96 % (26/27)	80 % (52/65)
Hohe Viruslast	75 % (3/4)	88 % (21/24)	58 % (7/12)
Genotyp 1 kein rasches virologisches	24 % (21/87)	43 % (95/220)	—
Ansprechen Niedrige Viruslast	27 % (12/44)	50 % (31/62)
Hohe Viruslast	21 % (9/43)	41 % (64/158)	-
Genotyp 4 rasches virologisches Ansprechen	(5/6)	(5/5)	92 % (22/24)
Genotyp 4 kein rasches virologisches Ansprechen	(3/6)	(4/6)	-

Niedrige Viruslast = < 800.000 I.E./ml; hohe Viruslast = > 800.000 I.E./ml

Rasches virologisches Ansprechen (HCV-RNA nicht nachweisbar) in Woche 4 und HCV-RNA nicht nachweisbar in Woche

24

Obwohl begrenzt, weisen Daten darauf hin, dass eine Verkürzung der Behandlung auf 24 Wochen mit einem höheren Rückfallrisiko verbunden sein könnte (siehe Tabelle 9).

Tabelle 9 Rückfall nach virologischem Ansprechen am Ende der Behandlung in der
Population mit raschem virologischem Ansprechen
	Studie NV15942		Studie NV15801
	Copegus	Copegus	Copegus
	1.000/1.200 mg	1.000/1.200 mg	1.000/1.200 mg
	+	+	+
	Peginterferon alfa-2a	Peginterferon alfa-2a	Peginterferon alfa-2a
	180 Mikrogramm	180 Mikrogramm	180 Mikrogramm
	24 Wochen	48 Wochen	48 Wochen
Genotyp 1 rasches virologisches	6,7 % (2/30)	4,3 % (2/47)	0 % (0/24)
Ansprechen Niedrige Viruslast	3,8 % (1/26)	0 % (0/25)	0 % (0/17)
Hohe Viruslast	25 % (1/4)	9,1 % (2/22)	0 % (0/7)
Genotyp 4 rasches virologisches Ansprechen	(0/5)	(0/5)	0 % (0/4)

Eine mögliche Verkürzung der Behandlungsdauer auf 16 Wochen bei Patienten mit HC-Viren vom Genotyp 2 oder 3 wurde auf der Grundlage eines raschen anhaltenden virologischen Ansprechens geprüft, welches bei Patienten mit einem raschen virologischen Ansprechen in Woche 4 in der Studie NV17317 beobachtet worden war (siehe Tabelle 10).

In der Studie NV17317 erhielten alle Patienten, welche mit HC-Viren vom Genotyp 2 oder 3 infiziert waren, Peginterferon alfa-2a 180 Mikrogramm subkutan einmal wöchentlich und Copegus 800 mg,

randomisiert für die Behandlung entweder über 16 oder über 24 Wochen. Insgesamt ergab die Behandlung über 16 Wochen ein geringeres anhaltendes virologisches Ansprechen (65 %) als die Behandlung über 24 Wochen (76 %) (p < 0,0001).

Das anhaltende virologische Ansprechen, welches bei einer Behandlungsdauer von 16 und 24 Wochen erreicht wurde, wurde auch in einer retrospektiven Subgruppenanalyse bei Patienten untersucht, die in Woche 4 HCV-RNA-negativ waren und eine niedrige Ausgangsviruslast hatten (siehe Tabelle 10).

Tabelle 10 Anhaltendes virologisches Ansprechen insgesamt und basierend auf raschem virologischem Ansprechen in Woche 4 bei Genotyp 2 oder 3 nach einer Kombinationstherapie mit Copegus und Peginterferon alfa-2a bei HCV-Patienten
		Studie NV17317
	Copegus 800 mg + Peginterferon alfa-2a 180 Mikrogramm 16 Wochen	Copegus 800 mg + Peginterferon alfa-2a 180 Mikrogramm 24 Wochen	Behandlungsunterschied 95 % Konfidenzintervall	p-Wert
Genotyp 2 oder 3	65 % (443/679)	76 % (478/630)	-10,6 % (-15,5 %; - 0,06 %)	p < 0,0001
Genotyp 2 oder 3 rasches virologisches Ansprechen	82 % (378/461)	90 % (370/410)	-8,2 % (-12,8 %; -3,7 %)	p = 0,0006
Niedrige Viruslast	89 % (147/166)	94 % (141/150)	-5,4 % (-12 %; 0,9 %)	p = 0,11
Hohe Viruslast	78 % (231/295)	88 % (229/260)	-9,7 % (-15,9 %; -3,6 %)	p = 0,002

Niedrige Viruslast = < 800.000 I.E./ml als Ausgangswert; hohe Viruslast = > 800.000 I.E./ml als Ausgangswert Rasches virologisches Ansprechen (HCV-RNA nicht nachweisbar) in Woche 4

Derzeit ist noch unklar, ob bei einer Verkürzung der Behandlung auf 16 Wochen eine höhere Dosierung von Copegus (z.B. 1.000/1.200 mg/Tag je nach Körpergewicht) zu einer höheren Rate von anhaltendem virologischen Ansprechen führt als 800 mg/Tag.

Die Daten zeigen, dass eine Verkürzung der Behandlungsdauer auf 16 Wochen mit einem höheren Rückfallrisiko verbunden ist (siehe Tabelle 11).

Tabelle 11 Rückfall nach virologischem Ansprechen nach Ende der Behandlung von Patienten mit Genotyp 2 oder 3 mit einem raschen virologischen Ansprechen
		Studie NV17317
	Copegus 800 mg + Peginterferon alfa-2a 180 Mikrogramm 16 Wochen	Copegus 800 mg + Peginterferon alfa-2a 180 Mikrogramm 24 Wochen	Behandlungsunterschied 95 % Konfidenzintervall	p-Wert
Genotyp 2 oder 3 rasches virologisches Ansprechen	15 % (67/439)	6 % (23/386)	9,3 % (5,2 %; 13,6 %)	p < 0,0001
Niedrige Viruslast	6 % (10/155)	1 % (2/141)	5 % (0,6 %; 10,3 %)	p = 0,04
Hohe Viruslast	20 % (57/284)	9 % (21/245)	11,5 % (5,6 %; 17,4 %)	p = 0,0002

Chronische Hepatitis C bei vorbehandelten Patienten mit Nichtansprechen

In der Studie MV17150 wurden Patienten, die auf eine vorhergegangene Behandlung mit pegyliertem Interferon alfa-2b plus Ribavirin nicht angesprochen hatten, in vier verschiedene Behandlungsgruppen randomisiert:

•    Peginterferon alfa-2a 360 Mikrogramm/Woche für 12 Wochen, gefolgt von 180 Mikrogramm/Woche für weitere 60 Wochen

•    Peginterferon alfa-2a 360 Mikrogramm/Woche für 12 Wochen, gefolgt von 180 Mikrogramm/Woche für weitere 36 Wochen

•    Peginterferon alfa-2a 180 Mikrogramm/Woche für 72 Wochen

•    Peginterferon alfa-2a 180 Mikrogramm/Woche für 48 Wochen

Alle Patienten erhielten Copegus (1.000 oder 1.200 mg/Tag) in Kombination mit Peginterferon alfa-2a. Alle Behandlungsarme erfuhren eine 24-wöchige behandlungsfreie Nachbeobachtung.

Multiple Regression und gepoolte Gruppenanalysen, die den Einfluss von Behandlungsdauer und der Anwendung der Induktionsdosis bewerten, identifizierten die Behandlungsdauer von 72 Wochen eindeutig als den wesentlichen Treiber, um ein anhaltendes virologisches Ansprechen zu erreichen. Unterschiede im anhaltenden virologischen Ansprechen, basierend auf Behandlungsdauer, Demographie und bestem Ansprechen auf vorhergegangene Behandlung sind in Tabelle 12 dargestellt.

Tabelle 12 Virologisches Ansprechen (VR) nach 12 Ansprechen (SVR) bei Patienten, die ein« Peginterferon alfa-2a erhielten und in W zeigten. Die Patienten hatten auf eine voi Peginterferon alfa-2b/Ribavirin nicht an		Wochen und anhaltendes virologisches i Kombinationstherapie mit Copegus und oche 12 ein virologisches Ansprechen hergegangene Behandlung mit gesprochen.
	Copegus	Copegus	Copegus
	1.000/1.200 mg	1.000/1.200 mg	1.000/1.200 mg
	+	+	+
	Peginterferon alfa-2a	Peginterferon alfa-2a	Peginterferon alfa-2a
	360/180 oder 180	360/180 oder 180	360/180 oder 180
	Mikrogramm	Mikrogramm	Mikrogramm
	72 oder 48 Wochen	72 Wochen	48 Wochen
	(n = 942)	(n = 473)	(n = 469)
	Patienten mit	Anhaltendes	Anhaltendes
	virologischem	virologisches	virologisches
	Ansprechen in Woche	Ansprechen bei	Ansprechen bei
	12a	Patienten mit	Patienten mit
		virologischem	virologischem
		Ansprechen in Woche	Ansprechen in
		12b	Woche 12b
	(n = 876)	(n = 100)	(n = 57)
Gesamt	18 % (157/876)	57 % (57/100)	35 % (20/57)
Niedrige Viruslast	35 % (56/159)	63 % (22/35)	38 % (8/21)
Hohe Viruslast	14 % (97/686)	54 % (34/63)	32 % (11/34)
Genotyp 1/4	17 % (140/846)	55 % (52/94)	35 % (16/46)
Niedrige Viruslast	35 % (54/154)	63 % (22/35)	37 % (7/19)
Hohe Viruslast	13 % (84/663)	52 % (30/58)	35 % (9/26)
Genotyp 2/3	58 % (15/26)	(4/5)	(3/10)
Niedrige Viruslast	(2/5)	-	(1/2)
Hohe Viruslast	(11/19)	(3/4)	(1/7)
Zirrhose Status
Zirrhose	8 % (19/239)	(6/13)	(3/6)
Nicht-Zirrhose	22 % (137/633)	59 % (51/87)	34 % (17/50)
Bestes Ansprechen während
vorhergehender Behandlung
> 2log10 Abnahme der HCV-	28 % (34/121)	68 % (15/22)	(6/12)
RNA
< 2log10 Abnahme der HCV-	12 % (39/323)	64 % (16/25)	(5/14)
RNA
Ohne bestes Ansprechen während	19 % (84/432)	49 % (26/53)	29 % (9/31)
vorhergehender Behandlung

Hohe Viruslast = > 800.000 I.E./ml, niedrige Viruslast = < 800.000 I.E./ml.

^a Patienten, die eine Virussuppression (nicht nachweisbare HCV-RNA, < 50 I.E./ml) in Woche 12 erreichten, wurden als Patienten mit virologischem Ansprechen in Woche 12 betrachtet. Patienten ohne HCV-RNA-Ergebnisse in Woche 12 waren von der Analyse ausgeschlossen.

^b Patienten, die eine Virussuppression in Woche 12 erreichten, bei denen aber keine HCV-RNA-Ergebnisse am Ende der weiteren Behandlung vorlagen, wurden als Patienten ohne virologisches Ansprechen betrachtet.

In der HALT-C-Studie wurden Patienten mit chronischer Hepatitis C und fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose, die auf eine vorhergegangene Behandlung mit Interferon alfa oder pegyliertem Interferon alfa als Monotherapie oder einer Kombinationstherapie mit Ribavirin nicht angesprochen hatten, mit Peginterferon alfa-2a 180 Mikrogramm/Woche und Copegus 1.000/1.200 mg/Tag behandelt. Patienten, die nach 20 Behandlungswochen nicht nachweisbare Spiegel von HCV -RNA erreichten, wurden für insgesamt 48 Wochen mit der Kombinationstherapie von Peginterferon alfa-2a und Copegus weiterbehandelt und nach Ende der Behandlung weitere 24 Wochen nachbeobachtet. Die Wahrscheinlichkeit für anhaltendes virologisches Ansprechen variierte in Abhängigkeit des vorhergegangenen Behandlungsschemas (siehe Tabelle 13).

Tabelle 13 Anhaltendes virologisches Ansprechen in der HALT-C-Studie in Abhängigkeit vom vorhergegangenen Behandlungsschema bei vorherigem Nichtansprechen
Vorhergegangene Behandlung	Copegus 1.000/1.200 mg + Peginterferon alfa-2a 180 Mikrogramm 48 Wochen
Interferon	27 % (70/255)
Pegyliertes Interferon	34 % (13/38)
Interferon plus Ribavirin	13 % (90/692)
Pegyliertes Interferon plus Ribavirin	11 % (7/61)

HCV-Patienten mit normalen GPT-Werten

In der Studie NR16071 wurden HCV-Patienten mit normalen GPT-Werten randomisiert und erhielten Peginterferon alfa-2a 180 Mikrogramm/Woche und Copegus 800 mg/Tag für entweder 24 oder 48 Wochen, gefolgt von einer 24-wöchigen behandlungsfreien Beobachtungsperiode, oder sie erhielten in der Kontrollgruppe während 72 Wochen keine Behandlung. Das anhaltende virologische Ansprechen, über das in den Behandlungsarmen dieser Studie berichtet wurde, war ähnlich den entsprechenden Behandlungsarmen der Studie NV15942.

Kinder und Jugendliche

In der Investigator-Sponsored CHIPS-Studie (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study) wurden 65 Kinder und Jugendliche (6 - 18 Jahre) mit einer chronischen HCV-Infektion mit Peginterferon alfa-2a 100 Mikrogramm/m² subkutan einmal wöchentlich und Copegus 15 mg/kg/Tag für 24 Wochen (Genotyp 2 oder 3) oder 48 Wochen (alle anderen Genotypen) behandelt. Vorläufige und begrenzte Daten zur Sicherheit zeigten keine evidente Abweichung vom bekannten Sicherheitsprofil der Kombinationsbehandlung bei Erwachsenen mit einer chronischen HCV-Infektion. Es ist jedoch zu betonen, dass über einen potenziellen Einfluss auf das Wachstum nicht berichtet wurde. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit waren ähnlich zu denen, die bei Erwachsenen berichtet wurden.

HIV-HCV koinfizierte Patienten

Das virologische Ansprechen bei HIV-HCV koinfizierten Patienten, die mit Copegus und Peginterferon alfa-2a als Kombinationstherapie behandelt wurden, ist bezogen auf Genotyp und Ausgangsviruslast in der nachfolgenden Tabelle 14 zusammengefasst.

Tabelle 14 Anhaltendes virologisches Ansprechen bezogen auf Genotyp und
Ausgangsviruslast nach einer Kombinationstherapie mit Copegus und
Peginterferon alfa-2a bei HIV-HCV koinfizierten Patienten
Studie NR15961
	Interferon alfa-2a	Peginterferon alfa-2a	Peginterferon alfa-2a
	3 Mio. I.E.	180 Mikrogramm	180 Mikrogramm
	+	+	+
	Copegus 800 mg	Placebo	Copegus 800 mg
	48 Wochen	48 Wochen	48 Wochen
Alle Patienten	12 % (33/285)*	20 % (58/286)*	40 % (116/289)*
Genotyp 1	7 % (12/171)	14 % (24/175)	29 % (51/176)
Niedrige Viruslast	19 % (8/42)	38 % (17/45)	61 % (28/46)
Hohe Viruslast	3 % (4/129)	5 % (7/130)	18 % (23/130)
Genotyp 2/3	20 % (18/89)	36 % (32/90)	62 % (59/95)
Niedrige Viruslast	27 % (8/30)	38 % (9/24)	61 % (17/28)
Hohe Viruslast	17 % (10/59)	35 % (23/66)	63 % (42/67)

Niedrige Viruslast = < 800.000 I.E./ml; hohe Viruslast = > 800.000 I.E./ml

*Peginterferon alfa-2a 180 Mikrogramm + Copegus 800 mg vs. Interferon alfa-2a 3 Mio. I.E. + Copegus 800 mg: ChancenVerhältnis (Odds ratio) (95 % Konfidenzintervall) = 5,40 (3,42 bis 8,54), p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = < 0,0001

*Peginterferon alfa-2a 180 Mikrogramm + Copegus 800 mg vs. Peginterferon alfa-2a 180 Mikrogramm: Chancen-Verhältnis (Odds ratio) (95 % Konfidenzintervall) = 2,89 (1,93 bis 4,32), p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) =

< 0,0001

* Interferon alfa-2a 3 Mio. I.E. + Copegus 800 mg vs. Peginterferon alfa-2a 180 Mikrogramm: Chancen-Verhältnis (Odds ratio) (95 % Konfidenzintervall) = 0,53 (0,33 bis 0,85), p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = < 0,0084

In einer Folgestudie (NV18209) mit HCV-Genotyp 1 und HIV koinfizierten Patienten wurde die Therapie mit Peginterferon alfa-2a 180 Mikrogramm/Woche in Kombination mit entweder Copegus 800 mg täglich oder 1.000 mg bzw. 1.200 mg (< 75 kg bzw. > 75 kg) täglich über 48 Wochen verglichen. Die Studie war hinsichtlich der Wirksamkeit nicht statistisch gepowert. Das Sicherheitsprofil in beiden Copegus Gruppen stimmte mit dem bekannten Sicherheitsprofil einer Therapie von Peginterferon alfa-2a in Kombination mit Copegus überein und gab keinen Hinweis auf relevante Unterschiede mit Ausnahme einer leicht erhöhten Anämierate im Studienarm mit hoher Copegus Dosis.

Ribavirin in Kombination mit Interferon alfa-2a

Die therapeutische Wirksamkeit von Interferon alfa-2a allein und in Kombination mit oral verabreichtem Ribavirin wurde in klinischen Studien mit naiven (nicht vorbehandelten) und RückfallPatienten verglichen, die eine virologisch, biochemisch und histologisch dokumentierte chronische Hepatitis C hatten. Sechs Monate nach Beendigung der Behandlung wurden das anhaltende biochemische und virologische Ansprechen sowie die histologische Befundbesserung ausgewertet.

Bei Rückfall-Patienten (M23136; n = 99) wurde eine statistisch signifikante Zunahme des anhaltenden virologischen und biochemischen Ansprechens auf das 10-Fache beobachtet (von 4 % auf 43 %; p < 0,01). Das günstige Ergebnis der Kombinationstherapie spiegelt sich auch in den Ansprechraten, bezogen auf den HCV-Genotyp oder den Ausgangswert der Viruslast, wider. In den Studienarmen mit der Kombinationstherapie beziehungsweise mit der Interferon-Monotherapie zeigten 28 % beziehungsweise 0 % der Patienten mit HCV-Genotyp 1 und 58 % beziehungsweise 8 % der Patienten mit einem anderen Genotyp als 1 ein anhaltendes Ansprechen. Die histologische Befundbesserung sprach zusätzlich für die Kombinationstherapie. Unterstützende günstige Ergebnisse (Monotherapie gegenüber Kombinationstherapie; 6 % zu 48 %, p < 0,04) wurden von einer kleinen, publizierten Studie mit unvorbehandelten Patienten (n = 40) berichtet, bei denen Interferon alfa-2a (3 Mio. I.E. dreimal wöchentlich) zusammen mit Ribavirin eingesetzt wurde.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Ribavirin wird nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von Copegus rasch resorbiert (mittlerer Wert T_max = 1 - 2 Stunden). Die mittlere terminale Halbwertszeit von Ribavirin liegt nach einer Einzeldosis von Copegus im Bereich von 140 bis 160 Stunden. Ribavirin-Daten aus der Literatur belegen eine umfassende Resorption, wobei ca. 10 % einer radioaktiv markierten Dosis mit den Fäzes ausgeschieden werden. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt jedoch ca. 45 - 65 %. Dies scheint auf einen First-Pass-Metabolismus zurückzuführen zu sein. Das Verhältnis zwischen der Dosis und der AUC_tf ist nach Einzeldosen von 200 - 1.200 mg Ribavirin annähernd linear. Die mittlere scheinbare orale Clearance von Ribavirin liegt nach einer Copegus Einzeldosis von 600 mg bei 22 - 29 Liter/Stunde. Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 4.500 Liter nach der Verabreichung von Copegus. Ribavirin bindet nicht an Plasmaproteine.

Nach oralen Einzeldosen von Copegus wiesen die pharmakokinetischen Größen von Ribavirin eine hohe inter- und intraindividuelle Variabilität auf (intraindividuelle Variabilität < 25 % bei AUC und C_max), die ihre Ursache in dem extensiven First-Pass-Metabolismus und dem Transfer innerhalb und über das Blutkompartiment hinaus haben kann.

Der Transport von Ribavirin in Nicht-Plasma-Kompartimenten wurde sehr umfassend an Erythrozyten untersucht. Es wurde nachgewiesen, dass er primär über einen äquilibrierenden Nucleosid-Transporter des e_s -Typs erfolgt. Dieser Transportertyp ist auf praktisch allen Zelltypen vorhanden und könnte für das hohe Verteilungsvolumen von Ribavirin verantwortlich sein. Das Verhältnis von Vollblut- zu Plasma-Ribavirin-Konzentrationen beträgt annähernd 60 : 1. Der Überschuss von Ribavirin im Vollblut liegt in Form von Ribavirin-Nukleotiden abgesondert in Erythrozyten vor.

Die Metabolisierung von Ribavirin erfolgt über zwei Wege: 1) durch reversible Phosphorylierung; 2) durch einen Abbauweg mit Deribosylierung und Amidhydrolyse, sodass ein TriazolcarbonsäureMetabolit entsteht. Ribavirin sowie seine beiden Triazolcarbamid- und TriazolcarbonsäureMetaboliten werden über die Niere ausgeschieden.

Entsprechend den Literaturdaten führt Ribavirin bei einer Mehrfachdosierung zu einer ausgeprägten Kumulation im Plasma, wobei die AUC_J2h der Mehrfachdosis das 6-Fache der Einzeldosis beträgt. Nach oraler Einnahme von 600 mg zweimal täglich wurde ein Steady State nach etwa vier Wochen erreicht, wobei die mittleren Plasmakonzentrationen im Steady State ungefähr 2.200 ng/ml betrugen. Nach Absetzen der Behandlung betrug die Halbwertszeit ungefähr 300 Stunden, was wahrscheinlich die langsame Eliminierung aus den Nicht-Plasma-Kompartimenten widerspiegelt.

Wechselwirkungen mit Nahrung: Die Bioverfügbarkeit einer oralen Einzeldosis von 600 mg Copegus war nach einer gleichzeitigen Einnahme einer fettreichen Mahlzeit erhöht. Die ermittelten RibavirinParameter AUC(0-192 Stunden) und Cmax stiegen jeweils um 42 % beziehungsweise 66 %, wenn Copegus mit einem fettreichen Frühstück eingenommen wurde, im Vergleich zur Einnahme zwischen den Mahlzeiten. Die klinische Relevanz der Ergebnisse dieser Einzeldosisstudie ist nicht bekannt. Die Ribavirin-Werte waren nach einer mit der Nahrung verabreichten Mehrfachdosierung bei den Patienten, die Peginterferon alfa-2a und Copegus erhielten, vergleichbar mit den Werten der Patienten, die Interferon alfa-2b und Ribavirin erhalten hatten. Um optimale Plasmakonzentrationen zu erreichen, wird empfohlen, Ribavirin mit der Nahrung einzunehmen.

Nierenfunktion: Die scheinbare Clearance von Ribavirin ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min, darunter Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz die sich einer kontinuierlichen Hämodialysebehandlung unterziehen, reduziert und entspricht etwa 30 % der Clearance von Patienten mit normaler Nierenfunktion. Auf Grundlage einer kleinen Studie bei Patienten mit mäßiggradiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min), die verringerte Dosen von jeweils 600 mg oder 400 mg Copegus täglich erhielten, wurde im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 80 ml/min), die mit der Copegus Standarddosis behandelt wurden, eine höhere Plasmaverfügbarkeit von Ribavirin (AUC) festgestellt. Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz unter kontinuierlicher

Hämodialysebehandlung, die 200 mg Copegus täglich erhielten, wiesen eine mittlere Plasmaverfügbarkeit von Ribavirin (AUC) auf, die etwa 80 % der Plasmaverfügbarkeit von Patienten mit normaler Nierenfunktion, denen eine Standarddosis von 1.000/1.200 mg Copegus täglich verabreicht wurde, entsprach. Plasma Ribavirin wird durch Hämodialyse mit einer Eliminationsrate von etwa 50 % entfernt. Jedoch werden aufgrund des hohen Verteilungsvolumens von Ribavirin große Mengen Ribavirin durch Hämodialyse nur unzureichend aus dem Körper entfernt. Bei Patienten mit mäßiggradiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung, die mit den in dieser Studie untersuchten Dosen behandelt wurden, wurde eine erhöhte Anzahl an Nebenwirkungen beobachtet. Die Dosis von Ribavirin müsste zwar bei Patienten mit signifikanter Nierenfunktionsstörung reduziert werden, jedoch gibt es bei diesen Patienten nicht genügend Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Copegus, um spezifische Empfehlungen für eine Dosisanpassung geben zu können (siehe Abschnitte

4.2    und 4.4).

Leberfunktion: Die Pharmakokinetik einer Ribavirin-Einzeldosis entsprach bei Patienten mit leichter, mäßiggradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation A, B oder C) der Pharmakokinetik bei gesunden Probanden.

Geriatrische Patienten über 65 Jahre: Es wurden keine spezifischen pharmakokinetischen Daten an geriatrischen Patienten erhoben. In einer veröffentlichten pharmakokinetischen Studie an verschiedenen Populationen war das Alter jedoch kein Schlüsselfaktor für die Kinetik von Ribavirin. Der entscheidende Faktor ist die Nierenfunktion.

Patienten unter 18 Jahren: Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ribavirin wurden bei Patienten unter 18 Jahren nicht vollständig untersucht. Copegus ist in Kombination mit Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a nur für die Behandlung der chronischen Hepatitis C bei Patienten von 18 Jahren oder älter angezeigt.

Populationskinetik: In einer populationskinetischen Analyse wurden die Plasmakonzentrationswerte aus fünf klinischen Studien ausgewertet. Während in Modellberechnungen für die Clearance das Körpergewicht und die Rasse statistisch signifikante Kovarianten waren, erwies sich nur der Einfluss des Körpergewichtes als klinisch bedeutsam. Die Clearance nahm als Funktion des Körpergewichtes zu und variiert entsprechend der Prognose über einen Körpergewichtsbereich von 44 bis 155 kg von 17,7 bis 24,8 l/h. Bis zu einem unteren Wert von 34 ml/min beeinflusste die Kreatinin-Clearance nicht die Ribavirin-Clearance.

Übergang in die Samenflüssigkeit: Der Übergang von Ribavirin in die Samenflüssigkeit ist untersucht worden. Die Ribavirin-Konzentrationen in der Samenflüssigkeit sind in etwa doppelt so hoch wie die Konzentrationen im Serum. Jedoch ist die systemische Ribavirin-Exposition bei Frauen nach Geschlechtsverkehr mit behandelten männlichen Patienten kalkuliert worden und hat sich im Vergleich zu therapeutischen Ribavirin-Plasmakonzentrationen als sehr gering herausgestellt.

5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

Ribavirin hat sich in Studien bei allen untersuchten Tierspezies weit unterhalb der empfohlenen therapeutischen Dosis als embryotoxisch und/oder teratogen erwiesen. Es wurden Missbildungen an Schädel, Gaumen, Auge, Kiefer, Gliedmaßen, Knochengerüst und Gastrointestinaltrakt beobachtet. Die Häufigkeit und der Schweregrad der teratogenen Effekte stiegen mit einer Dosiserhöhung an. Die Überlebensrate der Feten und Nachkommen war vermindert.

Hauptzielorgan für die Toxizität von Ribavirin in tierexperimentellen Studien, einschließlich Studien mit Hunden und Affen, waren die Erythrozyten. Eine Anämie tritt kurz nach Einleitung der Therapie auf, ist aber bei Absetzen der Therapie rasch reversibel. Eine hypoplastische Anämie wurde in der subchronischen Studie nur bei Ratten und unter der hohen Dosis von 160 mg/kg/Tag beobachtet.

In den Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe von Ribavirin an Nager und Hunde kam es zu einer beständigen Verminderung von Leukozyten und/oder Lymphozyten, bei Affen kam es zu einem vorübergehenden Abfall. Toxizitätsstudien mit wiederholten Gaben an Ratten zeigten eine Verarmung des Thymus und/oder eine Verarmung der thymusabhängigen Bereiche der Milz (periarterielle Lymphscheide, weiße Pulpa) und der mesenterialen Lymphknoten an Lymphozyten. Nach wiederholter Gabe von Ribavirin an Hunde wurden ein vergrößertes Lumen und/oder eine Nekrose der Krypten des Duodenums beobachtet. Ebenso traten chronische Entzündung des Dünndarms und Erosion des Ileums auf.

In Untersuchungen mit wiederholten Gaben an Mäuse, in denen die Wirkung von Ribavirin auf die Hoden und Spermien geprüft wurde, traten Veränderungen der Spermien weit unterhalb der therapeutischen Dosen auf. Nach Absetzen der Therapie war die Ribavirin induzierte testikuläre Toxizität innerhalb von ein oder zwei Spermatogenesezyklen fast vollständig reversibel.

Studien zur Genotoxizität haben gezeigt, dass Ribavirin über ein genotoxisches Potenzial verfügt. Ein In-v/tro-Transformations-Assay mit Ribavirin war positiv. Eine genotoxische Wirkung wurde im In-v/vo-Maus-Micronucleus-Assay beobachtet. Ein Dominant-Letal-Assay bei Ratten war negativ, was darauf hindeutet, dass bei Ratten auftretende Mutationen nicht durch Spermien übertragen werden. Ribavirin ist wahrscheinlich beim Menschen kanzerogen.

Die Verabreichung von Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2a verursachte keine unerwartete Toxizität bei Affen. Die größte Veränderung, die mit der Behandlung einherging, war eine reversible schwach bis mäßig ausgeprägte Anämie, die stärker ausgeprägt war, als wenn sie durch die einzelnen Wirkstoffe verursacht wurde.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Vorverkleisterte Maisstärke Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)

Mikrokristalline Cellulose

Maisstärke

Magnesiumstearat

Tablettenhülle:

Hypromellose

Talkum

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Ethylcellulose

Triacetin

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Copegus ist in HDPE-Flaschen mit einer kindergesicherten Polypropylen-Schraubkappe zu 28. 42, 112 oder 168 Tabletten erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Roche Pharma AG Emil-Barell-Straße 1 79639 Grenach-Wyhlen Tel.: (07624) 14-0 Fax: (07624) 10 19

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

54828.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

04. November 2002

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

25.Juni 2007

10.    STAND DER INFORMATION

April 2014

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

12. PACKUNGSGRÖSSEN IN DEUTSCHLAND

Copegus 200 mg Filmtabletten 42 Filmtabletten N1 112 Filmtabletten 168 Filmtabletten N3

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