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Cotrim-Diolan

Document: 10.06.2009   Fachinformation (deutsch) change


Fachinformation

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MEDA Pharma GmbH & Co. KG Cotrim-Diolan®

Suspension zum Einnehmen

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1. Bezeichnung des Arzneimittels


Cotrim-Diolan

Wirkstoff: Co-trimoxazol (Sulfamethoxazol und Trimethoprim)


2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

5 ml Cotrim-Diolan Suspension zum Einnehmen (1 Messlöffel) enthalten 240 mg Co-trimoxazol, entspr. 200 mg Sulfamethoxazol und 40 mg Trimethoprim.


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


3. Darreichungsform


Suspension zum Einnehmen


4. Klinische Angaben


4.1 Anwendungsgebiete


Zur Therapie von Infektionen, die durch Trimethoprim / Sulfamethoxazol-empfindliche Infektionserreger verursacht werden und einer oralen Therapie zugänglich sind:



Hinweis:

Gastroenteritiden, die durch sogenannte Enteritissalmonellen verursacht sind, sollen in der Regel nicht antibiotisch behandelt werden, weil der Krankheitsverlauf nicht beeinflusst und die Dauer der Ausscheidung sogar verlängert wird (Ausnahme s. o.).


Die offiziellen Richtlinien zur sachgerechten Anwendung von Antibiotika sind zu beachten.


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Der Packung Cotrim-Diolan®Suspension liegt ein entsprechend markierter Messlöffel mit folgender Einteilung bei:

Teilstrich (1/2 Messl.) = 2,5 ml = 120 mg Co-trimoxazol

Randvoll (1 Messl.) = 5,0 ml = 240 mg Co-trimoxazol


1 Messlöffel Suspension zum Einnehmen enthält 1,4 g Sorbitol = 0,117 BE.

Entsprechend der Dosierungsanleitung können bei jeder Anwendung bis zu 2,8 g Sorbitol zugeführt werden.


Standarddosierung

Kinder im Alter von 6 bis 12 Jahren erhalten zweimal täglich 2 Messlöffel Cotrim-Diolan® Suspension.

Kinder im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren erhalten zweimal täglich
1 Messlöffel Cotrim-Diolan® Suspension.

Säuglinge im Alter von 6 Wochen bis 5 Monaten erhalten zweimal täglich
1/2 Messlöffel Cotrim-Diolan® Suspension.


Langzeitrezidivprophylaxe von Harnwegsinfektionen:

Einmal täglich abends erhalten


Pneumocystis-carinii-Pneumonie:

Es wird bis zur 5fachen Standarddosis dosiert (täglich 100 mg Sulfamethoxazol/kg Körpergewicht und 20 mg Trimethoprim/kg Körpergewicht). Zu Beginn der Therapie sollte, zumindest für die ersten 48 Stunden, die intravenöse Applikation gewählt werden.


Hinweis

Für höhere und niedrigere Dosierungen stehen Arzneimittel mit einem höheren bzw. niedrigeren Wirkstoffgehalt zur Verfügung.


Spezielle Dosierungsempfehlungen


Granuloma venereum (Granuloma inguinale):

Zweimal täglich 4 Messlöffel Suspension in der Regel über einen Zeitraum von 2 Wochen.


Nocardiose:

Dreimal täglich 4 Messlöffel Suspension für die Dauer von 8 bis 10 Wochen.


Hinweis

Zu Beginn der Therapie sollte, zumindest für die ersten 5 bis 7 Tage, die intravenöse Applikation der o. g. Tagesdosis mit 2400 mg Sulfamethoxazol und 480 mg Trimethoprim gewählt werden.


Hinweise zur Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion


Kreatininclearance:

Dosis:

über 30 ml/min

Standarddosis

15 bis 30 ml/min

Hälfte der Standarddosis

unter 15 ml/min

Anwendung kontraindiziert


Bei eingeschränkter Nierenfunktion sind Bestimmungen der Plasma­konzentrationen von Sulfamethoxazol erforderlich. Die Abnahme erfolgt
12 Stunden nach der letzten Dosis jedes dritten Therapietags. Die Therapie
ist abzubrechen, wenn die Plasmakonzentration des Gesamt-Sulfamethoxazol über 150 µg/ml ansteigt. Fällt, z. B. nach Hämodialyse, die Plasmakonzentration an Gesamt-Sulfamethoxazol unter 120 µg/ml, kann die Therapie fortgesetzt werden.


Art der Anwendung

Die abgemessene Einzeldosis der gebrauchsfertigen Suspension zum Einnehmen wird mit reichlich Flüssigkeit eingenommen. Zum Abmessen der verordneten Menge wird der beiliegende Messlöffel benutzt. Flasche vor jedem Gebrauch gut schütteln.



Bei schweren Krankheitsverläufen ist der parenteralen Applikation und hier insbesondere der intravenösen Applikation der Vorzug zu geben.



Dauer der Anwendung


Die Dauer der Anwendung ist abhängig von der Grunderkrankung und vom Krankheitsverlauf. Als Richtwerte dienen folgende Angaben:


Bei bakteriellen Infektionskrankheiten richtet sich die Therapiedauer nach dem Verlauf der Erkrankung. Normalerweise ist eine Therapiedauer von 5 bis 8 Tagen ausreichend. Im Interesse eines nachhaltigen Therapieerfolges sollte Cotrim-Diolan auch nach Abklingen der Krankheitserscheinungen noch 2 bis 3 Tage länger eingenommen werden.


Bei der Therapie der Lungenentzündung, hervorgerufen durch Pneumocystis carinii ist im Interesse des Therapieerfolges eine Mindesttherapiedauer von
14 Tagen angezeigt.


Die Langzeitprophylaxe von Harnwegsinfektionen beträgt 3 bis 12 Monate, erforderlichenfalls auch länger.


4.3 Gegenanzeigen


Cotrim-Diolan darf nicht angewendet werden bei



Cotrim-Diolan sollte nicht angewendet werden bei


Hinweis:

Cotrim-Diolan Suspension enthält Sorbitol und darf daher bei bekannter Fructose-Sorbitol-Intoleranz nicht angewendet werden. Vor Beginn einer Behandlung sollte der Patient nach Symptomen einer Unverträglichkeit gegenüber Fructose (Fruchtzucker) befragt werden, z. B. Übelkeit oder Erscheinungen einer Hypoglykämie nach Obstgenuss. Je jünger der Patient
ist, desto eher ist das Vorliegen einer bisher nicht diagnostizierten Fructose-Intoleranz möglich.


Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Bei eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion, Funktionsstörungen der Schilddrüse, möglichem Folsäuremangel und älteren Patienten bedarf die Anwendung von Cotrim-Diolan einer konsequenten ärztlichen Überwachung.


Bei nierentransplantierten Patienten, die Cyclosporin erhalten, besteht eine erhöhte Nephrotoxizität bei Therapie mit Cotrim-Diolan, da die Substanzen synergistisch wirken. Deshalb sollte Cotrim-Diolan bei nierentransplantierten Patienten als primäres Therapeutikum bei Harnwegsinfektionen nicht eingesetzt werden.


Bei Auftreten von grippeartigen Symptomen, Halsentzündungen oder Fieber müssen sofort Blutbildkontrollen durchgeführt werden.


Bei Auftreten von Hautausschlägen ist die Therapie mit Cotrim-Diolan sofort abzusetzen.


Bei AIDS-Patienten ist die Häufigkeit von Nebenwirkungen (insbesondere allergische Reaktionen der Haut unterschiedlichen Schweregrades) außergewöhnlich hoch, bedingt durch die hohen erforderlichen Dosen bei der Therapie der Pneumocystis-carinii-Pneumonie. Bei diesen Patienten sind Serumspiegelbestimmungen erforderlich, da trotz normaler Kreatinin-Clearance die renale Clearance der Wirkstoffe von Cotrim-Diolan, bedingt durch Kristallurie, stark eingeschränkt sein kann. Es sind gelegentlich auch bedrohliche Hyperkaliämien in Verbindung mit schweren Hyponatriämien aufgetreten, weshalb einige Tage nach Therapiebeginn engmaschige Serum-Kalium- und Serum-Natrium-Bestimmungen durchzuführen sind.


Bei Gabe der Standarddosis kann es ebenfalls zu einer Hyperkaliämie kommen, insbesondere aber im Zusammenhang mit einer eingeschränkten Nierenfunktion. Auch Hypokaliämien wurden im Zusammenhang mit einer Cotrim-Diolan-Therapie beobachtet.


Auch bei mit einer Normaldosis von Cotrim-Diolan behandelten Patienten und besonders bei eingeschränkter Nierenfunktion sollte also eine regelmäßige Kontrolle der Serum-Kalium- und Serum-Natriumspiegel erfolgen.


Während der Therapie mit Cotrim-Diolan ist auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten (bei Erwachsenen mindestens 1.200 ml Harnausscheidung pro Tag).


Unter der Einnahme von Cotrim-Diolan kann es zu Photosensibilisierung kommen. Dies ist vor allem bei starker Sonnenexposition und UV-Licht-Exposition zu beachten.

Bei älteren Patienten, bei Patienten mit Folsäuremangelzuständen sowie bei Verabreichung hoher Dosen von Cotrim-Diolan sollte eine Folsäuregabe erwogen werden.


Bei Schwangeren sollte ebenfalls eine ausreichende Folsäureversorgung gewährleistet sein.


Aufgrund des Gehaltes an Methyl-4-hydroxybenzoat und Propyl-4-hydroxy­benzoat kann bei Anwendung von Cotrim-Diolan Suspension Urtikaria auftreten. Möglich sind auch Spätreaktionen wie Kontaktdermatitis. Selten sind Sofortreaktionen mit Urtikaria und Bronchospasmus.


Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten Cotrim-Diolannicht eingenehmen.


Langzeitanwendung oder Verwendung hoher Dosen


Bei einer mehr als 14 Tage andauernden Gabe von Cotrim-Diolan sind regelmäßige Blutbildkontrollen (insbesondere Thrombozytenzählung) erforderlich.


Nach einer einmonatigen Dauerbehandlung ergaben sich Hinweise auf eine Spermatogenesestörung bei Männern.


Eine längerfristige und / oder wiederholte Anwendung von Cotrim-Diolan kann zu einer Neu- oder Sekundärinfektion mit Trimethoprim / Sulfamethoxazol-
resistenten Bakterien oder Sprosspilzen führen.


Auf Zeichen einer möglichen Sekundärinfektion mit solchen Erregern ist zu achten. Sekundärinfektionen müssen entsprechend behandelt werden.



Weitere Vorsichtshinweise


Jede Anwendung von Antibiotika kann zur Vermehrung von Erregern führen, die gegen das eingesetzte Arzneimittel resistent sind.


Bei Auftreten von schweren, anhaltenden, manchmal blutig-schleimigen Durchfällen und krampfartigen Bauchschmerzen während oder nach der Therapie mit Cotrim-Diolan kann sich dahinter eine ernstzunehmende schwere pseudomembranöse Enterokolitis (meist verursacht durch Clostridium difficile) verbergen, die sofort behandelt werden muss. Diese, durch eine Antibiotika-Therapie ausgelöste Darmerkrankung kann lebensbedrohlich sein (s. a. Abschnitt Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel).


Bei Streptokokken-Angina ist Cotrim-Diolan nicht wirksam, da die Erreger nicht eliminiert werden. Bei Syphilis (Lues) ist Cotrim-Diolan weder in der Inkubationszeit noch nach Manifestationen der Erkrankung wirksam.


Pyodermie, Furunkel, Abszesse und Wundinfektionen werden in den meisten Fällen verursacht durch Streptokokken und Staphylokokken, gegen die Cotrim-Diolan oft nicht ausreichend wirksam ist. Cotrim-Diolan ist zur Therapie derartiger Infektionen nicht geeignet.


Bei angeborenem Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel der Erythrozyten oder bei Hämoglobinanomalien wie Hb Köln und Hb Zürich kann eine Zyanose aufgrund von Sulf- oder Methämoglobinämie auftreten. Bei Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel kann bei empfindlichen Patienten unabhängig von der Dosis eine Hämolyse induziert werden.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Wirkung anderer Arzneistoffe auf Cotrim-Diolan:



Wirkung von Cotrim-Diolan auf andere Arzneistoffe:


Bei Arzneimitteln, die ebenfalls durch aktive renale Sekretion ausgeschieden werden (z. B. Procainamid, Amantadin), besteht die Möglichkeit einer kompetitiven Hemmung, was zum Anstieg der Plasmakonzentration eines oder beider Wirkstoffe führen kann.


Die Wirksamkeit von Folsäure bei der Therapie einer megaloblastischen Anämie kann durch die gleichzeitige Gabe von Cotrimoxazol vermindert oder aufgehoben sein.


Durch die gleichzeitige Gabe von Cotrimoxazol und Rifampicin kann es zu einer Verminderung der Rifampicin-Clearance kommen (die Rifampicin-Serumkonzentration ist erhöht, und die AUC von Rifampicin ist vergrößert).


In seltenen Fällen kann unter der Therapie mit Cotrimoxazol die Sicherheit der empfängnisverhütenden Wirkung von hormonellen Kontrazeptiva in Frage gestellt sein. Es empfiehlt sich deshalb zusätzlich nicht-hormonelle empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden.


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Cotrim-Diolan sollte während der Schwangerschaft nur nach einer eingehenden Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden.
Obwohl bisherige Erfahrungen keine Hinweise auf ein erhöhtes Fehlbildungs­risiko beim Menschen ergeben haben, könnte wegen der Wirkung auf den Folsäurestoffwechsel ein solches Risiko vorhanden sein. Für vor der Geburt exponierte Neugeborene (besonders für Frühgeborene) besteht ein besonderes Risiko einer Hyperbilirubinämie.


Die in der Muttermilch festgestellten Mengen an Wirkstoff sind gering und bedeuten in der Regel keine Gefährdung für den Säugling. Jedoch sollten Neugeborene und ebenso Säuglinge, die unter einem Glukose-6-Phosphat­dehydrogenase-Mangel leiden, vorsichtshalber nicht gestillt werden.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Sehr selten kommt es unter der Therapie mit Cotrim-Diolan zu vorübergehender Myopie oder akuter Psychose, wodurch die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zur Bedienung von Maschinen beeinflusst werden kann.


4.8 Nebenwirkungen


Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:


Sehr häufig

≥ 10 %

Häufig

≥ 1 %, < 10 %

Gelegentlich

≥ 0,1 %, < 1 %

Selten

≥ 0,01 %, < 0,1 %

Sehr selten

< 0,01 %

Nicht bekannt

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar


Zentrales Nervensystem

Sehr selten (< 0,01%) wurden eine aseptische Meningitis und Kopfschmerz beobachtet.

Sehr selten (< 0,01%) traten auch akute Psychosen, Halluzinationen und Vertigo auf.


Peripheres Nervensystem und Bewegungsapparat

Periphere Neuritiden sowie Neuropathien und Parästhesien traten sehr selten (< 0,01%) auf.

Sehr selten (< 0,01%) wurden auch Ataxie, Dysdiadochokinese, Konvulsion, Myalgie und Arthralgie beobachtet.


Sinnesorgane

Auge

Transitorische Myopie und Uveitis wurden sehr selten (< 0,01%) beobachtet.



Ohr

Gelegentlich ( 0,1 % bis 1 %) wurde über Tinnitus berichtet.


Mundhöhle und Magen-Darm-Trakt

Glossitis, Gingivitis und Stomatitis sowie abnormer Geschmack können häufig ( 1 % bis 10 %) auftreten.

Die Anwendung von Cotrim-Diolan führt häufig ( 1 % bis 10 %) zu gastrointestinalen Symptomen in Form von epigastrischen Schmerzen, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhoe.

Selten ( 0,01% bis < 0,1%) ist im Zusammenhang mit einer Trimethoprim / Sulfamethoxazol-Therapie eine ernstzunehmende schwere Schleimhaut­entzündung des Darmes (pseudomembranöse Enterokolitis) - meist verursacht durch Clostridium difficile - beobachtet worden (siehe auch Abschnitt Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel).

Aufgrund des Gehaltes an Sorbitol können bei Anwendung der Suspension Magenbeschwerden und Durchfall auftreten.


Leber und Bauchspeicheldrüse

Gelegentlich ( 0,1 % bis 1 %) kann die Therapie mit Cotrim-Diolan zu einer cholestatischen Hepatose führen.

Sehr selten (< 0,01%) wurden fokale oder diffuse Lebernekrose, Syndrom
mit Schwund der Gallengänge und Anstieg bestimmter Blutwerte (klinisch-chemische Laborparameter: Transaminasen, Bilirubin) und akute Pankreatitis beobachtet.


Stoffwechsel und Elektrolyte

Sehr selten (< 0,01%) wurden eine metabolische Azidose und Hypoglykämie beobachtet.

Im Zusammenhang mit einer Cotrim-Diolan-Therapie ist gelegentlich ( 0,1 % bis 1 %) eine Hypokaliämie oder eine Hyperkaliämie in Verbindung mit einer Hyponatriämie beobachtet worden (siehe auch Abschnitt Vorsichtshinweise für die Anwendung und Warnhinweise).


Niere und ableitende Harnwege

Sehr selten (< 0,01%) wurden Kristallurie (insbesondere bei unterernährten Patienten), akute interstitielle Nephritis und akutes Nierenversagen sowie Anstieg bestimmter Blutwerte (klinisch-chemische Laborparameter: Kreatinin, Harnstoff) beobachtet.


Lunge

Sehr selten (< 0,01%) kommt es zu allergischen pulmonalen Reaktionen (Lungeninfiltrate, interstitielle und eosinophile Pneumonie, respiratorische Insuffizienz). Häufiger treten diese Reaktionen bei AIDS-Patienten auf.


Herz und Kreislauf

Sehr selten (< 0,01%) wurde über Myokarditis berichtet.


Blut und Blutbildung

Sehr selten (< 0,01%) wurden Blutbildveränderungen mit Thrombozyto- und Leukozytopenie, aplastische Anämie und megaloblastische Anämie beobachtet.

Sehr selten (< 0,01%) wurden auch Agranulozytose und akute hämolytische Anämie beobachtet.


Weitere Nebenwirkungen

Vermehrtes Auftreten von Candida albicans-Infektionen wurde sehr selten
(< 0,01%) beobachtet.

QT-Zeit-Verlängerung und Torsade de pointes wurden nach Einnahme von Cotrimoxazol sehr selten (< 0,01%) beschrieben.


Allergische Reaktionen

Haut und Schleimhaut

Häufig ( 1 % bis 10 %) treten allergische Reaktionen unterschiedlichen Schweregrades wie Exantheme (urtikariell, erythematös, makulös, makulopapulös, morbilliform), Purpura, Photodermatose und Erythema nodosum auf.

Selten ( 0,01% bis < 0,1%) sind im zeitlichen Zusammenhang mit einer Trimethoprim/Sulfamethoxazol-Therapie über schwerwiegende Überempfind­lichkeitsreaktionen der Haut wie Erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom (Epidermolysis acuta toxica) und exfoliative Dermatitis berichtet worden. Häufiger treten diese allergischen Reaktionen der Haut (unterschiedlichen Schweregrades) bei Patienten mit einer HIV-Infektion auf.

Sehr selten (< 0,01%) traten Periarteriitis nodosa, Schoenlein-Henoch-Syndrom, systemischer Lupus erythematodes, Angioödem und petechiale Hautblutungen auf.


Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen

Weiterhin sind sehr selten (< 0,01%) schwere akute Überempfindlichkeits­erscheinungen mit anaphylaktischem Schock aufgetreten, die entsprechende Notfallmaßnahmen erfordern (siehe Abschnitt Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel).


Weitere Überempfindlichkeitsreaktionen

Sehr selten (< 0,01%) wurden Arzneimittelfieber oder eine Pseudosepsis beobachtet.


Allgemeine Hinweise zu Überempfindlichkeitsreaktionen

Ernste und lebensbedrohende Nebenwirkungen treten häufiger bei älteren (über 60 Jahre alten) Patienten auf. In Zusammenhang mit Nebenwirkungen des blutbildenden Systems und kutanen Nebenwirkungen sind Todesfälle berichtet worden.


Cotrim-Diolankann Überempfindlöichkeitsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.



4.9 Überdosierung


Folgende sehr seltene Nebenwirkungen (nähere Erläuterungen zu diesen Nebenwirkungen siehe oben) können unter Umständen akut lebensbedrohlich sein.


Pseudomembranöse Kolitis

Hier muss eine Beendigung der Therapie mit Cotrim-Diolan in Abhängigkeit von der Indikation erwogen und ggf. sofort eine angemessene Therapie eingeleitet (z. B. Einnahme von speziellen Antibiotika / Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist) werden. Arzneimittel, die die Darmperistaltik hemmen, dürfen nicht eingenommen werden.


Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Anaphylaxie)


Hier muss die Therapie mit Cotrim-Diolan sofort abgebrochen werden, und die entsprechenden Notfallmaßnahmen (z. B. Antihistaminika, Kortikosteroide, Sympathomimetika und ggf. Beatmung) müssen eingeleitet werden.


a) Symptome einer Überdosierung

Symptome einer Überdosierung sind Kristallurie, Oligurie, Anurie, Erbrechen, Diarrhoe, Kopfschmerzen, Schwindel.


b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Je nach Schwere der Überdosierungserscheinungen müssen Maßnahmen folgender Art ergriffen werden: Auspumpen des Magens; bei nicht bewusstseinsgetrübten Patienten kann zudem eine sofortige Entleerung des Magens (durch induziertes Erbrechen) herbeigeführt werden; Beschleunigung der renalen Ausscheidung mit forcierter Diurese durch vermehrte Flüssigkeitszufuhr, Hämodialyse und Folsäuregabe. Außerdem müssen Blutbildkontrollen durchgeführt werden.


5. Pharmakologische Eigenschaften



Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe:

Cotrimoxazol besteht aus einer Kombination des Diaminobenzylpyrimidins Trimethoprim mit dem Sulfonamid Sulfamethoxazol im Mengenverhältnis von 1 zu 5.


ATC-Code: J01EE01


Wirkungsweise

Beide Wirkstoffe fungieren als kompetitive Inhibitoren unterschiedlicher Enzyme des bakteriellen Folsäurestoffwechsels. Sulfamethoxazol hemmt die Dihydropteroinsäuresynthetase, während Trimethoprim die Dihydrofolsäure-reduktase inhibiert. Hierdurch wird die Synthese von Tetrahydrofolsäure unterbunden und somit können die zum Aufbau von Thymin und Purinen benötigten C1-Verbindungen (Methyl- und Formylgruppen) nicht bereit gestellt werden. Beide Verbindungen wirken alleine bakteriostatisch, jedoch in Kombination synergistisch und zumeist bakterizid.

Für die Wirkungssteigerung gegenüber den Erregern im Körper ist ein Verhältnis Trimethoprim zu Sulfamethoxazol von 1 zu 19 optimal, was nach oraler Verabreichung im Mengenverhältnis von 1 zu 5 erreicht wird.


Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der die Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegen.



Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Cotrimoxazol kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

Es besteht eine weitgehende Kreuzresistenz zwischen Sulfamethoxazol und anderen Sulfonamiden.


Grenzwerte

Die Testung von Cotrimoxazol erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:



EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger

Sensibel

Resistent

Enterobacteriaceae

2 mg/l

> 4 mg/l

Stenotrophomonas maltophilia

4 mg/l

> 4 mg/l

Acinetobacter spp.

2 mg/l

> 4 mg/l

Staphylococcus spp.

2 mg/l

> 4 mg/l

Enterococcus spp.

0,032 mg/l

> 1 mg/l

Streptococcus spp.
(Gruppen A, B, C, G)

1 mg/l

> 2 mg/l

Streptococcus pneumoniae

1 mg/l

> 2 mg/l

Haemophilus influenzae

0,5 mg/l

> 1 mg/l

Moraxella catarrhalis

0,5 mg/l

> 1 mg/l

Die für die Bewertungsstufen angegebenen Hemmkonzentrationen beziehen sich auf die Wirkstoffkombination, wobei auf Trimethoprim ein Teil und auf Sulfamethoxazol 19 Teile entfallen.


Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Cotrimoxazol in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Cotrimoxazol anzustreben.


Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und –studien (Stand: Dezember 2008):



Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Nocardia asteroides°

Staphylococcus aureus (inkl. Methicillin-resistenter Stämme)

Staphylococcus saprophyticus°

Streptococcus agalactiae

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Acinetobacter baumannii

Brucella spp.°

Enterobacter cloacae

Moraxella catarrhalis°

Salmonella enterica (inkl. S. typhi/paratyphi)

Serratia marcescens

Stenotrophomonas maltophilia

Andere Mikroorganismen

Chlamydia trachomatis°

Chlamydophila pneumoniae°

Pneumocystis jiroveci (ehem. carinii)°

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecalis$

Enterococcus faecium$

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus

Staphylococcus hominis

Streptococcus pneumoniae

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Campylobacter jejuni °$

Citrobacter freundii

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Shigella spp.+

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Pseudomonas aeruginosa

Andere Mikroorganismen

Mycoplasma spp.

Rickettsia spp.

Treponema pallidum

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

$Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

+In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Die Wirkstoffkombination wird nach oraler Gabe rasch und vollständig im oberen Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die Plasma-Proteinbindung beträgt für Sulfamethoxazol ca. 65 % und für Trimethoprim 40 %. Bei oraler Applikation werden maximale Plasmaspiegel nach 2 bis 4 Stunden erreicht. Diese entsprechen nahezu den Serumspiegeln nach intravenöser und intramuskulärer Applikation. Die Metabolisierung beider Substanzen erfolgt in der Leber: Sulfamethoxazol wird hauptsächlich acetyliert und glukuronidiert, Trimethoprim wird durch oxidative Veränderungen metabolisiert (z. B.
O-Demethylierungen, N-Oxidation und Hydroxylierungen). Der Metabolisierungsgrad beträgt für Sulfamethoxazol ca. 80 %. Nur 15 % bis
20 % des Sulfamethoxazols werden in unveränderter, aktiver Form ausgeschieden. Der wichtigste Metabolit, nämlich das N4-Acetyl-Sulfamethoxazol, wird zu 61 % in Bezug auf das gesamte Sulfamethoxazol ausgeschieden, 15 % des Sulfamethoxazols wird durch N1-Glukuronidierung metabolisiert. Der Metabolisierungsgrad von Trimethoprim beträgt ca. 20 %. Sowohl der metabolisierte als auch der proteingebundene Anteil sind antibakteriell unwirksam. Die Ausscheidung beider Substanzen erfolgt hauptsächlich renal, in geringem Umfang auch hepatobiliär.


Eine Dosisanpassung von Cotrim-Diolan bei Niereninsuffizienz ist zwar möglich, führt aber immer zu einer Anreicherung von aktivem Trimethoprim gegenüber aktivem Sulfamethoxazol, ohne jedoch dabei eine toxische Grenze zu erreichen. Dagegen reichern sich die Metabolisierungsprodukte von Sulfamethoxazol (im Wesentlichen das N-Acetyl-Derivat) trotz Dosisanpassung aufgrund der langen Halbwertszeit relativ schnell an und führen zu unerwünscht hohen Konzentrationen an Gesamtsulfamethoxazol.


Die Acetylderivate von Sulfamethoxazol sind schlechter wasserlöslich als die nicht metabolisierte Substanz. Alkalisierung erhöht die Löslichkeit.


Bei terminaler Niereninsuffizienz werden die aktiven Wirkstoffe mit deutlich verlängerter Eliminationshalbwertszeit über extrarenale Mechanismen eliminiert. Die Metabolisierungsprodukte von Sulfamethoxazol werden jedoch weder renal noch extrarenal ausgeschieden.


Sulfamethoxazol ist gut dialysabel (Hämo- und Peritonealdialyse), Trimethoprim ist mittels Hämodialyse gut dialysabel, Peritonealdialyse ist wirkungslos.



Bioverfügbarkeit


Eine im Jahr 1992 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an
16 männlichen Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

Applikationsbedingungen: Nüchtern


Parameter
– Trimethoprim –

Cotrim-Diolan
(Suspension zum Einnehmen)

Referenzpräparat


Mittelwert

Streuung

Mittelwert

Streuung

Maximale Plasma­konzentration
Cmax (µg/ml):

0,296

0,049

0,335

0,051

Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve AUC (µg/ml·h):

3,07

0,74

3,33

0,85

Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration
tmax (h):

1,09

0,90

0,88

0,65


Angabe der Werte als arithmetische Mittelwerte und Streubreite von AUC, Cmax
und tmax.



Parameter
– Sulfamethoxazol –

Cotrim-Diolan
(Suspension zum Einnehmen)

Referenzpräparat


Mittelwert

Streuung

Mittelwert

Streuung

Maximale Plasma­konzentration
Cmax (µg/ml):

11,42

1,45

11,78

1,58

Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve AUC (µg/ml·h):

132,67

33,83

135,52

27,42

Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration
tmax (h):

0,75

0,26

0,94

0,44


Angabe der Werte als arithmetische Mittelwerte und Streubreite von AUC, Cmax
und tmax.



Abb. 1:

Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Trimethoprim nach Applikation von
240 mg Co-trimoxazol = 5 ml Cotrim-Diolan Suspension zum Einnehmen bzw. eines allgemein anerkannten Referenzpräparates:




Abb. 2:

Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Sulfamethoxazol nach Applikation von
240 mg Co-trimoxazol = 5 ml Cotrim-Diolan Suspension zum Einnehmen bzw. eines allgemein anerkannten Referenzpräparates:




5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


a) Akute Toxizität


(LD50) bei der Maus:

Trimethoprim 2.000 mg/kg (oral)

Sulfamethoxazol 5.000 mg/kg (oral)

Trimethoprim/Sulfamethoxazol (1:5): 4.200 mg/kg (oral)

500 mg/kg (intravenös)


b) Chronische Toxizität / Subchronische Toxizität


Trimethoprim

Zur chronischen Toxizität wurden Studien an Ratten und Affen durchgeführt über 3 Monate mit bis zu 50fachen therapeutischen Dosierungen und über
1 Jahr mit Dosierungen, die das 12- bzw. 24fache der höchsten therapeutischen Dosis betrugen. Es wurden keine signifikanten Trimethoprim-abhängigen toxischen Symptome beobachtet.

Der Hund reagierte hingegen empfindlicher. Nach oraler Gabe einer ca. 25fachen therapeutischen Dosis über 3 Monate traten ernsthafte toxische Erscheinungen auf wie Gewichtsverlust und anschließender Tod, Hemmung der Hämatopoese und (bei einem Hund) Leberzerfall.


Sulfamethoxazol

Ratten reagieren auf Mengen bis zu 600 mg/kg KG mit keinerlei präparatebedingten Veränderungen. An Affen erweist sich Sulfamethoxazol in der Dosis von 200 mg/kg KG (7fache Human-Tagesdosis) als sehr gut verträglich.


Trimethoprim/Sulfamethoxazol

In einem 90-Tage-Versuch bekamen junge Ratten 258 mg Sulfamethoxazol und 129 mg Trimethoprim pro kg KG als Tagesdosis. Im Vergleich zu den Kontrolltieren verzögerte sich die Gewichtsentwicklung. Hämatologie und blutchemische Werte blieben unverändert. Histologisch fand sich eine verstärkte Mikrofollikelbildung in der Thyreoidea sowie eine Hypoplasie des hämatopoetischen Gewebes im Knochenmark. Die gewählte Dosis entspricht ca. dem 15fachen einer Tagesdosis von Trimethoprim/ Sulfamethoxazol beim Menschen.



c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential


Trimethoprim

Für Trimethoprim liegen in der Fachliteratur neben negativen Befunden auch Hinweise auf mutagene Wirkungen vor. Trimethoprim ist grundsätzlich in die verdächtige Stoffklasse der Folsäureantagonisten einzuordnen; in-vivo-Untersuchungen zur Abklärung der Bedeutung der in hohen Konzentrationen in vitro beobachteten klastogenen Wirkung fehlen bisher.

Da keine Langzeitstudien am Tier vorliegen, müssen nicht abgeklärte Hinweise auf eine mutagene Wirkung auch als mögliche Hinweise auf eine kanzerogene Wirkung angesehen werden.


Sulfamethoxazol

Zu Sulfamethoxazol wurden keine Untersuchungen auf ein mutagenes Potential durchgeführt.

Sulfamethoxazol erzeugt bei Ratten Schilddrüsenkarzinome. Dieses Ergebnis scheint speziesspezifisch zu sein und ist wahrscheinlich beim Menschen nicht von klinischer Bedeutung.


d) Reproduktionstoxizität


Bei Ratten sind in hohen Dosen (oberhalb von 180 mg/ kg/Tag) Fehlbildungen und embryoletale Effekte aufgetreten, und es wurde eine Beeinträchtigung von Geburtsgewichten und Lebensfähigkeit der Nachkommen beobachtet. Bei weiblichen und männlichen Ratten sind keine Fertilitätsstörungen beschrieben worden.,


6. Pharmazeutische Angaben


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Carmellose-Natrium, Povidon (K 30), Glycin, 2-Ethyl-3-hydroxypyran-4-on, Natriumcyclamat, Saccharin-Natrium, Sorbitol-Lösung 70 % (nicht kristallisierend) (Ph.Eur.), Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.), Propyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.), Aromastoffe (Himbeer, Contramarum), gereinigtes Wasser.

5 ml Suspension zum Einnehmen enthalten 1,4 g Sorbitol (Ph.Eur.), entspr. 0,117 BE.



Inkompatibilitäten


Inkompatibilitäten sind bisher keine bekannt.


6.3 Dauer der Haltbarkeit


Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

Nach Anbruch ist Cotrim-Diolan®Suspension 14 Tage haltbar!

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.



6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Nicht über 25 ° C lagern.


6.5. Art und Inhalt des Behältnisses


Packung mit 100 ml Suspension (N1)


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung


Keine besonderen Anforderungen.


7. Inhaber der Zulassung


MEDA Pharma GmbH & Co. KG

Benzstraße 1

61352 Bad Homburg

Telefon (06172) 888 - 01

Telefax (06172) 888 – 2740


8. Zulassungsnummer


4892.00.01


9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung


27.08.1984 / 20.02.2008


10. Stand der Information


Mai 2009


11. Verkaufsabgrenzung


Verschreibungspflichtig

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