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• 11.04.2011   Fachinformation (deutsch)
• 16.03.2010   Fachinformation (deutsch)

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TAURUS PHARMA GmbH Cripar® 5

Fachinformation

1.    Bezeichnung des Arzneimittels

Cripar® 5

Wirkstoff: 5 mg a-Dihydroergocryptin-methansulfonat / Hartkapsel

Cripar® 20

Wirkstoff: 20 mg a-Dihydroergocryptin-methansulfonat / Tablette

2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Cripar® 5:

Wirkstoff: 1 Hartkapsel enthält 5 mg a-Dihydroergocryptinmethansulfonat Sonstiger Bestandteil: Lactose-Monohydrat (siehe Abschnitt 4.4)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Cripar® 20:

Wirkstoff: 1 Tablette enthält 40 mg a-Dihydroergocryptinmethansulfonat Sonstiger Bestandteil: Lactose-Monohydrat (siehe Abschnitt 4.4)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    Darreichungsform

Hartkapseln/Tabletten zum Einnehmen Die Tablette kann in gleiche Viertel geteilt werden.

4.    Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

Zur Behandlung der Schüttellähmung (idiopathischer Morbus Parkinson) bei Patienten ohne Fluktuationen im Krankheitsbild als Monotherapie oder in Kombination mit Levodopa (mit oder ohne Decarboxy-lasehemmer).

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Cripar® 5 (Kapseln mit je 5 mg Wirkstoff) ist besonders für die Aufdosierung geeignet; Cripar® 20 (viertelbare Tabletten mit je 20 mg Wirkstoff) wird für höhere Dosierungen und die Fortsetzung der Behandlung angewendet.

Folgendes Dosierungsschema wird für die Monotherapie mit Cripar® empfohlen:

Es wird eine Anfangsdosis von 2mal täglich 5 mg Wirkstoff morgens und abends eingenommen (Tagesdosis 10 mg). Nach zwei Wochen werden 2mal täglich 10 mg Wirkstoff morgens und abends eingenommen (Tagesdosis 20 mg), nach weiteren zwei Wochen werden 2mal täglich 20 mg Wirkstoff morgens und abends eingenommen (Tagesdosis 40 mg). Die Tagesdosis wird stufenweise in etwa zweiwöchigem Abstand um jeweils 20 mg Wirkstoff erhöht, bis die therapeutisch erforderliche Erhaltungsdosis erreicht ist, wobei die Dosierung generell individuell angepasst werden sollte. Die Erhaltungsdosis kann in der Monotherapie bei 30 - 120 mg Wirkstoff/Tag liegen.

Folgendes Dosierungsschema wird für die Kombinationstherapie mit Levodopa (mit oder ohne Decarboxylasehemmer) empfohlen:

Es wird eine Anfangsdosis von 2-mal täglich je 5 mg Wirkstoff (morgens und abends) eingenommen (Tagesdosis 10 mg). Hierfür stehen die viertelbaren Cripar® 20 Tabletten sowie Cripar® 5 Hartkapseln zur Verfügung. Nach zwei Wochen werden 2mal täglich 10 mg Wirkstoff (morgens und abends) eingenommen (Tagesdosis 20 mg), nach weiteren zwei Wochen 2mal täglich 15 mg Wirkstoff (morgens und abends) oder 3mal täglich 10 mg (morgens, mittags und abends) (Tagesdosis 30 mg). Die Tagesdosis wird stufenweise in etwa zweiwöchigem Abstand um jeweils 10 mg Wirkstoff erhöht, bis die therapeutisch erforderliche Erhaltungsdosis erreicht ist, wobei die Dosierung generell individuell angepasst werden sollte. Die Erhaltungsdosis liegt im Allgemeinen bei etwa 60 mg Wirkstoff/Tag, verteilt auf je 20 mg morgens, mittags und abends. Bei einigen Patienten können auch Dosen bis zu 120 mg Wirkstoff/Tag erforderlich sein, verteilt auf je 40 mg morgens, mittags und abends.

Für die niedrigeren Dosierungen und die schrittweise Dosiserhöhung sollten Cri-par^® 5 Kapseln mit je 5 mg Wirkstoff angewendet werden; für höhere Dosierungen und die Fortsetzung der Behandlung werden Cripar® 20 Tabletten mit je 20 mg Wirkstoff empfohlen.

Eine Dosisverringerung von Levodopa sollte stufenweise vorgenommen werden bis zum Erreichen der optimalen therapeutischen Wirkung.

Mit einer Nieren- oder Leberinsuffizienz kann ein Anstieg der Plasmaspiegel verbunden sein. Daher sollte die schrittweise Dosiserhöhung bei diesen Patienten mit besonderer Vorsicht erfolgen.

Die jeweilige Tagesdosis sollte gleichmäßig aufgeteilt morgens und abends (niedrige Tagesdosis) bzw. morgens, mittags und abends (höhere Tagesdosis) eingenommen werden.

Die Kapseln oder Tabletten werden un-zerkaut zu den Mahlzeiten oder kurz danach mit ausreichend (z.B. ein Glas) Wasser eingenommen.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt. Üblicherweise wird Cripar® langfristig über mehrere Wochen und Monate, zum Teil sogar Jahre, eingenommen.

4.3 Gegenanzeigen

Cripar® darf nicht angewendet werden bei:

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, anderen Mutterkornalkaloiden bzw. einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

-    Bei Langzeitbehandlung: Echokardio-graphischer Nachweis einer Herzklappenerkrankung vor der Behandlung.

Cripar® darf nicht bei bestätigter oder

vermuteter Schwangerschaft und in der

Stillzeit angewendet werden.

_Cripar® 20

Cripar^® darf ebenfalls nicht im Kindesalter angewendet werden. Wegen möglicher Wechselwirkungen (Wirkungspotenzierung) ist die gleichzeitige Einnahme von anderen Mutterkornalkaloiden kontraindiziert (s. a. Punkt 7). Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Leberinsuffizienz, nicht körperlich begründbaren Psychosen sowie bestehender Hypotonie oder bei gleichzeitiger Behandlung mit Antihypertensiva.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei mit Dihydroergocryptin behandelten Patienten, vor allem unter langfristiger und hochdosierter Therapie, wurde gelegentlich über Pleura- und Perikardergüsse sowie Pleura- und Lungenfibrose und konstriktive Perikarditis berichtet. Patienten mit ungeklärten pleuropulmonalen Erkrankungen müssen gründlich untersucht werden, und es ist ein Abbruch der Di-hydroergocryptin-Therapie zu erwägen.

Insbesondere unter einer langfristigen und hochdosierten Therapie wurde in seltenen Fällen über eine Retroperitonealfibrose berichtet. Um die Erkennung der Retroperitonealfibrose in einem frühen reversiblen Stadium sicherzustellen, wird empfohlen, deren Manifestationen (z.B. Rückenschmerzen, Ödeme an den unteren Extremitäten, Nierenfunktionseinschränkung) in dieser Patientengruppe zu überwachen. Die Dihydroergocryptin-Therapie muss abgesetzt werden, wenn fibrotische Veränderungen im Retroperitoneum diagnostiziert oder vermutet werden.

Über Spielsucht / pathologisches Spielen, Libidosteigerung und Hypersexualität wurde bei Patienten, die Dopamin-Agonisten einschließlich Dihydroergocriptin zur Behandlung der Parkinson-Erkrankung angewendet haben, berichtet.

Während einer Langzeittherapie (> 6 Monate) mit Dosen über 60 mg Wirkstoff/Tag wird empfohlen, die Leberfunktion in bestimmten Abständen zu kontrollieren.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Cripar® nicht einnehmen.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Eine Pharmakokinetik-Studie bei Parkinson-Patienten zeigte keinen klinisch relevanten Einfluss von Cripar^® auf die Kinetik von Levodopa. Bei gleichzeitiger Anwendung von Levodopa kann es zu häufigerem Auftreten von Magenschmerzen, niedrigem Blutdruck und Kopfschmerzen kommen; beobachtet wurde auch die Bildung von Ödemen. Eine Dosisanpassung von Digoxin ist nicht erforderlich. Cripar® zeigte in einer Pharmakokinetik-Studie keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Kinetik von Digoxin.

Cripar^® soll bei gleichzeitiger Therapie mit anderen Mutterkornalkaloiden nicht verordnet werden (Gefahr von additiven Effekten; Ergotismus).

Die Wirkung von Antihypotonika kann abgeschwächt werden, während möglicherweise die von Antihypertonika verstärkt werden kann. Die gleichzeitige Einnahme von Nitropräparaten kann gegebenenfalls die Nebenwirkungen von Cripar® verstärken.

Eine potenzierende Wirkung von Cripar^® mit Medikamenten, die auf die Psyche wirken, kann nicht ausgeschlossen werden.

a-Dihydroergocryptinmethansulfonat kann die Thrombozytenaggregation beeinträchtigen und die Blutviskosität vermindern. Bei Patienten, die gleichzeitig die Blutgerinnung beeinflussende Arzneimittel erhalten, sollten häufigere Kontrollen der Gerinnungsparameter vorgenommen werden.

Wechselwirkungen mit Alkohol wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Einnahme von Alkohol kann die Verträglichkeit von Cripar® verschlechtern.

a-Dihydroergocryptinmethansulfonat wird in erster Linie durch das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP3A4 metabolisiert. Eine Pharmakokinetik-Studie an Gesunden zeigte, dass bei gleichzeitiger Gabe von Erythromycin die Plasmakonzentrationen an Dihydroergocryptin und seiner Metaboliten deutlich erhöht waren. Daraus ergibt sich ein potentielles Risiko für Nebenwirkungen. Daher muss bei gleichzeitiger Verabreichung mit Arzneimitteln, die CYP3A4 hemmen, gegebenenfalls die Dosis von Cripar® angepasst werden. Dies gilt auch, wenn diese Arzneimittel wieder abgesetzt werden. Makrolidantibiotika (z.B. Erythromycin) sollten auf Grund der Ausprägung des Effektes nicht zusammen mit Cripar® gegeben werden.

4.6    Schwangerschaft und Stillzeit

Cripar® ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.

4.7    Auswirkungen auf die Vekehrstüchtig-keit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Möglicherweise treten Nebenwirkungen wie z.B. Kreislaufbeschwerden, Schwindel, Kopfschmerzen, Tagesmüdigkeit oder Verwirrtheitszustände auf, wodurch das Seh- und Reaktionsvermögen sowie die Urteilskraft vermindert werden. Cripar® kann deshalb auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen soweit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol oder anderen zentralwirksamen Medikamenten.

Daher sollten das Führen von Kraftfahrzeugen, die Bedienung von elektrischen oder motorgetriebenen Werkzeugen und Maschinen oder sonstige gefahrvolle Tätigkeiten zumindest während der ersten Tage der Behandlung unterbleiben.

Da Cripar® auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch sehr selten Tagesmüdigkeit verursachen kann, müssen Patienten darauf hingewiesen werden, im Straßenverkehr, beim Bedienen von Maschinen sowie bei Arbeiten ohne sicheren Halt besonders vorsichtig zu sein. Patienten, bei denen Tagesmüdigkeit aufgetreten ist, sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, durch die sie selbst oder andere dem Risiko schwerwiegender Verletzungen ausgesetzt sein könnten. In derartigen Fällen sollte eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Therapie erwogen werden.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1 /1.000 bis < 1 /100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

In den klinischen Prüfungen traten insbesondere während der ersten Tage der Behandlung mit Cripar® folgende Nebenwirkungen auf:

Erkrankungen des Magen-Darmtraktes: Sehr häufig: Übelkeit und Magenschmerzen.

Häufig: Erbrechen, Sodbrennen bzw. Magenkrämpfe

Gelegentlich: Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Obstipation (Verstopfung)

Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems: Häufig: Blutdruckerniedrigung um bis zu 5 mm Hg, orthostatische Kreislaufbeschwerden, Tachykardie Gelegentlich: Herzbeklemmung Sehr selten: Herzklappenveränderungen (einschließlich Regurgitation) und damit verbundene Erkrankungen (Perikarditis und Perikarderguss).

Erkrankungen des Nervensystems/Psyche: Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, depressive Verstimmung, Schlaflosigkeit, Unruhe

Gelegentlich: Rast- bzw. Ruhelosigkeit, Angst, Gefühllosigkeit, Kribbeln und Kältegefühl in Armen und Beinen, Verwirrtheitszustände, Alpträume, Halluzinationen, Tinnitus (Ohrensausen), Agitiertheit Sehr selten: Müdigkeit

Erkrankungen des Haut- und Unterhautzellgewebes:

Häufig: Exantheme

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Gelegentlich: Bewegungsstörungen, Muskelkrämpfe

Sonstiges:

Häufig: Schwächegefühl, Ödeme, Gewichtsveränderung, trockener Mund Gelegentlich: Gefühl der verstopften Nase, Libidoverlust, Hyperhidrosis (übermäßige Schweißabsonderung), Zittern

_Cripar® 20

Es wurde berichtet, dass Patienten, die Dopamin-Agonisten insbesondere in hohen Dosierungen, zur Behandlung des Morbus Parkinson angewendet haben, Zeichen von Spielsucht / pathologischem Spielen, Libidosteigerung und Hypersexualität zeigten, die allgemein bei Dosisreduzierung oder mit Beendigung der Behandlung zurückgingen.

Während einer Langzeitbehandlung mit Medikamenten, die sich in der Struktur von Mutterkorn-Alkaloiden ableiten, wurden in Einzelfällen Pleuraergüsse und pleuro-pulmonale Fibrosen beobachtet. Ein Zusammenhang zwischen a-Dihydroergo-cryptin und einem derartigen Befund ist nicht gesichert. Patienten mit unklaren pleuropulmonalen Symptomen (Dyspnoe, Reizhusten) sollten sorgfältig überwacht werden.

Die oben aufgeführten Nebenwirkungen traten überwiegend dosisabhängig auf; sie waren reversibel und ließen sich durch Reduktion der Dosis verringern.

4.9 Überdosierung

Über eine Überdosierung wurde bislang nicht berichtet. Individuell unterschiedlich können die unter Nebenwirkungen aufgeführten Symptome verstärkt auftreten, sowie Sehstörungen, Angstgefühl, Erregungszustände, Verwirrtheit, Krämpfe, Brady- oder Tachykardie bis hin zum Kreislaufkollaps. Je nach Ausgangslage des Gefäßsystems sind auch Gefäßspasmen mit Blutdrucksteigerung und nachfolgendem Kältegefühl, Parästhesien sowie Schmerzen in den Extremitäten möglich.

Aufgrund der schnellen Resorption des Wirkstoffs sollten umgehend neben adsorbierenden Maßnahmen (z.B. Aktivkohle) auch solche zu einer raschen Elimination aus dem Körper getroffen werden (Erbrechen induzieren und/oder Gabe von Laxantien). Als Gegenmittel können auch Dopaminantagonisten, wie z.B. Sulpirid oder Metoclopramid, parenteral verabreicht werden.

Zur Behandlung der symptomatischen Hypotension sind indirekte Sympathomimetika, gegebenenfalls auch direkte a-Sympathomimetika und Angiotensin, zu empfehlen. Im Falle von Gefäßspasmen sind gefäßerweiternde Mittel (CalciumAntagonisten, Nitroverbindungen, Papaverin, Theophyllin) angezeigt.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Dopaminagonist, Parkinsonpräparat

ATC-Code: N04BC03

Cripar® enthält als Wirkstoff das hydrierte Mutterkornalkaloid a-Dihydroergocryptin-methansulfonat, das eine hohe Affinität zu Dopamin-Rezeptoren besitzt. a-Dihydro-ergocryptinmethansulfonat wirkt selektiv agonistisch auf D₂-Rezeptoren und ist ein

partieller Di-Rezeptoragonist, ohne in-vivo eine Aktivität auf serotoninerge oder adre-nerge Rezeptoren zu besitzen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Der Wirkstoff a-Dihydroergocryptinme-thansulfonat wird nach oraler Applikation von Cripar® rasch resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden bereits nach 1 Stunde erreicht. Die Proteinbindung liegt zwischen 45 - 64%. Die Eliminationshalbwertszeit aus dem Plasma liegt zwischen 9,9 und 15 Stunden. Ein stea-dy-state wird bei 2mal täglicher Applikation von Cripar® nach 3 Tagen erreicht. Eine Kumulation oder Interaktion mit Levodopa wurde in den klinischen Studien nicht beobachtet. Der Wirkstoff vermag die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden und reichert sich in therapeutischen Konzentrationen im Gehirn an.

Die mittleren Plasmakonzentrationen von a-Dihydroergocryptin bei je 12 männlichen und weiblichen Probanden nach einmaliger Verabreichung einer Tablette Cripar® 20 (20 mg a-Dihydroergocryptinmethan-sulfonat) sind aus der Plasmakonzentration-Zeitkurve ersichtlich (siehe Abbildung).

Die pharmakokinetischen Parameter aus dieser 1993 durchgeführten Studie können der nachfolgenden Tabelle entnommen werden. Angegeben sind jeweils die Mittelwerte (n = 24) mit ihren Standardabweichungen.

Dosis Wirkstoff oral (mg) 20 tmax [h]    1,62 ± 0,30

cmax [ng/l]    406,2 ± 164,2

AUCn^ [ng x h/l]    3878,5 ± 1238,4

t1/2 el [h]    16,07 ± 3,20

Eine 1994 durchgeführte in-vitro Studie mit radioaktiv markiertem a-Dihydroergo-cryptinmethansulfonat zeigte, dass 94% -97% der applizierten Dosis mit einer Rate von 4,5 ng/min/mg Protein durch Leber-mikrosomen metabolisiert wurde, wobei 93% auf 2 von 8 Metaboliten entfielen. Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem a-Dihydroergocryptinmethan-sulfonat an 6 Probanden erfolgte die Ausscheidung über eine Sammelperiode von 168 Stunden überwiegend fäkal (82,8 ± 6,4%) und nur zu einem geringen Prozentsatz (3,0 ± 0,65%) renal (Studie von 1994).

Die absolute Bioverfügbarkeit von a-Dihy-droergocryptinmethansulfonat nach oraler Verabreichung von Cripar® 5 Hartkapseln liegt bei etwa 2,4%. Cripar® 5 (Hartkapseln) und Cripar® 20 (Tabletten) sind bei gleicher Dosierung bioäquivalent und können - unter Berücksichtigung einer Dosierungsanpassung - gegeneinander ausgetauscht werden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a)    Akute Toxizität

Die LD50 von a-Dihydroergocryptin-methansulfonat lag nach oraler Gabe bei der Ratte über 5000 mg/kg KG und bei der Maus bei 4384 mg/kg KG. Nach i.v.-Applikation wurde eine LD₅₀ von 50,7 mg/kg (Ratte) und 193,2 mg/kg (Maus) ermittelt.

Folgende Intoxikationssymptome traten auf: Ptosis, Tremor, periphere Vasodilatation, tonisch-klonische Krämpfe und Cyanosis.

b)    Subchronische/chronische Toxizität Subchronische (4 Wochen) und chronische Toxizitätsstudien (52 Wochen) wurden an Ratten und Affen durchgeführt. Nach Dosen, die ein Vielfaches der therapeutischen Dosis am Menschen betragen, traten Plasmaspiegelanstiege der Leberenzyme sowie von Glukose und Harnstoff auf. Histologisch wurden Veränderungen der Leber sowie Ulcera der Magenschleimhaut beobachtet.

c)    Mutagenes und kanzerogenes Potential Eine umfangreiche Mutagenitätsprüfung mit in-vitro- und in-vivo-Untersuchungen verliefen negativ. Langzeituntersuchungen zur Kanzerogenität wurden mit a-Dihydroergocryptinmethansulfonat nicht durchgeführt.

d)    Reproduktionstoxizität

Weder bei der Ratte noch beim Kaninchen bewirkte a-Dihydroergocryptinmethansul-fonat, das während der Organogenese verabreicht wurde, fetale Anomalien.

Fertilitätsstudien an Ratten zeigten keine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit nach Dosen bis zu 6 mg/kg/Tag. Bei Verabreichung während der Peri- und Postnatalentwicklung konnte kein Effekt im mater-nal nicht toxischen Bereich festgestellt werden.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Cripar® 5

Mikrokristalline Cellulose, Eisen(III)-oxid (E 172), Erythrosin (E 127), Gelatine, Indigocarmin (E 132), Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Maisstärke, Natriumdodecylsulfat, Titandioxid (E 171).

Cripar® 20

Mikrokristalline Cellulose, Croscarmello-se-Na, Lactose-Monohydrat, Magnesium-stearat (Ph. Eur.), Povidon.

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