1. Bezeichnung der Arzneimittel

Cripar® 5

Cripar® 20

Wirkstoff: a-Dihydroergocryptin­methan­sulfonat

2. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

3. Zusammensetzung der Arzneimittel

3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Dopaminagonist, Parkinsonpräparat

3.2 Bestandteile nach der Art und arz­neilich wirksame Bestand­teile nach Art und Menge

-arzneilich wirksamer Be­standteil

Cripar® 5

1 Kapsel enthält

5 mg a-Dihydroergocryptinme­thansul­fonat

Cripar® 20

1 Tablette enthält

20 mg a-Dihydroergocryptinme­thansul­fonat

-sonstige Bestandteile

Cripar® 5

Mikrokristalline Cellulose, Ei­senoxid (E 172), Erythrosin (E 127), Gelatine, Indi­gocarmin (E 132), Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Mais­stär­ke, Natri­umdodecylsulfat, Titandio­xid (E 171)

Cripar® 20

Mikrokristalline Cellulose, Croscarmel­lose-Na, Lactose-Monohydrat, Magnesi­umstearat, Po-vidon

4. Anwendungsgebiete

Zur Behandlung der Schüttel­lähmung (idiopathischer Morbus Parkinson) bei Patienten ohne Fluktuationen im Krankheitsbild als Monotherapie oder in Kombination mit Le­vodopa

5. Gegenanzeigen

Cripar® darf nicht bei bestätigter oder vermuteter Schwangerschaft und in der Stillzeit angewendet wer­den, bei Über­empfindlichkeit ge­genüber dem Wirk­stoff, an-deren Mutterkornal­kaloiden, sonstigen Be­standteilen der Arzneimittel sowie im Kin­desalter. Wegen möglicher Wech­sel­wirkungen (Wirkungspotenzierung) ist die gleich­zeitige Einnahme von an­de­ren Mutter­kornalkaloiden kon­traindi­ziert (s. a. Punkt 7). Be­sondere Vorsicht ist gebo­ten bei Patienten mit Leberinsuffizienz, nicht kör­perlich begründbaren Psychosen so­wie be­stehender Hypotonie oder bei gleich­zeitiger Behandlung mit Antihy­perten­siva.

6. Nebenwirkungen

In den klinischen Prüfungen tra­ten ins­besondere während der ersten Tage der Behandlung mit Cripar® folgende Nebenwirkun­gen auf:

Sehr häufig (über ca. 10 %):

Übelkeit und Magenschmerzen.

Häufig (ca. 1-10 %):

Schwächegefühl, Kopfschmerzen, Schwindel, Erbrechen, Sodbren­nen bzw. Magenkrämpfe, Blut­druckernie­d­rigung um bis zu 5 mm Hg, orthostati­sche Kreislauf­beschwerden, Ta­chy­kardie, Un­ruhe, Ödeme, de­pressive Ver­stimmung, Schlaflosigkeit, Exantheme, Ge­wichtsver­änderung und trocke­ner Mund.

Gelegentlich (weniger als 1 %):

Unwohlsein, Rast- bzw. Ruhelo­sigkeit, Angst, Gefühllosigkeit, Kribbeln und Kältegefühl in Ar­men und Beinen, Ge­fühl der ver­stopften Nase, Libidover­lust, Bewegungsstörungen, Verwirrt­heitszustände, Muskelkrämpfe, Hyper­hidrosis (übermäßige Schweißabsonde­rung), Zittern, Appetitlosigkeit, Agitiertheit, Tinnitus (Ohrensausen), Herzbe­klem­mung, Obstipation (Verstopfung), Alp­träume, Hallu­zinationen.

_{Die oben aufgeführten Nebenwir­kungen traten} überwiegend do­sisabhän­gig auf; sie waren rever­sibel und lie­ßen sich durch Re­duktion der Dosis ver­ringern.

Während einer Langzeitbehandlung mit Medikamenten, die sich in ihrer Struktur von Mutterkorn-Alkaloiden ableiten, wurden sehr selten Pleuraergüsse und pleuropulmonale Fibrosen beobachtet. Ein Zusammenhang zwischen -Dihydroergocryptinmethansulfonat und einem derartigen Befund ist nicht gesichert. Patienten mit unklaren pleuropulmonalen Symptomen (Dyspnoe, Reizhusten) sollten sorgfältig überwacht werden.

Hinweise auf das Reaktionsver­halten beim Führen von Kraft­fahrzeugen und dem Bedienen von Maschinen siehe Punkt 14.

7. Wechselwirkungen mit an­deren Mit­teln

Eine Pharmakokinetik-Studie bei Parkinson-Patienten zeigte keinen klinisch relevanten Einfluss von -Dihydroergocryptinmethansulfonat auf die Kinetik von Levodopa. Bei gleich­zeitiger Anwendung von Levo­dopa kann es zu häufigerem Auftreten von Magenschmerzen, niedrigem Blutdruck und Kopf­schmerzen kom­men; beobachtet wurde auch die Bil­dung von Ödemen. Cripar® soll bei Thera­pie mit anderen Mutterkornalka­loiden nicht verordnet werden (Gefahr von additiven Effekten; Ergotismus). Die Wir­kung von Antihypotonika kann ab­ge­schwächt werden, während mög­li­cherweise die von Antihypertonika verstärkt werden kann. Die gleichzeitige Einnahme von Nitropräparaten kann gegebenenfalls die Wirkung von Cripar® verstärken.

Eine potenzierende Wirkung von Cri­par mit Medikamenten, die auf die Psyche wirken, kann nicht ausgeschlossen werden.

Da Cripar® die Thrombozytenaggregation hemmt und die Blutviskosität verringert, sollten bei entsprechend prädisponierten Patienten häufigere Kontrollen der Blutgerinnungsparameter vorgenommen werden.

-Dihydroergocryptinmethansulfonat wird in erster Linie durch das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP3A4 metabolisiert. Eine Pharmakokinetik-Studie an Gesunden zeigte, daß bei gleichzeitiger Gabe von Erythromycin die Plasmakonzentrationen an Dihydroergocryptin und seinen Metaboliten deutlich erhöht waren. Daraus ergibt sich ein potentielles Risiko für Nebenwirkungen. Daher muß bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die CYP 3A4 hemmen, gegebenenfalls die Dosis von Cripar angepaßt werden. Dies gilt auch, wenn diese Arzneimittel wieder abgesetzt werden. Makrolidantibiotika (z. B. Erythromycin) sollten auf Grund der Ausprägung des Effektes nicht zusammen mit Cripar gegeben werden. Eine Dosisanpassung von Digoxin ist nicht erforderlich, -Dihydroergocryptinmethansulfonat zeigte in einer Pharmakokinetik-Studie keinen klinisch relevanten Einfluß auf die Kinetik von Digoxin.

Wechselwirkungen mit Alkohol wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Ein­nahme von Al­kohol kann die Verträglichkeit von Cripar® ver­schlech­tern.

8. Warnhinweise

keine

9. Wichtigste Inkompatibilitäten

bisher keine bekannt

10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Cripar 5 (Kapseln mit je 5 mg Wirkstoff) ist besonders für die Aufdosierung geeignet; Cripar 20 (viertelbare Tabletten mit je 20 mg Wirkstoff) wird für höhere Dosierungen und die Fortsetzung der Behandlung angewendet.

Folgendes Dosierungsschema wird für die Monotherapie empfohlen:

Es wird eine Anfangsdosis von 2mal täglich 5 mg Wirkstoff morgens und abends eingenommen (Tagesdosis 10 mg). Nach 2 Wochen werden 2mal täglich je 10 mg Wirkstoff morgens und abends eingenommen (Tagesdosis 20 mg), nach weiteren 2 Wochen werden 2mal täglich je 20 mg morgens und abends eingenommen (Tagesdosis 40 mg). Die Tagesdosis wird stufenweise in etwa zweiwöchigem Abstand um jeweils 20 mg Wirkstoff erhöht, bis die therapeutisch erforderliche Erhaltungsdosis erreicht ist, wobei die Dosierung generell individuell angepaßt werden sollte. Die Erhaltungsdosis kann in der Monotherapie bei 30-120 mg Wirkstoff/Tag liegen.

Folgendes Dosierungsschema wird für die Kombinationstherapie mit Levodopa empfohlen:

Es wird eine Anfangsdosis von 2mal täglich je 5 mg Wirkstoff morgens und abends eingenom­men (Tagesdosis 10 mg). Nach 2 Wochen werden 2mal täglich 10mg Wirkstoff morgens und abends eingenom­men (Tagesdosis 20 mg), nach weiteren 2 Wochen 2mal täglich 15 mg Wirkstoff morgens und abends oder 3mal täglich 10 mg morgens, mittags und abends eingenommen (Tagesdosis 30 mg). Die Tagesdo­sis wird stufenweise in etwa zweiwöchi­gem Abstand um jeweils 10 mg Wirk­stoff er­höht, bis die therapeu­tisch erforderli­che Erhaltungsdo­sis er­reicht ist, wobei die Dosierung generell individu­ell an­gepaßt werden sollte. Die Erhaltungs­dosis liegt im allge­meinen bei etwa 60 mg Wirkstoff/Tag, verteilt auf je 20 mg mor­gens, mittags und abends. Bei einigen Patienten können auch Dosen bis zu 120 mg Wirkstoff/Tag erforderlich sein, verteilt auf je 40 mg mor­gens, mittags und abends.

Für die niedrigeren Dosierungen und die schrittweise Dosiserhöhung sollten Cripar 5, Kapseln mit je 5 mg Wirkstoff, angewendet werden; für höhere Dosierungen und die Fortsetzung der Behandlung werden Cripar 20, Tabletten mit je 20 mg Wirkstoff empfohlen. Eine Dosis­verringerung von Le­vodopa sollte stufenweise vorgenommen wer­den bis zum Erreichen der op­timalen therapeutischen Wir­kung.

Mit einer Nieren- oder Leberinsuffizienz kann ein Anstieg der Plasmaspiegel verbunden sein. Daher sollte die schrittweise Dosiserhöhung bei diesen Patienten mit besonderer Vorsicht erfolgen.

11. Art und Dauer der Anwendung

Die jeweilige Tagesdosis sollte gleich­mäßig aufgeteilt morgens und abends (niedrige Tagesdosis) bzw. morgens, mittags und abends (höhere Ta­ges­dosis) eingenommen werden.

Die Kapseln oder Tabletten wer­den unzerkaut zu den Mahlzei­ten oder kurz danach mit etwas Flüssigkeit (z. B. ein Glas Wasser) einge­nommen.

Über die Dauer der Anwendung ent­scheidet der behandelnde Arzt. Übli­cherweise wird Cripar® langfristig über mehrere Wochen und Monate, zum Teil sogar Jahre, eingenom­men.

12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

Über eine Überdosierung wurde bis­lang nicht berichtet. Individu­ell unter­schiedlich können die unter Nebenwir­kungen aufgeführten und andere Symptome ver­stärkt auf­treten, wie Sehstörungen, Angstge­fühl, Erre­gungszustände, Ver­wirrtheit, Krämpfe, Brady- oder Tachykar­die bis hin zum Kreislaufkollaps. Je nach Aus­gangslage des Gefäß­systems sind auch Gefäßspasmen mit Blutdruckstei­gerung und nachfolgendem Kältege­fühl, Par­ästhesien sowie Schmerzen in den Extremitäten möglich.

Aufgrund der schnellen Resorp­tion des Wirkstoffs sollten umge­hend neben adsorbierenden Maßnahmen (z. B. Ak­tivkohle) auch solche zu einer ra­schen Elimination aus dem Körper ge­troffen werden (Erbrechen induzieren und/oder Gabe von Laxantien). Als Ge­genmittel können auch Do­paminanta­go­nisten, wie z. B. Sulpirid oder Me­toclopramid, parenteral verab­reicht werden.

Zur Behandlung der symptomati­schen Hypo­tension sind indirekte Sympa­thomimetika, gege­benenfalls auch di­rekte a-Sym­pa­tho­mi­me­ti­ka und Angiotensin, zu empf­ehlen. Im Falle von Gefäß­spasmen sind ge­fäßerweiternde Mit­tel (Calcium-Ant­agonisten, Ni­troverbin­dungen, Papa­­verin, Theo­phyl­lin) angezeigt.

13. Pharmakologische und toxikolo­gi­sche Eigenschaften, Pharmakokine­tik und Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Ver­wendung erforderlich sind

13.1 Pharmakologische Eigenschaf­ten

Cripar® enthält als Wirkstoff das hy­drierte Mutterkornalkaloid a-Dihydroer­gocryp­tin­me­than­­sulfonat, das eine hohe Affi­nität zu Dopamin-Rezeptoren besitzt. a-Dihydroergo­cryptin­methansul­fonat wirkt se­lektiv agonistisch auf D2-Re­zeptoren und ist ein par­tiel­ler D1-Rezep­toragonist, ohne in-vivo eine Aktivität auf serotoninerge oder ad­r­energe Rezeptoren zu besitzen.

13.2 Toxikologische Eigenschaften

a) Akute Toxizität

Die LD₅₀ von a-Dihydroergocryptin­me­than­sulfonat lag nach oraler Gabe bei der Ratte über 5000 mg/kg KG und bei der Maus bei 4384 mg/kg KG. Nach i.v. Applikation wurde eine LD₅₀ von 50,7 mg/kg (Ratte) und 193,2 mg/kg (Maus) ermittelt.

Folgende Intoxikationssymptome traten auf:

Ptosis, Tremor, periphere Vasodila­ta­tion, tonisch-klonische Krämpfe und Cyano­sis.

b) Subchronische/Chronische Toxizi­tät

Subchronische (4 Wochen) und chro­nische Toxizitätsstudien (52 Wochen) wur­den an Ratten und Affen durchgeführt. Nach Dosen, die ein Vielfaches der thera­peuti­schen Dosis am Menschen betra­gen, traten Plas­ma­spie­gelanstiege der Leberenzyme sowie von Glu­kose und Harnstoff auf. Histolo­gisch wurden Ver­änderungen der Leber so­wie Ulcera der Magen­schleimhaut beobachtet.

c) Mutagenes und kanzerogenes Potential

Eine umfangreiche Mutagenitäts­prü­fung mit in-vitro und in-vivo Untersu­chun­gen verlief negativ. Langzeitun­tersuchungen zur Kanzero­­genität wurden mit a-Dihydroer­gocryptinmethansulfonat nicht durch­geführt.

d) Reproduktionstoxizität

Weder bei der Ratte noch beim Ka­nin­chen bewirkte a-Dihydroergocryptin­me­than­sulfonat, das während der Or­ganogenese verabreicht wurde, fetale Anomalien.

Fertilitätsstudien an Ratten zeig­ten keine Beeinträchtigung der Fruchtbar­keit in Do­sen bis zu 6 mg/kg/Tag. Bei Verabrei­chung während der Peri- und Postnatalent­wicklung konnte kein Effekt im maternal nicht toxischen Bereich festgestellt werden.

13.3 Pharmakokinetik

D er Wirkstoff a-Dihydroergocryptin­me­than­sulfonat wird nach oraler Applika­tion von Cripar® rasch resorbiert. Ma­ximale Plasma­konzen­trationen werden be­reits nach 1 Stunde erreicht. Die Pro­teinbindung liegt zwischen 45-64 %. Die Eliminati­ons­halb­wertszeit aus dem Plasma liegt zwischen 9,9 und 15 Stun­den. Ein steady-state wird bei 2mal täg­licher Applikation von Cripar® nach 3 Tagen erreicht. Eine Kumu­lation oder Interaktion mit Levodopa wurde in den klinischen Studien nicht beobachtet. Der Wirk­­stoff vermag die Blut-Hirn-Schranke zu über­winden und reichert sich in thera­peutischen Konzentrationen im Gehirn an.

Die mittleren Plasmakonzentratio­nen von a-Dihydroergocryptin bei je 12 männlichen und weiblichen Proban­den nach ein­maliger Verabreichung einer Ta­blette Cripar® 20 (20 mg a-Di­hydroergocryptinmethan­sulfonat) sind aus der Plasmakon­zen­tration-Zeitkurve ersichtlich. (Siehe Abbildung.)

Die pharmakokinetischen Parame­ter aus dieser 1993 durchgeführten Studie können der nachfolgenden Tabelle entnommen werden. Ange­geben sind jeweils die Mittelwerte (n = 24) mit ihren Standardabwei­chungen.

Dosis Wirk­stoff oral [mg] 20

t_max [h] 1,62 ± 0.30

C_max [ng/l] 406,2 ± 164,2

AUC_n- [ng x h/l] 3878,5 ± 1238,4

t_½ el (h) 16,07 ± 3,20

Eine 1994 durchgeführte in-vitro Studie mit radioaktiv markiertem a-Dihydroer­gocryptin­methansulfonat zeigte, daß 94-97 % der applizierten Dosis mit ei­ner Rate von 4,5 ng/min/mg Protein durch Lebermi­krosomen metabolisiert wurde, wo­bei 93 % auf 2 von 8 Meta­boliten ent­fielen. Nach oraler Verabrei­chung von radioaktiv markiertem a-Di­hy­dro­ergo­cryptinmethansulfonat an 6 Probanden erfolgte die Ausschei­dung über eine Sammelperiode von 168 Stunden überwiegend fäkal (82,8 ± 6,4 %) und nur zu einem ge­ringen Prozentsatz (3,0 ± 0,65 %) renal (Studie von 1994).

13.4 Bioverfügbarkeit

Die absolute Bioverfügbarkeit von a-Dihydroergocryptinmethansulfonat nach oraler Verabreichung von Cripar® 5 Kapseln liegt bei etwa 2,4 %. Cripar® 5 (Kapseln) und Cripar® 20 (Tabletten) sind bei gleicher Dosie­rung bioäqui­va­lent und können un­ter Berücksichti­gung einer Dosie­rungsanpassung gegeneinander ausgetauscht wer­den.

14. Sonstige Hinweise

Während einer Langzeittherapie ( > 6 Monate) mit Dosen über 60 mg Wirk­stoff/Tag wird empfohlen, die Leber­funktion in be­stimmten Abständen zu kontrollie­ren. Mit einer Nieren- oder Leberinsuffizienz kann ein Anstieg der Plasmaspiegel verbunden sein.

Verkehrsreaktionshinweise

Möglicherweise treten Nebenwir­kun­gen wie z.B. Kreislaufbeschwer­den, Schwindel, Kopf­schmer­zen oder Ver­wirrtheits­zu­stände auf, wodurch das Seh- und Re­aktionsvermögen sowie die Urteilskraft vermin­dert wer­den. Cripar® kann deshalb auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen soweit verän­dern, daß die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedie­nen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in ver­stärk­tem Maße im Zusammen­wirken mit Al­kohol oder anderen zentralwirksamen Medika­menten. Daher sollte das Führen von Kraftfahrzeugen, die Bedienung von elektri­schen oder motorgetriebenen Werkzeugen oder Maschinen oder sonstige gefahrvolle Tätigkei­ten zumindest während der ersten Tage der Behandlung unterbleiben.

15. Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt für Cripar® 5 (Kapseln) und Cripar® 20 (Tabletten) jeweils 4 Jahre.

Die Arzneimittel sollen nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr ange­wendet werden (s. Faltschachtel/Blisteraufdruck).

16. Besondere Lager- und Aufbewah­rungs­hinweise

Keine

17. Darreichungsformen und Packungs­größen

Cripar® 5

Packungen mit 30 (N1) und 60 (N2) Kapseln

Klinikpackungen mit 300 Kapseln

Cripar® 20

Packung mit 30 (N1), 60 (N2) und 100 Ta­bletten (N3)

Klinikpackungen mit 300 Tabletten

18. Stand der Informationen

Januar 2003

19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeuti­schen Un­ter­nehmers

TAURUS PHARMA GmbH

Berner Str. 40 - 42

6

Art. Nr. NN001588

0437 Frankfurt

Telefon: 069/95000714

Telefax: 069/95000632

Mitvertrieb durch:

Hormosan-Pharma GmbH

Wilhelmshöher Str. 106

60389 Frankfurt

Telefon: 069/47873-0

Telefax: 069/4787316