Fachinformation

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Cromo-CT Inhalationslösung

Wirkstoff: Natriumcromoglicat (Ph.Eur.)

Cromo-CT Kapseln

Wirkstoff: Natriumcromoglicat (Ph.Eur.)

2. Verschreibungsstatus / Apothekenpflicht

Apothekenpflichtig

3. Zusammensetzung des Arzneimittels

3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Cromo-CT Inhalationslösung

Prophylaktisch wirksames Antiasthmatikum und Antiallergikum (Mastzellenstabilisator).

Cromo-CT Kapseln

Antiallergikum (Mastzellenstabilisator).

3.2 Bestandteile nach der Art und arzneilich wirksame

Bestandteile nach Art und Menge

- arzneilich wirksame Bestandteile

Cromo-CT Inhalationslösung

1 Ein-Dosis-Pipette mit 2 ml Lösung enthält

20 mg Natriumcromoglicat (Ph.Eur.).

Cromo-CT Kapseln

1 Kapsel enthält 100 mg Natriumcromoglicat (Ph.Eur.).

- andere Bestandteile

Cromo-CT Inhalationslösung

Wasser für Injektionszwecke.

Cromo-CT Kapseln

Siliciumdioxid, Farbstoffe E 171, E 172, Gelatine.

4. Anwendungsgebiete

Cromo-CT Inhalationslösung

Vorbeugende Behandlung asthmatischer Beschwerden:

Asthma bronchiale (allergische und nicht-allergische, endo-gene Asthmaformen, ausgelöst durch Belastung, Stress oder Infekt).

Cromo-CT Kapseln

Colitis ulcerosa und Proctitis ulcero-haemorrhagica, wenn ein allergisches Geschehen als Krankheitsursache anzunehmen ist, z. B. bei Atopikern mit erhöhtem Serum-IgE-Spiegel.

Nahrungsmittelallergie: Gastrointestinale Störungen (Erbrechen, Brechreiz, Durchfälle, Bauchschmerzen), Fälle von Ekzem, Urticaria, Quincke-Ödem, Hautjucken. Asthma und Rhinitis, bei denen Nahrungsmittelallergene die hauptsächlich auslösenden Faktoren darstellen.

5. Gegenanzeigen

Cromo-CT darf bei Überempfindlichkeit gegenüber Cromoglicinsäure (Natriumcromoglicat (Ph.Eur.)) oder einen der weiteren Bestandteile nicht angewendet werden.

Warnhinweis:

Auch schon bei Verdacht auf eine allergische Reaktionslage gegen Cromo-CT ist eine Reexposition unbedingt zu vermeiden.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit

Beim Menschen ist nach langjähriger Anwendung kein teratogener Effekt beobachtet worden (s. a. Ziffer 13 “Toxikologische Eigenschaften”). Dennoch sollte eine Therapie mit Cromo-CTim ersten Trimenon aus grundsätzlichen Erwägungen nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Dies gilt auch für den weiteren Verlauf der Schwangerschaft.

Natriumcromoglicat, der Wirkstoff von Cromo-CT,wird nur in äußerst geringen Mengen in die Muttermilch sezerniert. Ein Risiko für den gestillten Säugling besteht daher wahrscheinlich nicht, jedoch ist auch hier eine Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich.

Cromo-CT Inhalationslösung zusätzlich:

Beim Auftreten eosinophiler pneumonischer Infiltrate unter der Therapie mit Cromoglicinsäure sollte diese abgebrochen werden.

Hinweis:

Cromoglicinsäure gewährt, regelmäßig angewendet, Schutz vor

asthmatischen Beschwerden. Sie ist jedoch nicht zur Behandlung akuter Anfälle gedacht.

Cromo-CT Kapseln zusätzlich:

Der Einsatz von Cromo-CT Kapseln kann bei Säuglingen in den ersten beiden Lebensmonaten (Frühgeborenen entsprechend länger) zur Zeit noch nicht empfohlen werden.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit

Eine Therapie mit Natriumcromoglicat sollte in den ersten drei Monaten der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Beim Menschen ist bisher nach langjähriger Anwendung keine fruchtschädigende Wirkung beobachtet worden (siehe auch Punkt 13).

Natriumcromoglicat wird in äußerst geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden. Ein Risiko für den gestillten Säugling besteht daher wahrscheinlich nicht.

6. Nebenwirkungen

Cromo-CT Inhalationslösung

Nach Inhalation kann es zu einer mit Husten einhergehenden Irritation des Rachens und der Trachea kommen, die in Einzelfällen zu einer Reflexbronchokonstriktion führen kann. In sehr seltenen Fällen kann der Bronchospasmus so ausgeprägt sein, dass die Therapie unterbrochen werden muss. Die Vorinhalation eines ß-Sympathomimetikums kann diesen unerwünschten Effekt weitgehend verhindern.

In etwa 2 % der Fälle wurden bei Asthmatikern unter einer Cromoglicinsäure-Therapie Dermatitis, Myositis sowie Gastroenteritis beobachtet. Diese Nebenwirkungen waren nicht gravierend und nach Absetzen der Cromoglicinsäure voll

reversibel.

In seltenen Fällen wurde über das Auftreten von Hautexanthemen berichtet.

In sehr seltenen Fällen wurde das Auftreten eosinophiler

Pneumonien beobachtet.

In Einzelfällen wurde über schwere generalisierte anaphylaktische Reaktionen mit Bronchospasmen im Zusammenhang mit einer Cromoglicinsäure-Therapie berichtet.

Weiterhin sind folgende unerwünschte Wirkungen in Einzel-fällen beschrieben worden, die zum Teil aus dem bekannten Nebenwirkungsspektrum von Cromoglicinsäure herausfallen:

Larynxödem, Heiserkeit, Angioödem, Schwindel, Brechreiz, Parotisschwellung, Gelenkschmerzen, Hämoptysen, Muskelschmerzen, periphere Neuritis, Arteriitis, Pericarditis, Dysurie und Nephrotoxizität.

Cromo-CT Kapseln

Übelkeit, Hautausschlag und Gelenkschmerzen sind vereinzelt beobachtet worden. Diese Beschwerden klangen nach Absetzen des Medikamentes spontan ab.

In Einzelfällen wurde über allergische Sofortreaktionen mit Flush, Urticaria und Quincke-Ödem und über schwere generalisierte anaphylaktische Reaktionen mit Bronchospasmen im Zusammenhang mit einer Cromoglicinsäure-Therapie berichtet.

7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Bisher sind keine Wechselwirkungen mit anderen Mitteln bekannt.

8. Warnhinweise

Auch schon bei Verdacht auf eine allergische Reaktionslage gegen Cromo-CTist eine Reexposition unbedingt zu vermeiden.

9. Wichtigste Inkompatibilitäten

keine bekannt

10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Cromo-CT Inhalationslösung

Erwachsene und Kinder ab 2 Jahren: 4-mal täglich je 1 Ein-Dosis-Behälter.

In der Asthmatherapie eignet sich Cromoglicinsäure nur zur Prophylaxe bzw. zur Dauertherapie, aber nicht zur Therapie akuter Asthmaanfälle.

Eine Kombination mit inhalativen ß-Sympathomimetika ist in vielen Fällen (insbesondere beim Anstrengungsasthma) von erheblichem therapeutischem Nutzen.

Eine Versuchsdosis sollte mindestens über 4 Wochen angewendet werden. Die volle Wirkung stellt sich im Allgemeinen nach 2‑4 Wochen ein. Ein schrittweises Absetzen über 1 Woche wird empfohlen.

Die Anwendung von 4 Einzeldosen je Tag hat sich in klinischen Langzeitstudien bei den verschiedenen Anwendungsgebieten als sinnvoll herausgestellt. Die angegebene Tagesdosis kann verdoppelt, die Applikationshäufigkeit bei Bedarf auf 8-mal täglich erhöht werden.

Nach Erreichen der therapeutischen Wirkung können die Dosie-rungsintervalle eventuell auf das zur Aufrechterhaltung der Symptomfreiheit erforderlichem Maß verlängert werden.

Cromo-CT Kapseln

Klinische Studien und therapeutische Erfahrungen haben gezeigt, dass die zum Erreichen eines protektiven Effekts erforderliche Dosis individuell unterschiedlich ist, vom Sensibilisierungsgrad des Patienten gegenüber den in Frage kommenden Allergenen und von der Stärke der Allergenexposition abhängt.

Erwachsene und Jugendliche:

Jeweils 1 - 2 Kapseln (entsprechend 100 - 200 mg Natriumcromoglicat) viermal täglich vor den Mahlzeiten. Für alle Indikationen kann die Dosis ab dem Alter von 15 Jahren auf maximal 2000 mg Wirkstoff pro Tag erhöht werden.

Kinder im Alter von 2 - 14 Jahren:

100 mg Natriumcromoglicat viermal täglich vor den Mahlzeiten. Die Dosis kann auf maximal 200 mg viermal täglich erhöht werden. Eine Tagesdosis von 40 mg Natriumcromoglicat/kg Körpergewicht sollte jedoch nicht überschritten werden.

Säuglinge und Kleinkinder zwischen zwei Monaten und zwei

Jahren:

20 - 40 mg Natriumcromoglicat/kg Körpergewicht täglich in gleich großen Einzeldosen. Hierbei muss der Inhalt einer Kapsel (100 mg Natriumcromoglicat) oder eines Beutels (100 bzw. 200 mg Natriumcromoglicat) gegebenenfalls auf mehrere Gaben verteilt werden. Nach Erreichen der therapeutischen Wirkung kann die Dosis auf das zur Aufrechterhaltung der Symptomfreiheit erforderliche Minimum reduziert werden.

Ein “Einschleichen” in die Therapie über eine Woche - mit Steigerung der Dosierung um ¼ der Enddosis alle zwei Tage - hat sich in einigen Fällen als sinnvoll erwiesen.

11. Art und Dauer der Anwendung

Art der Anwendung

Cromo-CT Inhalationslösung

Lösung inhalieren.

Zur Inhalation von Cromo-CT Inhalationslösungwerden spezielle Inhalationsgeräte verwendet: Ultraschallvernebler zur Inhalation der Lösung. Um einen optimalen Therapieeffekt zu erzielen, ist eine ausführliche Unterweisung des Patienten im Gebrauch dieser speziellen Geräte erforderlich. Hierzu bitte die Gebrauchsanweisung der Hersteller beachten!

Dauer der Anwendung

Cromo-CT Inhalationslösung

Die Anwendung von Cromoglicinsäure in der prophylaktischen Behandlung von Asthma erfolgt als Langzeittherapie.

Cromo-CT Kapseln

15 - 30 Minuten vor den Mahlzeiten einnehmen. Kapseln entweder unzerkaut mit etwas Wasser schlucken oder – bei Nahrungsmittelallergie besonders zu empfehlen – Kapselinhalt in 2 - 3 Esslöffeln heißem Wasser gelöst einnehmen.

Infolge seiner protektiven Wirkung muss Natriumcromoglicat regelmäßig und jeweils vor dem Allergenkontakt appliziert werden. Patienten, bei denen nur unter bestimmten Umständen (z. B. Mahlzeiten außer Haus) eine Exposition gegenüber nutritiven Allergenen wahrscheinlich ist, können auch durch eine einmalige Dosis vor den nahrungsmittelallergischen Symptomen geschützt werden.

12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

a) Symptome der Intoxikation

Beim Menschen sind Intoxikationen mit Natriumcromoglicat bisher nicht bekannt geworden. Falls Unverträglichkeiten auftreten sollten, verschwinden diese spontan nach Absetzen der Therapie.

b) Therapie von Intoxikationen

Ein Antidot ist nicht bekannt.

13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind

13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Untersuchungen am Tier und In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Cromoglicinsäure in der Lage ist, nach Antigen-Exposition die Degranulation sensibilisierter Mastzellen und damit die Freisetzung von Entzündungsmediatoren zu hemmen.

Bei den Mediatoren handelt es sich um biologische Effektormoleküle, die in den Zellen bereits präformiert vorliegen (z. B. Histamin, Kinine, eosinophiler chemotaktischer Faktor [ECF], neutrophiler chemotaktischer Faktor [NCF]), oder die auf Provokation hin aus Arachidonsäure-haltigen Membranstrukturen der Zellen neu synthetisiert werden (z.B. Prostaglandine, Leukotriene).

Diese mastzellenstabilisierende Wirkung wurde auch beim Menschen bei durch Antigen induziertem, IgE-vermitteltem Bronchospasmus und bei der allergischen Rhinitis gesehen.

Insbesondere mit Histamin wird die allergische Sofortreaktion in Verbindung gebracht. Prostaglandine und Leukotriene sind bei der Ausprägung der verzögerten Reaktion beteiligt. Durch die chemotaktischen Mediatoren ECF, NCF und LTB₄kommt es zu entzündlichen Spätreaktionen, die eng mit der bronchialen Hyperreagibilität in Verbindung stehen.

Cromoglicinsäure wirkt aber auch bei nicht primär immunologisch vermittelten Mechanismen wie z.B. Anstrengungsasthma und SO₂-induziertem Asthma.

Neben anderen postulierten Wirkungsmechanismen hat Cromoglicinsäure auch kalziumantagonistische Wirkungen. Es blockiert den mit dem IgE-Rezeptor gekoppelten Kalziumkanal und hemmt dadurch den über diesen Rezeptor vermittelten Einstrom von Kalzium in die Mastzellen und somit die Degranulation der Mastzelle. Cromoglicinsäure wird hierbei spezifisch an ein Cromoglicinsäure-Bindungsprotein gebunden, welches Teil des durch den IgE-Rezeptor kontrollierten Kalziumkanals ist.

Dieser Wirkungsmechanismus trifft für alle Schleimhäute (z.B. Bronchien, Nase, Augen, Darm) gleichermaßen zu.

13.2 Toxikologische Eigenschaften

a) Akute Toxizität

Die therapeutische Breite von Natriumcromoglicat ist sehr groß. Bei oraler Applikation konnte keine LD₅₀bestimmt werden. Rhesusaffen vertrugen Einzeldosen von bis zu 6000 mg/kg KG, Ratten und Mäuse von bis zu 8000 mg/kg KG ohne nennenswerte toxische Symptome. Nach parenteraler Gabe wurden bei Maus, Ratte, Meerschweinchen und Kaninchen LD₅₀-Werte zwischen 2000 und 4000 mg/kg KG ermittelt.

b) Chronische Toxizität

Die subakute und chronische Toxizität bei oraler und parenteraler Applikation wurde an Ratten und Primaten überprüft. Paviane erhielten über 6 Monate täglich bis zu 900 mg Natriumcromoglicat/kg KG oral, ohne dass Anzeichen einer substanzspezifischen Toxizität festgestellt wurden. In einer entsprechenden Studie mit Ratten wurde bei 300 und 1000 mg/kg KG/Tag eine teilweise Verhornung der Magenschleimhaut sowie eine Basalzellproliferation beobachtet. Beide Effekte erwiesen sich jedoch nach Behandlungsende als vollständig reversibel.

Die dreimonatige subkutane Applikation von täglich 75 mg/kg KG (dies entspricht bei einer Resorptionsrate von 2 % nach oraler Anwendung etwa der 300fachen Humandosis) führte bei Ratten zu Nierenschäden in Form einer Degeneration der proximalen Tubuli. 30 mg/kg/ KG/Tag über diesen Zeitraum bzw. 15 mg/kg KG/Tag über 18 Monate sowie eine entsprechende Studie an Pavianen über 1 Jahr mit einer Tagesdosis von bis zu 100 mg/kg KG ergaben keine substanzbezogenen pathologischen Befunde.

Bei Untersuchungen zur lokalen Verträglichkeit wurden auch bei sehr hohen Wirkstoffkonzentrationen (6000 mg/kg KG/Tag mittels Magensonde über 2 Wochen) an Ratten makroskopisch und mikroskopisch keine Anzeichen für einen irritativen Effekt von Natriumcromoglicat im Bereich des Magen-Darm-Trakts festgestellt.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Kanzerogenitätsstudien an Maus und Hamster (intraperitoneale Applikation) blieben ohne auffälligen Befund. In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen unter Verwendung der üblichen Testverfahren erbrachten keinen Hinweis auf mutagene Eigenschaften von Cromoglicinsäure.

d) Reproduktionstoxikologie

Reproduktionstoxikologische Studien an Kaninchen, Ratten und Mäusen ergaben keine Anhaltspunkte für einen teratogenen oder sonstigen embryotoxischen Effekt von Cromoglicinsäure. Die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten, der Graviditätsverlauf sowie die peri- und postnatale Entwicklung der Foeten blieben unbeeinflusst.

In einer Studie wurden in einem Zeitraum von 10 Jahren Kasuistiken von 296 schwangeren Frauen dokumentiert, die über die gesamte Zeit der Schwangerschaft mit Cromoglicinsäure behandelt wurden, wobei die empfohlene Dosis bei 2-3 Inhalationen von 20 mg Wirkstoff täglich lag. Vier der Neugeborenen wiesen auf: Ductus arteriosus persistens, Klumpfuß, Septumdefekt und Lippenspalte. Diese Zahl entspricht 1,35 % pränatal behandelten Neugeborenen und liegt damit unter dem Prozentsatz der zu erwartenden Missbildungen im Bevölkerungsdurchschnitt. Für eine endgültige Einschätzung des Risikos beim Menschen reicht jedoch die Anzahl der Fälle nicht aus.

13.3 Pharmakokinetik

Nach oraler Applikation werden bis zu 2 % des Wirkstoffs resorbiert und in unmetabolisierter Form mit einer biologischen Halbwertszeit von weniger als zwei Stunden zu etwa gleichen Teilen renal und biliär eliminiert.

Nach Inhalation von Cromoglicinsäure in Pulverform gelangen etwa 8 % des Wirkstoffs in die Atemwege und werden hier anscheinend vollständig resorbiert mit maximalen Plasmaspiegeln nach 15-20 Minuten.

Nach einer als Pulver inhalierten Einzeldosis Cromoglicinsäure von 20 mg wird z.B. im Schnitt eine Plasmakonzentration von 9 ng/ml innerhalb von 15 Minuten erreicht.

Die Plasmaproteinbindung liegt bei 63 - 76 %. Das Verteilungsvolumen beträgt 0,13 l/kg KG. Cromoglicinsäure ist wenig lipidlöslich und darum nicht in der Lage, die meisten biologischen Membranen, wie z.B. die Blut-Liquor-Schranke und Blut-Milch-Schranke, zu durchdringen.

Nach Inhalation von Cromoglicinsäure-Pulver ist die deponierte Wirkstoffmenge erheblich von der galenischen Formulierung, der Dosierung, dem Krankheitszustand des Patienten und der Inhalationstechnik abhängig. Mit zunehmender Bronchokonstriktion und Verschleimung nimmt die Absorption ab, auch besteht die Möglichkeit, dass kleinste Cromoglicinsäure-Partikel wieder ausgeatmet werden. Der Wirkstoff, der sich im Oropharynx niederschlägt, wird verschluckt und über den Gastrointestinaltrakt nur geringfügig resorbiert und zum größten Teil wieder ausgeschieden.

Eine Kumulation des Wirkstoffs in Geweben und Organen findet auch bei Langzeitanwendung nicht statt. Biologische Membranen, wie Blut-Liquor- und Blut-Milch-Schranke sind für ihn weitgehend undurchlässig.

Intravenös (langsam innerhalb von 30 Minuten) verabreichte Cromoglicinsäure wird rasch eliminiert (Halbwertszeit ca. 13,5 Minuten).

Nach pulmonaler Aufnahme kommt es zu protrahierten Plasmaspiegeln (“Halbwertszeit" ca. 60 - 90 Minuten).

Ein bestimmter kontinuierlicher Wirkstoffspiegel von Cromoglicinsäure im Blut ist für das Erreichen und Aufrechterhalten eines optimalen Therapieeffektes nicht erforderlich. Maßgebend für den therapeutischen Effekt von Cromoglicinsäure ist ausschließlich die nach lokaler Applikation am jeweiligen Erfolgsorgan erreichte Konzentration.

Eine Metabolisierung von Cromoglicinsäure ist bisher nicht nachgewiesen worden.

Die Elimination erfolgt zu etwa gleichen Teilen biliär und renal.

14. Sonstige Hinweise

Schwangerschaft/Stillzeit

Eine Therapie mit Cromoglicinsäure sollte in den ersten drei Monaten der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Beim Menschen ist bisher nach langjähriger Anwendung kein teratogener Effekt beobachtet worden (siehe Punkt 13).

Cromoglicinsäure wird in äußerst geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden. Ein Risiko für den gestillten Säugling besteht daher wahrscheinlich nicht.

Cromo-CT Inhalationslösung

Eine Kombination mit inhalativen ß-Sympathomimetika ist in vielen Fällen (insbesondere beim Anstrengungsasthma) von erheblichem therapeutischem Nutzen.

Cromo-CT Kapseln

Patienten, bei denen es bereits in der Vergangenheit nach Genuss von Nahrungsmitteln zu einem anaphylaktischen Schock gekommen ist, sollten auch während der Behandlung mit Natriumcromoglicat vorsichtshalber auf den Verzehr der betreffenden Nahrungsmittel verzichten.

15. Dauer der Haltbarkeit

Cromo-CT Inhalationslösung/Cromo-CT Kapseln

3 Jahre

16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

Cromo-CT Inhalationslösung

Vor Licht schützen.

Nicht über 25° C lagern.

Angebrochene Behältnisse sind zu vernichten.

Cromo-CT Kapseln

keine

17. Darreichungsformen und Packungsgrößen

Cromo-CT Inhalationslösung

Packung mit 50 Ein-Dosis-Behältnissen mit je 2 ml Lösung (N1)

Packung mit 100 Ein-Dosis-Behältnissen mit je 2 ml Lösung (N2)

Cromo-CT Kapseln

Packung mit 100 Kapseln (N3)

18. Stand der Information

Oktober 2004

19. Name oder Firma und Anschrift des
pharmazeutischen Unternehmers

CT-Arzneimittel GmbH

Lengeder Str. 42 a

13407 Berlin

Telefon: (0 30) 40 90 08-0

Telefax: (0 30) 40 90 08-21

www.ct-arzneimittel.de