Custodiol
Wortlaut der Gebrauchs- und Fachinformation
Gebrauchs- und Fachinformation
Custodiol® Lösung
Zusammensetzung
1000 ml Lösung enthalten:
Arzneilich wirksame Bestandteile:
0,8766 g Natriumchlorid 15,0 mmol
0,6710 g Kaliumchlorid 9,0 mmol
0,8132 g Magnesiumchlorid Hexahydrat 4,0 mmol
3,7733 g Histidinhydrochlorid-Monohydrat 18,0 mmol
27,9289 g Histidin 180,0 mmol
0,4085 g Tryptophan 2,0 mmol
5,4651 g Mannitol 30,0 mmol
0,0022 g Calciumchlorid x 2 H2O 0,015 mmol
0,1842 g Kalium-hydrogen-2-oxopentandioat 1,0 mmol
(Synonym: Kaliumhydrogen-2-ketoglutarat)
Sonstige Bestandteile:
Wasser für Injektionszwecke
Kaliumhydroxidlösung
Darreichungsform: Lösung zur Perfusion von Organen.
Packungsgrößen:
Flaschen zu 100 ml
Flaschen zu 500 ml
Flaschen zu 1000 ml
Beutel zu 1000 ml
Beutel zu 2000 ml
Beutel zu 5000 ml
Stoff- oder Indikationsgruppe oder Wirkungsweise
Elektrolyte/Aminosäuren. Zum Stillegen des Herzens über elektromechanische Entkopplung. Zur Organprotektion und Konservierung sowie Oberflächenkühlung von Herz und Nieren. Protektion des Venentransplantates.
Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller
Dr. Franz Köhler Chemie GmbH
Neue Bergstraße 3-7
64665 Alsbach-Hähnlein
Telefon: 06257 / 509-0
Telefax: 06257 / 509-46
Anwendungsgebiete
Kardioplegie bei kardiochirurgischen Eingriffen, Organprotektion bei Eingriffen in Blutleere (Herz, Niere, Leber), Konservierung von Organtransplantaten (Herz, Niere, Leber, Lunge, Pankreas), sowie Venen- und Arterientransplantaten und Multiorganprotektion.
Gegenanzeigen
Bisher nicht bekannt.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Warnhinweise
Custodiol®ist nicht zur intravenösen oder intraarteriellen Anwendung bestimmt, sondern nur zur selektiven Perfusion des stillgelegten Herzens oder der Niere sowie darüber hinaus zur Oberflächenkühlung bzw. Konservierung des Spenderorgans auf dem Wege vom Spender zum Empfänger und zur Konservierung eines Venentransplantates. Custodiol®darf somit nicht zur systemischen Infusion verwandt werden.
Sicherheitshalber sollte bei einer Notoperation am Herzen während der Schwangerschaft die kardioplegische Lösung aus dem rechten Vorhof und Ventrikel des Herzens nach Beendigung der Operation abgesaugt werden.
Je nach Art des zu operierenden Herzfehlers, der angewandten Methode, der Dauer des Eingriffs und der Größe des Patienten können bis zu 3 l der kardioplegischen Lösung in den Gesamtkreislauf gelangen. Hieraus kann ein Absinken der Serumspiegel für Calcium und Natrium resultieren. Entsprechende Laborkontrollen sind deshalb durchzuführen.
Custodiol®ist nicht zur Auffüllung des Kreislaufvolumens oder zur Substitution von Aminosäuren oder Elektrolyten geeignet.
Die Inaktivierung des Herzens bedingt seine Empfindlichkeit gegen Überdehnung. Daher muß eine Entlastung des linken Ventrikels bei Einleitung der Kardioplegie erfolgen. Für Erwachsenenherzen kann folgende Empfehlung ausgesprochen werden: Die auf 5°C – 8°C abgekühlte Lösung wird durch hydrostatischen Druck (Höhe der Perfusionsflasche anfangs 140 cm über Herzhöhe = 100 mg Hg) oder mit einer volumenkonstanten Pumpe in die Koronararterien perfundiert. Nach Herzstillstand (innerhalb der ersten Minute nach Beginn der Perfusion) sollte die Perfusionsflasche auf etwa 50-70 cm über Herzhöhe gesenkt werden, entsprechend 40-50 mm Hg. Bei ausgeprägten Koronarstenosen ist über eine etwas längere Zeit ein höherer Perfusionsdruck (ca. 50 mm Hg) erforderlich. Die Gesamteinlaufzeit soll 6-8 Minuten betragen, um eine homogene Äquilibrierung zu gewährleisten. Auch für kleine Herzen sollte zur Äquilibrierung die Perfusionsrate 1 ml/Minute/g geschätztes Herzgewicht bei einem Perfusionsdruck von 40-50 mm Hg und einer Perfusionsdauer von 6-8 Minuten betragen. Jede nach Einschätzung des Operateurs notwendige Nachperfusion muß – ebensowie die Erstperfusion – unbedingt mit kalter Lösung (Temperatur 5°C – 8°C) unter Beachtung der empfohlenen Werte vorgenommen werden.
Die Aufhebung der Kardioplegie erfolgt durch Wiedereröffnung der Aorta. Es ist ratsam, das durch die Kardioplegie sehr schlaffe Myokard anfangs mit geringem Blutdruck (arterieller Mitteldruck von 40 mm Hg für ca. 2 Minuten) zu perfundieren. Der zunehmenden Aktivität des Myokards entsprechend, kann dann der Perfusionsdruck normalisiert werden. Häufig kehrt die Aktivität mit Spontanrhythmus wieder, anderen Falles genügt in der Regel eine einmalige Defibrillation.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und andere Wechselwirkungen:
Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, wie Glykosiden, Diuretika, Nitropräparaten, Antihypertonika, Betarezeptorenblockern und Calciumantagonisten, die insbesondere im Rahmen der Operation selbst perioperativ häufig eingesetzt werden, sind nicht bekannt. Custodiol®darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Inkompatibilitäten.
Bisher keine bekannt.
Dosierungsanleitung, Art und Dauer der Anwendung
1. Herz
Für das Herz gelten die folgenden Dosierungsrichtwerte:
- Lösungstemperatur 5-8°C
- Perfusionsvolumen:
1 ml Lösung/Minute und Gramm geschätztes Herzgewicht.
(Das normale Herzgewicht beträgt bei einem Erwachsenen rund 0,5 %, bei einem Säugling etwa 0,6 % des Körpergewichts).
- Perfusionsdruck (= Druck in der Aortenwurzel):
Beim Erwachsenen initial 140-150 cm Wassersäule über Herzhöhe, entsprechend 100-110 mm Hg; nach Eintritt des Herzstillstandes Reduktion auf 50-70 cm Wassersäule über Herzhöhe, entsprechend 40-50 mm Hg.
Bei Säuglingen und Kleinkindern initial 110-120 cm Wassersäule über Herzhöhe, entsprechend 80-90 mm Hg; nach Eintritt des Herzstillstandes Reduktion auf 40-50 cm Wassersäule, entsprechend 30-40 mm Hg. Bei ausgeprägter Koronarsklerose sollten eher höhere Drücke über längere Zeit aufrechterhalten werden.
- Perfusionszeit:
Unter diesem Dosierungs- und Druckregime beträgt die Perfusionszeit etwa 6-8 Minuten. Um eine homogene Äquilibrierung des Myokards zu erreichen, sollte diese Zeit keinesfalls unterschritten werden.
- Perfusionstechnik:
Hydrostatische Perfusion unter Kontrolle der Zeit und der Höhe über dem Herzen oder Perfusion über eine Perfusionspumpe unter Kontrolle der Zeit und des Drucks in der Aortenwurzel.
- Kardioplegische Nachperfusion:
Ist nach Einschätzung des Operateurs eine Nachperfusion erforderlich, so ist zunächst unbedingt darauf zu achten, daß die Lösung - wie initial - 5°C - 8°C kalt ist. Die Perfusionszeit je Nachperfusion sollte 2-3 Minuten betragen; der Perfusionsdruck sollte jeweils dem Druck in der letzten Minute der initialen kardioplegischen Koronarperfusion entsprechen.
Die Ischämietoleranz des Herzens bei gleichzeitiger systemischer Hypothermie (27°C-29°C) bei Einsatz der Herz-Lungen-Maschine ist bis zu einer Aortenabklemmzeit von 180 Minuten problemlos.
- Transplantation:
Soll das mit Custodiol®perfundierte Herz transplantiert werden, so muß es zur Gewährleistung der Protektion bis zur Implantation in den Empfänger in Custodiol® (2°C-4°C) gelagert werden.
2. Niere:
Für die Niere können folgende Dosierungsrichtwerte empfohlen werden:
- Lösungstemperatur: 5-8°C
- Perfusionsvolumen:
1,5 ml Custodiol®pro Minute und Gramm geschätztes Nierengewicht (das normale Gewicht der Niere eines Erwachsenen beträgt etwa 150 Gramm).
- Perfusionsdruck (A. renalis):
120-140 cm Wassersäule über Nierenhöhe entsprechend rund 90-110 mm Hg an der Spitze des Perfusionskatheters in der A. renalis.
- Perfusionszeit:
Unter diesem Dosierungs- und Druckregime beträgt die Perfusionszeit 8-10 Minuten. Diese Zeit ist notwendig, um eine homogene Äquilibrierung des Extrazellularraumes der Niere (inkl. des Interstitiums und des tubulären Systems) zu erreichen, wobei diese Zeit keinesfalls unterschritten werden sollte.
- Flankierende Maßnahmen:
Wichtig im Sinne einer optimalen Ausschöpfung der protektiven Effizienz des Custodiol®an der Niere ist die Sicherung einer ausgeprägten Diurese vor Beginn der Perfusion (pharmakologisch und/oder Hydrierung des Patienten).
- Perfusionstechnik:
Die hydrostatische Perfusion soll unter Kontrolle der Zeit und der Höhe über der Niere oder Perfusion über eine Pumpe unter Kontrolle der Zeit und des Drucks an der Spitze des Perfusionskatheters erfolgen.
- Transplantation:
Soll die Custodiol® konservierte Niere transplantiert werden, so muß sie zur Erhaltung der Protektion in 2°C - 4°C kaltem Custodiol®gelagert und transportiert werden. Eine Protektion kann sicher über 48 Stunden erfolgen.
3. Leber
Für die Leber können folgende Dosierungsrichtwerte empfohlen werden:
-
Lösungstemperatur 0-4°C
-
Perfusionsvolumen:
Werden Leber, Pankreas und Nieren zusammenhängend in einem sogenannten Spenderorganismus protektioniert, ist eine Infusionsmenge von 150 - 200 ml HTK-Lösung (Custodiol®)/kg Körpergewicht erforderlich. Das entspricht bei dieser „Gesamtprotektion“ einer Perfusionsmenge an kalter HTK-Lösung von 8 - 12 Liter bei einem ca. 70-80 kg schweren Menschen.
Perfusionsdruck:
Schwerkraftperfusion (empfohlene Höhe des Behälters der HTK-Lösung 1 m über OP-Tisch-Niveau).
Perfusionszeit:
Unter diesem Dosierungs- und Druckregime beträgt die Perfusionszeit etwa 10-15 Minuten. Eine Perfusionszeit von 8 Minuten sollte nicht unterschritten werden.
Flankierende Maßnahmen:
Bei einem Organspender sollte vor Beginn der Perfusion das Blut heparinisiert werden.
-
Perfusionstechnik:
Über entsprechend vorbereitete Perfusionsschläuche (luftleeres System) wird die HTK-Lösung in die intrarenale Aorta oder eine Iliakalarterie des Organspenders eingeleitet. Gleichzeitig mit Beginn der Schwerkraftperfusion wird die Vena cava im Abdomen des Organspenders eröffnet. Der Ausfluß der Lösung kann damit ungehindert erfolgen. Die Lösungsmenge wird insgesamt über die abdominale Aorta appliziert und alle Bauchorgane sind in die Protektion mit einbezogen. Die Gallenwege sollen noch innerhalb oder außerhalb des Organismus extensiv mit kalter HTK-Lösung – meist unter Zuhilfenahme eines kleindimensionierten Katheter mit minimal 100 ml HTK-Lösung gespült werden
Wird nur die Leber bzw. nur ein Teil der Leber (z.B. bei der Lebendspende) ohne andere Organe entnommen, so verringert sich das perfundierte Volumen dementsprechend. Entscheidend ist die Perfusionszeit von nicht weniger als 8 Minuten, normalerweise 10 – 15 Minuten. In diesem Fall ist auf ausreichende Perfusion sowohl des arteriellen als auch des portalvenösen Schenkels zu achten.
Transplantation:
Die chirurgisch entnommene Leber wird anschließend in kalter HTK-Lösung einliegend zur Transplantation verpackt bzw. verschickt. Das Organ muß hierbei völlig mit kalter HTK-Lösung bedeckt sein. Ein allgemeiner Konsens besteht darüber, daß Ischämiezeiten von 12-15 Stunden in der Regel nicht überschritten werden sollten.
Wird die Leber ex situ operiert (z.B. Tumor Enukleation), muß sie während des gesamten Vorgangs in kalter HTK-Lösung gelagert sein. Sie wird unmittelbar nach Beendigung der sog. „bench procedure“ autotransplantiert.
4. Pankreasprotektion
Für die Protektion des Pankreas gelten im Rahmen des sogenannten Spenderorganismus die unter Punkt 3 genannten Vorgaben. D.h. Lösungstemperatur, Perfusionsvolumen, Perfusionsdruck und Perfusionszeit sollten analog beachtet werden.
5. Venen- und/oder Arterientransplantate:
Das entnommene Venentransplantat (zumeist ein Teil der V. saphena magna) oder alternativ Arterientransplantat (zumeist ein Teil der A. thoracica interna) wird in kalter Custodiol®-Lösung (etwa 50-100 ml) bei 5-8°C gekühlt und gelagert. Nach Herausnahme aus der Lösung wird das Venen- oder Arterienstück implantiert.
6. Multiorganprotektion
Die grundsätzliche Perfusionstechnik ist weitestgehend standardisiert und in den entsprechenden operativen Lehrbüchern dargelegt. Hinsichtlich der Perfusionstechnik wird weltweit grundsätzlich die sogenannte Schwerkraftperfusion mit möglichst großlumigem Perfusionssystem verwandt. Die HTK-Lösung zeigt auch bei niedriger Temperatur eine ausgesprochen geringe Viskosität. Dies erlaubt die Applikation großer Volumina unter niedrigem Druck auch bei den für die Perfusion notwendigen niedrigen Temperaturen.
Die Zielgröße bei der Multiorganprotektion mit der HTK-Lösung ist nicht ein bestimmtes Volumen, sondern eine minimale Zeitvorgabe von ca. 8-10 Minuten. Dies hat zur Folge, daß durch die Applikation großer Volumina kalter HTK-Lösung (0-4°C) es innerhalb dieser Zeitpunkte zu einer raschen und ausreichenden Kühlung und somit Protektion der Organe kommt.
7. Transport eines Spenderorganes:
Die Technik der hypothermen Lagerung ist von Klinik zu Klinik verschieden, wobei sich international mehrheitlich eine sogenannte triple bag technique durchgesetzt hat.
Der Transport eines entnommenen Organs vom Spender zum Empfänger erfolgt nach Maßgabe des jeweiligen Operateurs in Europa zumeist in einem speziell dafür vorgesehenen sterilen Beutel, wobei das Organ abhängig von seiner Größe (Herz/Niere) in eiskalte Custodiol®Perfusionslösung gelegt wird. Das Organ muß von der Lösung vollständig bedeckt sein. Der Beutel wird z.B. mit einem Klebeband oder Ähnlichem fest verschlossen und wiederum in einen zweiten Behälter, der ebenfalls mit Custodiol®Perfusionslösung gefüllt ist, gelegt, um ein Versagen der Isolierung und Kühlung durch eingeschlossene Luft zu vermeiden. Dieses doppelt gesicherte Organ wird in einen sterilen Plastikbehälter gelegt, und der Deckel wird sicher verschlossen. Der Plastikbehälter wird dann in einen Transportcontainer gestellt, in dem sich Eis für den Transport befinden soll. Informationen über den Spender, Kopien der Laboruntersuchungen und auch Blutproben des Spenders sollen beigelegt werden. Der Transport des Spenderorgans in Custodiol®Perfusionslösung sollte so rasch wie möglich erfolgen.
Aufbewahrungshinweise:
Die Lösung zum Transport muß gekühlt (2°C - 4°C) angewandt werden.
Anwendungsfehler und Überdosierung
Die Aufnahme größerer Volumina in den Systemkreislauf kann zu Volumenüberlastung und Elektrolytstörungen (Hypokalzämie, Hyponatriämie, Hypermagnesiämie, Hyperkaliämie) führen. Eine regelmäßige Kontrolle der Serumelektrolyte wird empfohlen.
Die komplette Inaktivierung macht das Myokard gegen eine Überdehnung empfindlich. Auf eine genügende Ventrikeldrainage ist deshalb zu achten. Die empfohlenen Perfusionsvolumina und Drücke sollten nicht überschritten werden. Besondere Vorsicht ist bei Kinder- und Säuglingsherzen geboten.
Bei der Perfusion mit nicht ausreichend gekühlter kardioplegischer Lösung kann ein sogenanntes „Calcium-Paradox“ eintreten, das sich nach Wiederanschluß an den Kreislauf in einer Destruktion von Herzmuskelzellen manifestiert. Die Lösung darf deshalb nur gekühlt verwendet werden.
Nebenwirkungen
Bisher keine bekannt.
Hinweise und Angaben zur Haltbarkeit des Arzneimittels
Das Fertigarzneimittel Custodiol®soll nach Ablauf des auf der Packung aufgedruckten Verfalldatums nicht mehr angewendet werden. Nur klare Lösungen verwenden.
Vor Ablauf der Haltbarkeitsdauer kann das Arzneimittel dann nicht mehr verwendet werden, wenn die Lösung übermäßig gelb gefärbt ist, d.h. der Farbton G5 (Ph. Eur.) erreicht oder die Lösung stärker als G5 gefärbt ist.
Für Custodiol®gilt:
Im Kühlschrank (2°C bis 8°C) und vor Licht geschützt aufbewahren.
Dauer der Haltbarkeit:
12 Monate.
Stand der Information:
19.10.2004
Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht
Apothekenpflichtig.
Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften und Angaben über Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind.
Custodiol®verlängert die Ischämietoleranz in den zu protektionierenden Organen im wesentlichen durch zwei Wirkprinzipien:
1. Die Elektrolytzusammensetzung von Custodiol®verhindert die Auslösung energieverbrauchender Aktivierungsprozesse. Dadurch wird der Energiebedarf des Organs soweit wie möglich herabgesetzt.
2. Die anaerobe Energiegewinnung wird durch die zunehmende Hemmung der Glykolyse aufgrund des pH-Abfalls durch die anfallende Milchsäure limitiert. Der Puffer Histidin/Histidin-HCl verlangsamt den pH-Abfall im Gewebe während der Organischämie. Dadurch wird der Wirkungsgrad der anaeroben glykolytischen Energiebereitstellung erhöht.
Kaliumhydrogen-2-oxopentandioat ist Substrat für die aerobe Energiegewinnung.
Tryptophan wird eine membranprotektive Wirkung zugeschrieben.
Mannitol soll die Entstehung eines Zellödems verhindern. Die Gesamtosmolarität der Lösung liegt geringfügig über der normalen Osmolarität des Plasmas und des Intrazellulärraumes.
Toxikologische Eigenschaften
Die Aufnahme größerer Volumina in den Systemkreislauf kann zur Volumenüberlastung und Störung im Elektrolythaushalt (Hyponatriämie, Hypokalzämie, Hyperkaliämie, Hypermagnesiämie) führen.
Die Plasmaspiegel der beiden Aminosäuren Tryptophan und Histidin können während der ersten 24 Stunden erhöht sein. Bisher wurden keine negativen Auswirkungen auf den Stoffwechsel beobachtet.
Pharmakokinetik
Je nach Art und Dauer des Eingriffs, der Operationsmethode und der Größe des Patienten kann das Volumen, das in den Gesamtkreislauf gelangt, zwischen 0,1 und 3,0 Liter betragen.
Kaliumhydrogen-2-oxopentandioat wird hauptsächlich über den Zitronensäurezyklus abgebaut. Histidin und Tryptophan werden überwiegend in der Leber verstoffwechselt, z.T. auch renal ausgeschieden.
Mannitol wird unverändert über die Niere eliminiert.
Besondere Vorsichtsmaßnahme für die Beseitigung von nicht verwendeten Arzneimitteln
Nicht verbrauchte Reste des Arzneimittels Custodiol®sind mit Wasser verdünnt dem Abwasser zuzuführen.
Dr. Franz Köhler Chemie GmbH
Neue Bergstraße 3-7
64665 Alsbach-Hähnlein
Stand: 10/2004